TERAPEUTICA EN ENFERMEDADES NEUROLOGICAS PARKINSONISMO COMO REACCION ADVERSA AL TRATAMIENTO CON NEUROLEPTICOS VALLEJO RODRIGUEZ, I. (FIR III), GOMEZ ESPARRAGO, M. (FIR III), CALLEJA HERNANDEZ, M.A. (FIR I) Coordinador: FERNANDEZ FEIJOO, M.A. Hospital Virgen de las Nieves (Granada) INTRODUCCION Los Neurolépticos se clasifican en típicos y atípicos: los primeros se caracterizan por el bloqueo de receptores D2 y producir efectos extrapiramidales (EEP) y los segundos por bloquear simultáneamente los receptores D2 y los serotoninérgicos 5HT2, además de carecer prácticamente de dichas reacciones. Los principales efectos adversos de los NLs son la sedación, EEP, efectos anticolinérgicos, hipotensión ortostática, galactorrea, hiperprolactinemia, ganancia de peso, efectos dermatológicos, etc. Los EEP son debidos al desarrollo de hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos a nivel del área nigroestriada como consecuencia de un bloqueo mantenido de los mismos inducido por los neurolépticos. Incluyen reacciones distónicas, acatisia, parkinsonismo y discinesias tardías. La distonía son trastornos del tono muscular caracterizados por contracciones involuntarias de los músculos esqueléticos, que se manifiestan en forma de rigidez, tortícolis, espasmos periorales, trismus y crisis oculógira. Son los síntomas extrapiramidales más precoces. Aparecen al comenzar el tratamiento o con el aumento de dosis. Se trata con anticolinérgicos de síntesis, que tienen resultados excelentes. Los síntomas más frecuentes del parkinsonismo son acinesia, rigidez y temblor de reposo. Ocurre en el 20-40% de los pacientes tratados con NLs y es clínicamente indistinguible del parkinsonismo postencefálico o del idiopático. La frecuencia y severidad de los síntomas dependen del grado de bloqueo de los receptores dopaminérgicos inducido por los NLs a nivel del área nigroestriada, son dependientes de la dosis y de la idiosincrasia del paciente. Los niños y los jóvenes lo sufren ocasionalmente siendo el grupo de más riesgo los mayores de 40 años. Aparecen – 537 – Manual de Farmacia Hospitalaria en las primeras semanas o meses del tratamiento (30-90 días) y desaparecen pocas semanas después de la suspensión del NL. El tratamiento habitual consiste en la administración de anticolinérgicos, sin que sea necesaria la suspensión del antipsicótico. La acatisia es una sensación subjetiva de intranquilidad que se manifiesta por la incapacidad de permanecer sentado y por una compulsión a moverse. Aparecen dentro de las 2-3 primeras semanas de iniciar la terapia. El tratamiento adecuado no está bien establecido. Se suele proceder a disminuir la dosis de NL, añadir o aumentar la dosis de anticolinérgico, o más frecuentemente dar dosis adecuadas de diazepam, clonazepam o propranolol. La discinesia tardía es un síndrome caracterizado por movimientos involuntarios, hipercinéticos y repetitivos que aparecen más frecuentemente en boca, labios y lengua. A veces se acompañan de movimientos coreiformes de extremidades y tronco. No existe tratamiento eficaz para este trastorno. ingresado en la unidad de agudos de Psiquiatría. – Conocimiento de la evolución del paciente en anteriores ingresos a través de la Historia Clínica. – Análisis global del caso clínico. BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA AHFS. Drug Information. Bethesda, 1996. BLASCO, P.; GUILABERT, R.M.; LORO, M.R.; PICO, M.A.; POMARES, E.M., y POL, M. Prevalencia de movimientos anormales (discinesias tardías) entre pacientes tratados con NLs». Farm Hosp, 1995; 19(6): 355-361. DAVIES, D.M. Textbook of Adverse Drug Reactions, 5.a ed., New York: Oxford University Press, 1985. DUKES, M.N. Meyler´s Side Effects of Drugs, 11.a ed., Amsterdam: Elsevier Science Publisher, 1988. FLOREZ, I. Farmacología Humana, 2.a ed., Barcelona: Ediciones Científicas y Técnicas, S.A, 1992. RAKEL, R.E. Terapéutica actual de Conn. Getafe: McGraw-Hill-Interamericana de España, 1994. TONDA, M.E., y GUTHRIE, S.K. Treatment of Acute Neuroleptic-Induced Movement Disorders. Pharmacoterapy 1994; 14(5): 543-560. CASO PRACTICO PRESENTACION OBJETIVO Conocer la etiología de un caso de parkinsonismo y proponer un tratamiento adecuado a la patología del paciente. METODOLOGIA – Identificación del problema: un caso de parkinsonismo – Consideraciones farmacológicas del tratamiento del parkinsonismo. – Estudio terapéutico de un paciente Varón de 31 años de edad, con antecedentes personales y familiares psiquiátricos en forma de psicosis maníaco-depresiva. Actualmente ingresado por brote maníaco que se manifestó en forma de estado anímico expansivo, verborreico, pensamiento ideofugitivo e ideas delirantes. Se inició el tratamiento con haloperidol (30 mg/día), litio (1.200 mg/día), ácido valproico (1.500 mg/día) y diazepam (20 mg/día). 72 horas más tarde, comienza con crisis oculógiras, tortícolis y trismus sugerentes de cuadro distónico agudo, por lo que se – 538 – Terapéutica en enfermedades neurológicas le administró 1/2 ampolla de biperideno IV, corrigiéndose drásticamente la sintomatología. Se le pauta a continuación un comprimido retard de biperideno al día para prevenir la aparición de nuevas crisis distónicas. Un mes después comienza con temblor de reposo, facies amímica, bradicinesia, marcha propulsiva y festinante y rigidez muscular en rueda dentada. Ante la sospecha de un parkinsonismo inducido por NLs, se le mantuvo la pauta de biperideno por presentar una sintomatología muy moderada. Una vez que mejora el cuadro maníaco, se retira gradualmente la dosis de antipsicótico, así como la del anticolinérgico. El parkinsonismo desaparece a las dos semanas de retirar el NL. A los dos meses se le da de alta al paciente, siendo su tratamiento: – litio (400 mg/8 h) – ácido valproico (500 mg/8 h) – diazepam (10 mg condicional) CUESTIONES – ¿Cuál es la sintomatología del parkinsonismo? – Tratamiento de la manía evitando los EEP. – Elección del anticolinérgico. – Pautas de inicio y retirada de haloperidol y biperideno. – ¿Es recomendable el uso profiláctico de anticolinérgicos para evitar el parkinsonismo inducido por NLs? DISCUSION Los NLs se utilizan en el tratamiento de los trastornos afectivos bipolares para conseguir un control más rápido del episodio maníaco. El antipsicótico de elección es el haloperidol, a dosis de 5 a 15 mg/día. Las altas dosis de NLs no suelen utilizarse debido a que los riesgos de un posible síndrome maligno por neurolépticos o de efectos colaterales extrapiramidales graves superan a las ventajas. Debido a la considerable variación interindividual de la dosis óptima de haloperidol, ésta debe ajustarse a la respuesta del paciente, usando la dosis efectiva más baja. En nuestro caso, se inició la terapia con 30 mg/día ya que en ingresos previos no se consiguió controlar al paciente con dosis menores. Como reguladores del humor se emplearon litio (400 mg/8 horas) y valproato (500 mg/8 horas). Esta asociación se emplea en pacientes que no responden a la monoterapia con litio. El litio no controla adecuadamente los ciclos de algunos pacientes bipolares. Estos casos resistentes al tratamiento suelen responder a anticonvulsivantes con acción sobre el sistema límbico, como el ácido valproico o la carbamazepina, sólos o en combinación con el litio. El valproico ha conseguido mejor aceptación por los pacientes debido a su perfil menos sedante. El paciente recibió diazepam inicialmente a dosis de 20 mg/día, pautándose posteriormente en caso de agitación o insomnio. Para conseguir sedación en los pacientes maníacos agitados se utilizan benzodiazepinas de larga duración. Se han asociado con el empeoramiento del parkinsonismo. Por tanto, las benzodiazepinas sólo deberían – 539 – Manual de Farmacia Hospitalaria ser consideradas cuando los NLs solos no produzcan una respuesta satisfactoria, especialmente en pacientes graves con síntomas marcados de ansiedad, tensión o insomnio. El tratamiento de los síntomas distónicos que aparecieron el tercer día se hizo con biperideno, un agente anticolinérgico de síntesis, administrado vía iv. A pesar de corregirse la distonía se continuó el tratamiento con biperideno, un comprimido retard por las mañanas (evitando la noche por la euforia temporal que produce la administración de biperideno que no es aconsejable en este tipo de pacientes) para prevenir la sintomatología extrapiramidal, aún a riesgo de adicionar más efectos anticolinérgicos a los que ya posee de por sí el NL y que tan incómodos son para el paciente (sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria). Debido a que la mayoría de los EEP pueden ser controlados rápidamente con un anticolinérgico, algunos médicos prefieren tratarlos en el momento en que ocurran. Otros son de la opinión de que la aparición de tales reacciones pueden disminuir el cumplimiento del tratamiento antipsicótico, por lo que son partidarios de realizar profilaxis con un anticolinérgico durante los primeros meses de tratamiento. Pacientes con historial de EEP son los más beneficiados de la profilaxis. La mejor manera de evitar los EEP es individualizar la terapia. El parkinsonismo inducido por el NL se manifestó aproximadamente al mes de iniciado el tratamiento debido a la alta dosis de haloperidol y a la especial sensibilidad del paciente a pesar de estar profilácticamente tratado con biperideno, aunque la severidad de los síntomas fue mucho menor que durante el primer ingreso del paciente en el que no se hizo profilaxis. Generalmente, la incidencia y severidad de los EEP son dosisdependientes, están relacionadas con la idiosincrasia del paciente y ocurren con dosis relativamente altas. Desaparecen o se atenúan al disminuir la dosis del NL. Para contrarrestarlo, el tratamiento de elección son los anticolinérgicos. Los actualmente disponibles no difieren en eficacia, disminuyen más la rigidez que el temblor y las principales diferencias están en la duración de acción y en la capacidad de sedación. Se eligió el biperideno por estar disponible tanto en forma inyectable como oral y su forma retard permite una administración al día, favoreciéndose así el cumplimiento en estos pacientes. El parkinsonismo que manifiesta el paciente es de intensidad leve y se decide seguir con la misma pauta de biperideno (1 comprimido retard por las mañanas). Al mejorar del cuadro maníaco se retiró gradualmente durante 3 semanas la dosis de haloperidol y se redujo la dosis de biperideno, primero a 2 mg al día (1/2 comprimido de liberación normal por la mañana y a medio día) y posteriormente a 1/2 comp. al día, para evitar el recrudecimiento de los síntomas parkinsonianos, suspendiéndose una semana después. Debido a que este paciente tiene tendencia a desarrollar parkinsonismo como consecuencia del tratamiento con haloperidol, ya manifestado en los ingresos anteriores, está indicada la terapia profiláctica concomitante aunque predisponga al paciente al desarrollo de discinesia tardía y empeore la – 540 – Terapéutica en enfermedades neurológicas sintomatología anticolinérgica. Un adecuado diagnóstico del parkinsonismo así como el conocimiento de su tratamiento farmacológico permiten utilizar dosis terapéuticas de NLs, como es el caso del haloperidol en el síndrome maníaco-depresivo, sin necesidad de suspender el tratamiento o disminuir la dosis. – 541 – USO DE CLOZAPINA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE PARKINSON GOMEZ ESPARRAGO, M. (FIR II), VALLEJO RODRIGUEZ, I. (FIR III), CALLEJA HERNANDEZ, M.A. (FIR I) Coordinador: FERNANDEZ FEIJOO, M.A. Hospital Virgen de las Nieves INTRODUCCION La enfermedad del Parkinson (EP) está causada por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra, caracterizada por temblor en reposo, rigidez muscular y bradicinesia. La dopamina es un neurotransmisor inhibidor, que está en equilibrio con la acetilcolina, de acción mayoritariamente activadora. La falta de esta actividad inhibidora en los pacientes con Parkinson provoca un aumento relativo de la actividad colinérgica, siendo este desequilibrio el responsable último de la sintomatología que presenta esta enfermedad. El tratamiento habitual de la EP se realiza con sustancias que incrementan la actividad dopaminérgica en el cerebro, bien sea por estimulación de los receptores dopaminérgicos (levodopa, bromocriptina, pergolida y lisurida) o bien por disminución de los niveles de dopamina cerebral (selegilina, amantadina), así como con sustancias que contrarrestan el exceso de actividad colinérgica, preferentemente a nivel del SNC (biperideno, trihexifenidilo). La psicosis es una complicación frecuente de la EP que ocurre como una manifestación de la progresión de la enfermedad o más frecuentemente como un efecto adverso de los medicamentos utilizados para controlarla debido a que estimulan receptores dopaminérgicos en las áreas mesolímbicas y mesocorticales del cerebro. La dificultad en el tratamiento de las psicosis en la EP se debe a la exacerbación de los síntomas parkinsonianos que los neurolépticos clásicos producen debido a sus efectos extrapiramidales (EEP). La clozapina es un antipsicótico atípico debido a que está asociado con una baja incidencia de EEP, de discinesias tardías y de hiperprolactinemia y a una eficacia superior para tratar la esquizofrenia refractaria al tratamiento con otros neurolépticos. La actividad de la clozapina no es sólo debida a su diferente afinidad – 542 – Terapéutica en enfermedades neurológicas por los receptores de dopamina sino también por la modulación de los sistemas serotonérgico, adrenérgico y colinérgico. Sin embargo, a pesar de sus ventajas con respecto a los neurolépticos convencionales, no es a menudo tratamiento de elección para la psicosis debido a su potencial capacidad para producir agranulocitosis. Parkinson´s disease. Neurology, 1995; 45: 432434. TOLOSA SARRO, E. Enfermedad del Parkinson y otros trastornos del movimiento. En FARRERAS ROZMAN. Edición en CD-ROM, 13.a ed., 1996, p. 1493. Enfermedad de Parkinson: una aproximación al tratamiento. Boletín Terapéutico Andaluz 1996; 12(2): 5-8. Update on clozapine. Med Lett Drugs Ther, 1993; 35(890): 16-18. OBJETIVO CASO PRACTICO Conocer la etiología de un caso de psicosis nocturna asociada a una EP y proponer un tratamiento adecuado. PLANTEAMIENTO METODOLOGIA – Identificación del problema: enfermo en tratamiento por enfermedad de Parkinson que desarrolla psicosis. – Consideraciones farmacológicas del tratamiento del Parkinson. – Estudio terapéutico de un paciente ingresado en el Servicio de Neurología. – Conocimiento de la evolución del paciente en anteriores ingresos a través de su Historia Clínica. – Análisis global del caso clínico. BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA ALLAN, Z., et al. The Use of Clozapine in Neurologic Desorders. J Clin Psychiatry, 1994; 55(9, suppl. B): 98-101. AUZOU, P., et al. Clozapine for the treatment of psychosis in Parkinson´s disease. Acta Neurol Scand, 1996; 94: 329-336. PFEIFFER, C., y WAGNER, M.L. «Clozapine therapy for Parkinson´s disease and other movement disorders». Am J Hosp Pharm, 1994; 51: 3047-53. RABEY, et al. Low-dose clozapine in the treatment of levodopa-induced mental disturbances in Varón de 67 años de edad, diagnosticado de EP desde 1986, que viene tomando Sinemet plus (1 comp./6 h) y Sinemet retard (1/2 comp./12 h), con una dosis de 600 mg de levodopa al día. Ingresa en el hospital para reajuste del tratamiento ya que alterna durante el día períodos de relativo bienestar con períodos de bloqueo, presentando acinesia y temblores generalizados, que parecen corresponder a fenómenos de deterioro de fin de dosis estando incapacitado en esta situación para sus actividades más elementales. Refiere alteraciones del sueño tipo pesadillas y a veces alucinaciones nocturnas con cierto grado de agitación, siendo la tolerancia a estas alteraciones muy mala, lo que crea gran ansiedad en el paciente. Se introduce en el tratamiento pergolida, aunque posteriormente se le retira debido a su mala tolerancia. Se procede a incrementar por ello la dosis de levodopa, administrándosele Sinemet plus (1 comp/6 h) y Sinemet retard (1 comp/12 h) llegándose a 800 mg de levodopa al día. Como consecuencia del aumento de – 543 – Manual de Farmacia Hospitalaria la estimulación dopaminérgica para corregir las fluctuaciones, se incrementan los síntomas psicóticos por lo que a la semana de ingreso comienza a recibir clozapina 12,5 mg en la cena y se le dobla posteriormente hasta obtener el efecto deseado. Una vez iniciado el tratamiento con este fármaco, se le realiza un hemograma semanal las 18 primeras semanas y posteriormente uno mensual mientras dura el tratamiento, siendo todos ellos normales. Después de tres semanas el paciente es dado de alta con una considerable mejora de su bloqueo y sin pesadillas ni alucinaciones nocturnas. El tratamiento farmacológico al alta es el siguiente: – levodopa 800 mg/día. – carbidopa 200 mg/día. – clozapina 25 mg/día. CUESTIONES – ¿Cuál es la terapia más apropiada en las diferentes etapas del Parkinson? – Principales reacciones adversas del tratamiento del Parkinson. – ¿Qué ventajas presenta la clozapina con respecto al resto de neurolépticos para el tratamiento de la psicosis asociada a la EP? – Necesidad de monitorización durante el tratamiento con clozapina. DISCUSION El principal objetivo de la terapia de la EP es mantener la mayor funcionalidad del paciente durante el mayor tiempo posible. El tratamiento es individualizado, dependiendo de los síntomas y el estadío de la enfermedad. Habitualmente en las primeras etapas de la EP no es necesario ningún tratamiento. En la actualidad se tiende a retrasar en lo posible la administración de levodopa hasta que los síntomas de la enfermedad interfieran con la actividad diaria del paciente, debido a que el tratamiento con levodopa presenta una eficacia limitada en el tiempo, los efectos adversos del tratamiento (náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, movimientos involuntarios anormales y trastornos psíquicos) pueden ser más molestos que los síntomas de la EP y además, algunos datos sugieren que el tratamiento con levodopa en algunos casos podría acelerar la progresión de la enfermedad. Los anticolinérgicos (biperideno, prociclidina, trihexifenidilo) resultan eficaces para la mejoría del temblor, síntoma inicial predominante en pacientes jóvenes. Debido a que producen cuadros de confusión mental y alucinaciones, su uso está contraindicado en pacientes con deterioro cognitivo y también en ancianos por lo que no es aconsejable en nuestro paciente. La levodopa constituye el tratamiento principal y más eficaz de la EP. Se administra junto con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa periférica (carbidopa, benserazida), lo que permite, por una parte, disminuir la metabolización periférica de levodopa aumentando los niveles de ésta en el cerebro, y por otra disminuye los efectos secundarios de la dopamina procedente de la transformación de la levodopa a este nivel (náuseas y vómitos). – 544 – Terapéutica en enfermedades neurológicas Se inicia el tratamiento con dosis bajas, ajustando progresivamente la dosis en función de la respuesta y de las características del paciente. Si pese a todo persisten las náuseas y vómitos, la administración de domperidona, antiemético que no atraviesa la BHE, puede disminuirlos. Nuestro paciente comenzó el tratamiento con 1/2 comp. de Sinemet® (250 mg de levodopa, 25 mg de carbidopa), dos veces al día, aumentando en 1/2 comp. en días alternos hasta que obtuvo una respuesta óptima. Posteriormente se decidió administrar mayores dosis de levodopa y acortar el intervalo posológico, según las necesidades de este paciente. Tras un período de 5 años de buena respuesta a la terapia, comenzaron a aparecer fluctuaciones en la respuesta a la levodopa (deterioro de fin de dosis), que parecen ser debidos a oscilaciones en los niveles plasmáticos de levodopa, lo cual es sugerido por el hecho de que los períodos off ocurren regularmente 2-3 h después de la administración de una dosis de levodopa, coincidiendo con tasas bajas del fármaco en sangre, para desaparecer poco después de la dosis siguiente. Para tratarlos, se recurrió a la coadministracion de un agonista dopaminérgico (pergolida), ya que esta asociación mejora con frecuencia el deterioro de fin de dosis. Debido a la mala tolerancia que presentó hubo que suspendérselo, por lo que se recurrió a incrementar la dosis de la formulación retardada de levodopa, que produce concentraciones plasmáticas más constantes a lo largo del día, resultando su tratamiento: Sinemet plus1comp/6 h y Sinemet retard 1comp/12 h (800 mg de levodopa al día). Después de una mejoría transitoria, el paciente volvió a presentar oscilaciones motoras de intensidad leve que aparecían de manera súbita, errática e imprevisible que correspondieron a fenómenos on-off. A estas dosis de levodopa comenzaron a aparecer alucinaciones y pesadillas, sugerentes de un cuadro psicótico inducido por antiparkinsonianos, dado que la psicosis está relacionada con un aumento de la actividad dopaminérgica. Se planteó una reducción de la dosis del antiparkinsoniano o el uso de neurolépticos clásicos para mejorar la psicosis, pero esto empeoraría el parkinson en este paciente. Se eligió por ello la clozapina, antipsicótico atípico, utilizado para esta indicación a dosis mucho menores a las usadas para tratar la esquizofrenia (hasta 800 mg/día), único uso aprobado en España. Después de su aprobación como uso compasivo, se le administró clozapina a la hora de acostarse, debido a que su perfil sedativo permite mejorar los trastornos del sueño que presenta este tipo de enfermos. Se comenzó con 12,5 mg, lo que llevó a una reducción del temblor, debido a sus propiedades anticolinérgicas y antiserotoninérgicas y el aumento a 25 mg/día llevó a la remisión de los síntomas psicóticos. La adición de clozapina al tratamiento permitió continuar con las dosis de levodopa que mejor controlaban al paciente. Los controles hematológicos realizados al paciente permitían asimismo una utilización segura de la clozapina. – 545 – ENFERMEDAD DE ALZHEIMER BECARES MARTINEZ, F.J., GARCIA BENAYAS, E. Coordinador: BERMEJO VICEDO, T. Hospital Severo Ochoa (Madrid) INTRODUCCION La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada fundamentalmente por una pérdida gradual y severa de la capacidad intelectual. Afecta a las funciones intelectuales, sociales, personales y laborales del paciente. Es la causa del 50-75% de los casos de demencia senil. Su prevalencia aumenta con la edad siendo de un 3,5% en la población de 65 años, y del 20-30% en la mayor de 80 años. Es 1,2 – 3,5 veces más frecuente en mujeres que en hombres. La etiología de la EA no está bien conocida y se han relacionado gran número de factores: Existe una predisposición genética de padecer EA, se cree que relacionada con el gen de la apoE. Algunos casos familiares muestran un patrón de herencia autosómico dominante. Así, la herencia del gen de la apo E4 favorece su aparición más temprana, mientras que el gen de la apo E2 retrasa el comienzo la EA. Por otra parte se cree que la exposición a factores medioambientales como el aluminio y cinc favorecen el deterioro cerebral mientras que los estrógenos parecen tener un papel protector del daño neuronal. Histopatológicamente, la enfermedad se caracteriza por la presencia de haces neurofibrilares en el hipocampo y en la corteza, y por el depósito de una proteína beta-amiloide en las placas seniles extracelulares y en los vasos cerebrales. La formación de nudos fibrilares y la pérdida neuronal afecta fundamentalmente a neuronas colinérgicas, aunque también las noradrenérgicas y serotoninérgicas son afectadas de forma significativa. El diagnóstico de esta enfermedad sólo puede confirmarse mediante técnicas histológicas post-mortem. El criterio para diagnosticar la enfermedad en base a un examen clínico se basa en las siguientes consideraciones: – 546 – Terapéutica en enfermedades neurológicas – Comienzo de los síntomas a partir de los 50 años de edad, y más frecuentemente a partir de los 65 años. – Evolución progresiva de la enfermedad. OBJETIVOS – Conocer los tratamientos disponibles en la actualidad para el tratamiento de la EA. – Conocer los efectos adversos más importantes derivados del tratamiento. METODOLOGIA – Obtener e interpretar los datos de la historia clínica de los pacientes. – Priorizar los fármacos que con más frecuencia producen efectos adversos. – Identificar los problemas relacionados con los medicamentos y proponer medidas para su resolución. BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA BEAL, M.F.; RICHARDSON, E.P., y MARTIN, J.B. Enfermedades de Alzheimer y de Parkinson. Otras enfermedades degenerativas del sistema nervioso. En: WILSON, J.D.; BRAUNWALD, E.; ISSEKLBACHER, K.J.; PETERSDORF, R.G.; MARTIN, J.B.; FAUCI, A.S., y ROOT, R.K. (eds.). Harrison. Principios de Medicina Interna. 12.a ed., Méjico: Interamericana McGraw-Hill, 1991, pp. 2389-2408. MCEVOY, G.K. (ed.). Drug Information. Bethesda: Americam Hospital Formulary Service, 1997. MCGUFFEY, E.C. «Alzheimer’s Disease: An overview for the pharmacist«. J Am Pharm Assoc. 1997; 37: 347-52. TARAZONA CASANY, M.V.; SOLER COMAPNY, E.; FAUS SOLER, M.T., y CUENCA SORIA, A. «Enfermedad de Alzheimer. Bases neurobiológicas y nuevas orientaciones terapéuticas». Farm Clin, 1997; 14:541-8. CASO PRACTICO PLANTEAMIENTO Mujer de 74 años que acude a consulta por pérdida de memoria. Entre sus antecedentes familiares destaca demencia en una tía materna. La sintomatología comenzó a la edad de 67 años con pérdida de memoria reciente: no recordaba dónde ponía las cosas, olvidaba recados... El deterioro ha sido progresivo llegando a desorientación en lugares conocidos, conductas inadecuadas, empobrecimiento del lenguaje, pérdida de iniciativa y abandono de ocupaciones y aficiones habituales. No ha presentado ideas delirantes ni conductas obsesivas. La exploración general es normal así como la exploración neurológica. Las pruebas complementarias realizadas no mostraron ninguna causa orgánica de deterioro mental. La paciente es diagnosticada de probable enfermedad de Alzheimer. El 1 de diciembre de 1994, la paciente es incluida en un ensayo clínico con tacrina. Inicia tratamiento con 20 mg/6 horas. En las primeras semanas se observó una mejoría de su actividad y de su capacidad de relación. A los 42 días se suspende el tratamiento por aumento de los niveles de transaminasas (GOT: 313 U/l, GPT: 176 U/l) y se reinicia el 23 de febrero de 1995 a una dosis de 10 mg/6 horas. Un mes más tarde la paciente vuelve a presentar elevación de transaminasas, a pesar de lo cual se mantiene el tratamiento. En mayo se decide incrementar la dosis de tacrina a 20 mg/6 h. El 1 de junio, la paciente suspende – 547 – Manual de Farmacia Hospitalaria voluntariamente el tratamiento por angustia, inquietud, torpeza de movimientos, alucinaciones y delirios que mejoraron una semana después. Su empeoramiento es progresivo y un año después de suspender el tratamiento con tacrina la paciente es ingresada en una residencia de ancianos y es solicitada la autorización para el tratamiento con donepecilo a través del Departamento de Medicamentos Extranjeros. El tratamiento es denegado por no cumplir los criterios exigidos. La evolución de los niveles de transaminasas puede observarse en la tabla I. CUESTIONES – ¿Qué alternativas terapéuticas conoces para el tratamiento de la EA? – ¿Cuál es la dosificación adecuada de tacrina para el tratamiento de la EA? – ¿Qué parámetros monitorizarías en pacientes tratados con tacrina? – ¿Qué ventajas terapéuticas ofrece el donepecilo frente a la tacrina? Los fármacos utilizados en el tratamiento de las enfermedades degenerativas del SNC, entre ellas la EA, se denominan genéricamente nootropos. Estos fármacos actúan sobre las funciones cerebrales más evolucionadas: memoria, aprendizaje y sociabilidad. Las bases de la acción farmacológica de los nootropos son: incremento de la actividad colinérgica (tacrina, donepecilo), agonistas inversos del receptor benzodiazepínico (acetilcarnitina), activadores de sistemas monoaminérgicos (derivados ergóticos: codergocrina) y estimulantes de la actividad cortical (serie racetam: piracetam). La alternativas terapéuticas más frecuentemente empleadas son aquellas que incrementan la actividad colinérgica, y más concretamente los inhibidores de la colinesterasa. Los de segunda generación (donepecilo, metrifonato, galantamina) tienen como ventaja frente a los de primera generación (tacrina) mayor selectividad y duración de acción, mayores concentraciones en SNC y una farmacocinética más predecible. DISCUSION a) ¿Qué alternativas terapéuticas conoces para el tratamiento de la EA? b) ¿Cuál es la dosificación adecuada de tacrina para el tratamiento de la EA? Debido a su perfil toxicológico, se Tabla I Fecha 14/11/9412/12/94 09/01/9523/01/95 20/02/95 06/03/9503/04/9523/05/95 05/06/95 16/10/95 mg/día ALT AST 0 19 26 80 96 59 80 313 176 0 118 77 0 57 48 mg/día: Dosis diaria de tacrina en mg. AST: (U/l) – 548 – 40 172 109 40 154 108 40 159 108 0 78 87 0 41 34 Terapéutica en enfermedades neurológicas recomienda iniciar el tratamiento de forma escalonada. La dosis inicial es de 10 mg/6h, que se mantendrá al menos durante 6 semanas. En función de la respuesta clínica y toxicológica, la dosis podrá ser incrementada progresivamente en 40 mg/d (10 mg/6 horas) cada 6 semanas hasta alcanzar los 160 mg/d que es la dosis eficaz habitual. En nuestro caso, la paciente inició el tratamiento a una dosis de 20 mg/6 horas, el doble de la aconsejada. Esta puede haber sido la causa de la rápida elevación asintomática de transaminasas. c) ¿Qué parámetros monitorizarías en pacientes tratados con tacrina? Más del 50% de los pacientes experimentan algún efecto adverso, el más frecuente es el aumento de transaminasas (fundamentalmente ALT). Otros efectos adversos frecuentes están relacionados con hiperactividad colinérgica: náuseas, vómitos, diarrea, incontinencia urinaria, somnolencia. Por ello, durante las primeras 16 semanas de tratamiento debe monitorizarse la función hepática semanalmente, una vez al mes en los 2 meses siguientes y posteriormente cada 3 meses. Si los niveles de ALT superan 3 veces el límite superior de la normalidad, deberá reducirse la dosis a 10 mg/6 horas y si superan 5 veces dicho límite se suspenderá el tratamiento y se reiniciará cuando se normalicen las transaminasas. d) ¿Qué ventajas terapéuticas ofrece el donepecilo frente a la tacrina? El donepecilo tiene una farmacocinética lineal a dosis terapéuticas, tiene una mayor especificidad sobre la acetilcolinesterasa cerebral y menor afinidad sobre otras colinesterasas periféricas, como la butilcolinesterasas, que la tacrina. Por ello el perfil de efectos adversos es más favorable. Presenta además una mayor duración de acción, lo que permite la administración única diaria. – 549 – ESCLEROSIS MULTIPLE CAL BOUZON, S. (FIR I), PELLICER LORENZO, S. (FIR III) Coordinador: MARTINEZ VAZQUEZ, M.J. Hospital Meixoeiro (Vigo, Pontevedra) INTRODUCCION La esclerosis múltiple (EM) es una de las alteraciones neurológicas más frecuentes en adultos jóvenes. Es una enfermedad inflamatoria y desmielinizante del SNC, en la que aparecen múltiples áreas de cicatrización (placas), distinguibles fácilmente de la sustancia blanca que las rodea. El origen de la EM es aún poco conocido; algunos estudios epidemiológicos apuntan a un proceso autoinmune que podría desencadenarse por algún agente infeccioso en un huésped genéticamente susceptible. También se ha demostrado cierta correlación entre factores ambientales y de tipo étnico con la prevalencia de la enfermedad; estudios recientes en nuestro país constatan una prevalencia media-alta con más de 25 casos/100.000 habitantes. La EM es casi dos veces más frecuente en mujeres que en varones, y raramente se inicia antes de la pubertad o después de los 60 años, alcanzando su máxima incidencia alrededor de los 30 años. La evolución clínica permite distinguir dos formas de esclerosis múltiple: la remitente recidivante, en la que se producen recaídas y remisiones, y la crónica progresiva, que incluye la enfermedad primaria y secundariamente progresiva, en las cuales se produce un empeoramiento progresivo y gradual sin períodos de estabilización y remisión. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son muy variadas, pudiendo ser: – Motoras: defectos al caminar, debilidad en los miembros, pérdida de destreza, hemiparesia, etc. – Visuales: neuritis óptica (20%). – Sensitivas: parestesia (hormigueo), neuralgia del trigémino, signo de Lhermitte, etc. – Cerebelosas: pérdida de equilibrio, temblor, ataxia y disartria. – Mentales: suelen afectar al – 550 – Terapéutica en enfermedades neurológicas aprendizaje, memoria reciente y al proceso de la información más que al lenguaje; también la depresión presenta una alta incidencia (27-54%). Los síntomas más frecuentes al inicio de la enfermedad son: debilidad de una o más extremidades, pérdida de agudeza visual, diplopía, parestesia, vértigo y trastornos del equilibrio, pero pueden manifestarse de forma tan leve que la persona afectada no sea consciente de padecerlos. Un buen pronóstico de la EM pasa por un comienzo precoz, una evolución recidivante y una escasa incapacidad funcional a los cinco años del comienzo. Conseguir un correcto diagnóstico de la EM remitente recidivante y su evaluación clínica a lo largo del tiempo es importante a la hora de seleccionar nuevas terapias potenciales. Esta evaluación se hace analizando tres parámetros: – progresión de la enfermedad: mediante escalas de evaluación funcional que miden el grado de deterioro o incapacidad como la EDSS (escala ampliada del estado de incapacidad). En esta escala el 0 representa la normalidad y el 10 la muerte debida a la enfermedad. – tasa de recaídas: la recaída se ha definido como la aparición de un nuevo síntoma clínico o el deterioro de un síntoma previo (que hubiera permanecido estable durante al menos 30 días), siempre que persistiera como mínimo 24 horas. Su validez como herramienta de evaluación de la EM ha sido cuestionada porque se cree que disminuye con la duración de la enfermedad. – lesiones (imágenes RM): la resonancia magnética juega un papel primordial en la confirmación de la EM y en la exclusión de otros diagnósticos. Todavía está por definir la correlación entre la progresión de la discapacidad y la valoración de las lesiones detectadas por RM. Los fármacos inmunosupresores han sido durante mucho tiempo la clave del tratamiento a pesar de su limitada eficacia y del considerable riesgo que entraña su administración crónica: los corticoides son útiles a corto plazo en el tratamiento de los brotes. Actualmente el interés está centrado en el estudio de fármacos inmunomoduladores; en España existen dos tipos de interferón aprobados para el tratamiento de la EM recidivante: el Interferón beta-1b (aprobado en 1995) y el beta-1a (en 1997). Debido a que se han estudiado en un tipo determinado de EM y a su elevado coste, su utilización está sometida a un estricto control por parte de la autoridad sanitaria, que exige la cumplimentación de una serie de protocolos para autorizar su uso, y la realización del seguimiento del tratamiento. Aunque no están autorizadas en España, existen otras alternativas a los interferones (inmunoglobulinas, mitoxantrone, copolímero I o anticuerpo monoclonal antiCD4). OBJETIVOS a) Conocer los criterios para la indicación de fármacos inmunomoduladores (Interferón) en la EM remitente-recidivante, así como el protocolo de seguimiento del tratamiento. – 551 – Manual de Farmacia Hospitalaria b) Conseguir una adecuada atención farmacéutica al paciente, por tratarse de un tratamiento crónico de dispensación hospitalaria. METODOLOGIA a) Revisión de la bibliografía sobre el uso de inmunomoduladores (Interferón) u otras alternativas terapéuticas en el tratamiento de la EM recidivante destinadas a evitar la progresión de la enfermedad. b) Estudio de la legislación vigente acerca de la dispensación de medicamentos aprobados en España para el tratamiento de la EM recidivante con el fin de informar al especialista que prescribe, si así lo requiere, sobre la cumplimentación del protocolo. c) Adquisición, conservación y dispensación del fármaco una vez recibida la autorización del tratamiento con Interferón beta para un determinado paciente. d) Información al paciente y seguimiento del protocolo. Madrid, 1994. JACOBS, L.D.; COOKFAIR, D.L.; HERNDON, R.M.; RICHERT, J.R.; SALAZAR, A.M., et al. «Intramuscular Interferon beta-1a disease progression in relapsing multiple sclerosis». Ann Neurol, 1996; 39(3): 285-94. KURTZKE, J.F. «Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS)». Neurology, 1983; 33: 1444-52. MOHR, D.C.; GOODKIN, D.E.; GATTO, N.; BAUMANN, K.A., y RUDICK, R.A. «Treatment of depression improves adherence to Interferon beta-1b therapy for multiple sclerosis». Arch Neurol, 1997; 54: 53133. NOSEWORTHY, J.H., y MILLER, D.H. «Measurements of treatment efficacy and new trials results in multiple sclerosis». Current Opinion in Neurology, 1997; 10: 201-210. Avonex. Monografía de producto. Madrid: ScheringPlough, 1997. Betaferon. Monografía de producto. Madrid: ScheringEspaña, S.A., 1996. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. «Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial». Neurology, 1995, 45: 1277-85. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. «Neutralizing Antibodies during treatment of multiple sclerosis with interferon beta-1b: experience during the first three years». Neurology, 1996; 47: 889-94. CASO PRACTICO BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA PLANTEAMIENTO CELLA, D.F.; DINNEN, K.; ARNASON, E.; REDER, A., et al. «Validation of the functional assessment of multiple sclerosis quality of life instrument». Neurology, 1996; 47: 129-139. FAZEKAS, F.; DEISENHAMMER, F.; STRASSERFUCHS, S.; NAHLER, G., y MAMOLI, B. «Randomized placebo-controlled trial of monthly intravenous inmunoglobulin therapy in relapsingremitting multiple sclerosis». The Lancet, 1997; 349: 589-93. ISSELBACHER, K.J.; BRAUNWALD, E.; WILSON, J.D.; MARTIN, J.B.; FAUCI, A.S., y KASPER, D.L. (eds.) Harrison. Principios de Medicina Interna, 13.a eds. S.C.B., mujer, 31 años. Fumadora, no bebe alcoholes. Toma anticonceptivos orales. En 1991 es diagnosticada de síndrome del túnel carpiano a raíz de sensación de torpeza y parestesias en mano derecha; se recuperó por completo en aproximadamente un mes. 11/3/96: acude a Urgencias por disminución de la agudeza visual bilateral y pérdida de fuerza en miembro inferior – 552 – Terapéutica en enfermedades neurológicas izquierdo. No refiere dolor ocular, cefalea, fiebre ni convulsiones. No rash cutáneo. No artralgias. Hallazgo de múltiples áreas isquémicas en TAC craneal. 12/3/96: ingresa en Neurología. Exploración neurológica: consciente y orientada témporoespacialmente. Memoria y lenguaje normales, leve alteración en el cálculo. Pares craneales normales. Hiperreflexia asimétrica en miembros inferiores. Marcha atípica con claudicación en miembro inferior izquierdo. Romberg negativo. Exploración general: sin hallazgos. Hemograma, bioquímica, sistemático de orina y coagulación: normales. RX tórax: normal. ECG: normal. Lues, Anti-HIV 1 y 2, Salmonella, Brucella, Toxoplasma IgM y Lyme: negativas. TAC cerebral: lesiones hipodensas en área periventricular y en sustancia blanca. RMN cerebral: zonas de hiperseñal en ambos hemisferios y sobre todo en sustancia blanca periventricular y subcortical. Potenciales evocados visuales, auditivos y somatosensoriales normales. Inmunoglobulinas en LCR: Indice de IgG, 0,73; Isoelectro-enfoque con inmunofijación: múltiples bandas oligoclonales; Función de barrera intacta. 25/3/96: la paciente refiere torpeza en extremidad superior izquierda. En la exploración neurológica se ve alteración de estado mental, con actitud inapropiada y ligeramente desinhibida. 28/3/96: clínicamente estable. Se objetiva apraxia en la extremidad inferior izquierda sin déficit motor. Arteriografía cerebral normal. Sospecha de esclerosis múltiple. Comienza tratamiento con bolos de metilprednisolona durante siete días con pauta descendente (1.000 mg x 3 días; 500 mg x 2; 250 mg x 2); se continúa con 60 mg/día (2 días) y se pasa después a prednisona oral, también en pauta descendente hasta suprimir. Se constata mejoría subjetiva y objetiva. El 9/4/96, después de una exploración normal, causa alta hospitalaria. 6/5/96: acude a Urgencias por somnolencia, pérdida de memoria, dificultad al expresarse, astenia y ocasional diplopía desde hace 8-10 días. Ingresa en Neurología. Se objetiva nistagmus horizonto-rotatorio en la mirada, dismetría en miembros derechos. Potenciales evocados visuales y somatosensoriales compatibles con afectación de tipo desmielinizante. Hiperreflexia de claro predominio en miembros derechos con reflejo cutáneo-plantar indiferente derecho y flexor izquierdo. Marcha con ayuda y tendencia a la caída hacia el lado derecho. Dificultad para realizar el tándem. 8/5/96: RMN cerebral: múltiples lesiones en sustancia blanca subcortical, centro semioval y pedúnculo cerebeloso sugestivo de desmielinización. Atrofia córtico-subcortical. Se repite tratamiento con metilprednisolona con igual pauta que en marzo-96. Experimenta ligera mejoría. Disminuyen nistagmus y dismetría. Alta hospitalaria el 16/5/96. Diagnóstico al alta: brote de esclerosis múltiple. 13/8/96: en la consulta se informa a la paciente de la posibilidad de tratamiento con Interferón beta-1b, así como de sus riesgos y beneficios. Obtenido su consentimiento se solicita el tratamiento. Se hacen analítica (normal) y test de evaluación funcional (EDSS=1), y se cumplimenta el correspondiente protocolo para su autorización. 19/9/96 y 17/10/96: aprobación e – 553 – Manual de Farmacia Hospitalaria inicio del tratamiento con Interferón beta1b respectivamente. 17-25/10/96: información y seguimiento de la paciente acerca de la preparación, conservación, transporte, autoadministración del producto, efectos secundarios (eritema, síndrome pseudogripal, aumento de espasticidad, etc.). 16/1-17/4 y 21/10/97: controles e informes para la autoridad sanitaria a los 3, 6 y 12 meses. CUESTIONES – ¿Se cumplen los criterios de inclusión para la utilización de Interferón beta-1b? – ¿Se hace un correcto seguimiento del tratamiento? – ¿Podría plantearse el cambio a Interferón beta-1a? DISCUSION Una vez diagnosticada la enfermedad como EM recidivante se plantea la posibilidad del tratamiento con Interferón beta-1b. Para ello se debe observar el cumplimiento de los dos criterios que establece la DGFPS (Dirección Gral. de Farmacia y Productos Sanitarios) para la utilización de ese fármaco. Estos criterios son: a) Que el paciente tenga un EDSS menor de 5,5. b) Que haya sufrido al menos dos exacerbaciones durante los dos años previos a la instauración del tratamiento. Se ha definido anteriormente la exacerbación tal y como se recoge en el protocolo. En este caso la paciente ha sufrido en el último año dos episodios de exacerbación. La mejoría conseguida en el primer brote con el tratamiento a base de corticoides se mantuvo durante al menos un mes, antes de que la paciente sufriera el segundo episodio de exacerbación. El test para conocer el grado de incapacidad (EDSS) arrojó un resultado de 1. Por todo lo expuesto, esta paciente es susceptible de ser tratada con Interferón beta-1b puesto que cumple los requisitos exigidos por el protocolo. Una vez aprobado el tratamiento es muy importante informar al paciente acerca de la medicación que va a utilizar. El Interferón beta-1b tiene unas condiciones especiales de conservación que deben cumplirse incluso durante su transporte (2-8o C). Se administra en días alternos por vía subcutánea (SC) en dosis de 8 millones UI. La frecuencia de administración hace necesaria la educación del paciente o de un familiar para la autoadministración, lo que repercutirá en su propia comodidad al no tener que desplazarse cada dos días a un centro especializado. Por esta razón se programaron una serie de visitas de seguimiento en las que se comprobó que era capaz de autoadministrarse la dosis correctamente; se le informó de la necesidad de cambiar cada 48 horas el punto de inyección SC de acuerdo a un esquema rotatorio, así como de los posibles efectos adversos y de la conveniencia de tomar medicación concomitante para evitar alguno de los más frecuentes (p. ej., paracetamol en el caso de síndrome pseudogripal). El seguimiento de los efectos adversos puede – 554 – Terapéutica en enfermedades neurológicas ser determinante para la decisión de continuar o interrumpir el tratamiento. En el caso de las mujeres, la confirmación de embarazo es también un criterio para la retirada del fármaco, puesto que no ha sido testado en esta situación concreta; normalmente se adoptan medidas contraceptivas (en este caso la paciente tomaba ya anticonceptivos orales). Después de 3 meses de tratamiento, y posteriormente cada 6 meses, se cumplimentaron los informes del protocolo. En ellos se recogen impresiones personales de la paciente sobre la evolución de su enfermedad, datos analíticos que podría alterar la administración de Interferón (GOT, GPT, recuento leucocitario), y todos los posibles efectos adversos observados. En este caso sólo se reflejó un problema de eritema agudo de grado 1 en el informe correspondiente a los 12 meses. Además de este seguimiento, hay un aspecto importante para los pacientes, que no es recogido en ningún informe: su calidad de vida. Este término se refiere a la impresión subjetiva que tiene una persona sobre su bienestar o satisfacción con su actividad vital. Con el fin de evaluar la calidad de vida de pacientes con enfermedades crónicas se utilizan distintos cuestionarios adaptados a la patología concreta. En este caso se consideró adecuado, puesto que la información del protocolo en este aspecto es limitada, someter a la paciente a un cuestionario específico para pacientes con EM, que incluye preguntas acerca de aspectos físicos (movilidad, síntomas, actividad mental y fatiga), sociales (bienestar familiar y social) y de bienestar (bienestar emocional, satisfacción general). La evaluación del cuestionario reflejó una baja calidad de vida en la paciente. Un aspecto que podría repercutir negativamente en el resultado de una encuesta de este tipo y, como consecuencia, en el cumplimiento del tratamiento, es un estado depresivo (la depresión es un síntoma muy frecuente en pacientes con EM). Hay estudios que demuestran que la administración concomitante de terapia antidepresiva mejora el grado de cumplimiento del tratamiento con Interferón. Otra causa del bajo resultado del test de calidad de vida podría ser una escasa eficacia del tratamiento para detener el progreso de la enfermedad. La situación hipotética de una inadecuada respuesta a Interferón beta-1b podría deberse a la aparición de anticuerpos específicos antiinterferón, situación que se da aproximadamente en un 38% de los pacientes al cabo de dos años de tratamiento. En este caso podría plantearse el cambio a Interferón beta-1a. Hay que considerar la ventaja adicional que supondría la administración vía IM una vez a la semana de este tipo de Interferón, a pesar de requerir para ello personal especializado. Aunque no existen todavía estudios comparativos de la eficacia de ambos Interferones, parece que solamente el beta-1a ha demostrado retrasar la progresión de la enfermedad, hipótesis que podría estar influenciada por el hecho de que el estudio con Interferón beta-1a se ha desarrollado durante un período más corto que el del beta 1b. Se desconoce, en definitiva, la eficacia de cualquiera de estos tratamientos a largo plazo, y tampoco se han realizado hasta el momento estudios farmacoeconómicos que apoyen el papel en la terapéutica de – 555 – Manual de Farmacia Hospitalaria estos fármacos de elevado coste. Existen varias alternativas al uso de Interferón en el tratamiento de la EM recidivante no aprobadas en España. Alguna de ellas (inmunoglobulinas) podría ser solicitada como medicación de uso compasivo. Otras ya citadas son: mitoxantrone, copolímero I o anticuerpo monoclonal anti-CD4. A pesar de los progresos iniciales en el tratamiento de la EM, la gravedad de la enfermedad y su alta incidencia en pacientes jóvenes, hacen necesario poner en marcha nuevos ensayos clínicos sobre alternativas terapéuticas que contribuyan a mejorar la calidad y expectativa de vida de estos pacientes. – 556 – FLEBAMATO EN EL SINDROME DE LENNOX-GASTAUT ANDRES NAVARRO N. (FIR III), BUSTAMANTE ALVAREZ, A. (FIR II) Coordinador: LOPEZ ARRANZ, M.C. Hospital General de Segovia (Segovia) INTRODUCCION Las epilepsias constituyen un grupo de trastornos que se caracterizan por la presencia de alteraciones crónicas, recidivantes y paroxísticas en la función neurológica, secundarias a un trastorno en la actividad eléctrica del cerebro. Se ha calculado que afectan del 0,5 al 2% de la población general, y pueden aparecer a cualquier edad. La epilepsia puede deberse a un traumatismo craneoencefálico, o a una lesión cerebral estructural o también puede formar parte de muchas enfermedades sistémicas; puede aparecer de forma idiopática en personas que no presentan antecedentes de trastornos neurológicos ni ninguna otra disfunción neurológica aparente. Cada episodio de disfunción neurológica se denomina crisis. Existen muchos mecanismos mediante los cuales las crisis pueden desarrollarse en cerebros normales o patológicos. Tres de los más comunes son: 1) disminución de los mecanismos inhibitorios, sobre todo la inhibición sináptica producida por el ácido gamma-aminobutírico (GABA); 2) incremento de los mecanismos excitatores sinápticos, sobre todo los mediados por el componente N-metil-D-aspartato (NMDA) de las respuestas del glutamato, y 3) incremento de las descargas neuronales endógenas (habitualmente por el aumento en las corrientes de calcio voltajedependientes.) Las manifestaciones neurológicas de las crisis epilépticas son variadas y oscilan entre lapsos breves de atención y cuadros de pérdida prolongada de la conciencia con actividad motora anómala. La principal premisa básica en la clasificación de las crisis es el hecho de que algunas crisis (parciales o focales) se inician en una zona del cerebro (corteza) y, o bien permanecen localizadas, o bien se generalizan (es decir, se diseminan por todo el cerebro), mientras que otras crisis parecen de tipo generalizado desde su inicio. Dentro de este último grupo se distinguen: tónico- – 557 – Terapéutica en enfermedades neurológicas clónicas, tónicas, ausencias, ausencias atípicas, mioclónicas, atónicas y espasmos infantiles. Una encefalopatía epiléptica severa que se caracteriza por presentar crisis atónicas, ausencias atípicas, tónicas nocturnas y alteraciones muy características del electroencefalograma es el síndrome de Lennox-Gastaut. Aparece en edades muy tempranas (entre 1 y 8 años) y es frecuente que curse con retraso mental. Es difícil controlar las crisis en estos pacientes, incluso con múltiples fármacos anticonvulsivantes. El felbamato, un nuevo antiepiléptico, ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de este síndrome, aunque entre sus efectos adversos se encuentran la anemia aplásica y el fallo hepático. OBJETIVO Determinar la utilidad del Felbamato en el síndrome de Lennox-Gastaut y analizar la relación beneficio/riesgo. METODOLOGIA – Estudio del síndrome de LennoxGastaut en la paciente que presentamos. – Conocimiento del mecanismo de acción y dosis recomendadas del Felbamato. – Revisar posibles interacciones con otros antiepilépticos. BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA HARRISON. Principios de Medicina Interna, 13.a ed., McGraw-Hill Interamericana, 1994, cap. 367: 255863. PALMER, K. «Felbamate: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in epilepsy». Drugs, 1993; 45(6): 1041-65. WAGNER, M.L. «Felbamate: a new antiepileptic drug». Am J Hosp Pharm, 1994; 51: 1657-66. ZUPANC, M. Update on Epilepsy in pediatric patients. Mayo Clin Proc 1996; 71: 899-916. The Felbamate Study Group in Lennox-Gastaut Syndrome. «Efficacy of Felbamate in chilhood epileptic encephalopathy». N Engl J Med, 1993; 328(1): 29-34. CASO PRACTICO PLANTEAMIENTO Paciente de 20 años de edad que presenta desde los 3 años crisis en el seno de un síndrome de Lennox-Gastaut, probablemente en relación con una isquemia perinatal. Sufre crisis generalizadas: tónicas, tónico-clónicas, ausencias complejas y atónicas. La paciente ha seguido diversos tratamientos a lo largo del tiempo y actualmente presenta un descontrol de sus crisis atónicas, a pesar de recibir tres fármacos anticomeciales a dosis y niveles adecuados. Sufre estas crisis prácticamente a diario (hasta tres o cuatro episodios) con gran repercusión en su estado general. La medicación actual y sus niveles séricos son: – Valproato sódico 3.000 mg/día (79,19 mcg/ml). – Carbamazepina 1.400 mg/día (9,26 mcg/ml). – Lamotrigina 300 mg/día. – 558 – Se decide iniciar tratamiento con Manual de Farmacia Hospitalaria Felbamato, realizándose los trámites necesarios para la autorización de su uso. Evolución En la primera semana se administran 300 mg/día y en las siguientes semanas se va aumentando progresivamente la dosis hasta llegar a 30 mg/kg/día (la paciente pesa 50 kg). Se reducen en un 30% las dosis de Valproato sódico y Carbamazepina. A partir de su tercera semana de tratamiento se observa mejoría clínica: mucho más despierta, come mejor y disminuye el número de crisis atónicas. Su control hematológico y perfil hepático son normales. En estos momentos su tratamiento es el siguiente: – Felbamato 600 mg - 0 - 300 mg. – Valproato sódico 500 mg 1.000 mg - 500 mg. – Carbamazepina 200 mg - 400 mg 400 mg. – Lamotrigina 150 mg - 0 - 150 mg. En las semanas siguientes sigue la mejoría general, disminuyendo en un 50% las crisis atónicas. Se va aumentando la dosis de Felbamato a 600 mg - 0 - 1.000 mg. A los dos meses de iniciado el tratamiento prácticamente no presenta crisis atónicas pero ha tenido tres crisis generalizadas, dos de ellas el mismo día y sin desencadenante aparente. Se decide aumentar la dosis de Valproico a 500 mg - 1.000 mg - 750 mg. Su control hematológico y perfil hepático siguen siendo normales. Transcurridos dos meses de los hechos anteriores y sin ninguna causa aparente, vuelven a producirse las crisis atónicas. La paciente presenta un empeoramiento general con abatimiento, escasa atención, mínima concentración e interés y bloque físico y mental. Se aumenta el Felbamato 1.000 mg - 0 - 1.000 mg, pero la paciente ya no vuelve a mejorar. CUESTIONES – Comentar las dosis de Felbamato. – Comentar las posibles interacciones con el Valproato sódico y la Carbamazepina. DISCUSION El Felbamato es un antiepiléptico aprobado para pacientes con el síndrome de Lennox-Gastaut cuyas crisis no responden a los antiepilépticos convencionales. Aunque su mecanismo de acción no es totalmente conocido, parece ser que actúa reduciendo la expansión de la descarga neuronal e incrementando el umbral epiléptico a través de la neurotransmisión excitatoria mediada por el ácido glutámico por el bloqueo del receptor NMDA. El Felbamato ha demostrado su eficacia a corto plazo en el tratamiento de las crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. En estos pacientes reduce significativamente la frecuencia de las crisis atónicas con la consiguiente mejora en la calidad de vida. En ellos, la dosis máxima recomendada es de 45 mg/kg/día (máximo 3.600 mg/día) y – 559 – Terapéutica en enfermedades neurológicas debe instaurarse mediante aumentos semanales progresivos. En nuestra paciente se empieza con 30 mg/kg/día y se llega paulatinamente hasta el máximo para su peso (2.250 mg/día) que al principio resultan eficaces pero al cabo de varios meses comienza con crisis en racimos (se producen en fechas agrupadas dándose después un período de estabilidad). En el único estudio realizado con Felbamato a largo plazo (hasta 12 meses) con 13 pacientes, hubo dos de ellos que sufrieron un aumento de la frecuencia de sus crisis. Desde el punto de vista de las interacciones, el Felbamato potencia la toxicidad de Valproato sódico y Carbamazepina. Su eficacia puede ser reducida por Carbamazepina y su toxicidad puede ser potenciada por el Valproato sódico. Cuando se administra el Felbamato junto con la Carbamazepina, disminuyen las concentraciones de este último pero aumentan las concentraciones de la carbamazepina-10,11-epóxido (26-51%). Las posibles explicaciones serían o bien una inducción del citocromo P-450 que aumente la formación del epóxido o una inhibición de la carbamazepina-epoxi hidrolasa, lo cual reduciría el aclaramiento del epóxido. Cuando se administra el Felbamato junto con el Valproico, disminuye el aclaramiento de este último (28-54%). El mecanismo específico de esta interacción es desconocido. – 560 –