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UNIVERSIDAD NACIONAL ABIERTA Y A DISTANCIA – UNAD
ESCUELA DE CIENCIAS BASICAS TECNOLOGIA E INGENIERIA
CONTENIDO DIDACTICO DEL CURSO – SÍNTESIS ORGÁNICA
UNIVERSIDAD NACIONAL ABIERTA Y A DISTANCIA
ESCUELA DE CIENCIAS BASICAS TECNOLOGIA E INGENIERIA
PROGRAMA DE QUIMICA
SÍNTESIS ORGÁNICA
LADY JOHANNA ROSERO CARVAJAL
Autor
JOHNNY ROBERTO RODRIGUEZ
Acreditador
DOSQUEBRADAS, RISARALDA
2012
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CONTENIDO DIDACTICO DEL CURSO – SÍNTESIS ORGÁNICA
ASPECTOS DE PROPIEDAD INTELECTUAL Y VERSIONAMIENTO
El presente módulo fue diseñado en el año 2012 por la Química Lady Johanna
Rosero Carvajal, tutora medio tiempo del CCAV Eje Cafetero, quien pertenece al
cuerpo académico de la UNAD desde el primer semestre del 2011.
Como novedades de este material es la presentación por unidades, capítulos y
lecciones, que permite una fácil ubicación de temáticas específicas, según el
interés del estudiante. Además, el componente práctico para los cursos teóricos
de Química al final de cada unidad.
Este documento se puede copiar, distribuir y comunicar públicamente bajo las
condiciones siguientes:
• Reconocimiento. Debe reconocer los créditos de la obra de la manera
especificada por el autor o el licenciador (pero no de una manera que
sugiera que tiene su apoyo o apoyan el uso que hace de su obra).
• No comercial. No puede utilizar esta obra para fines comerciales.
• Sin obras derivadas. No se puede alterar, transformar o generar una obra
derivada a partir de esta obra.
• Al reutilizar o distribuir la obra, tiene que dejar bien claro los términos de la
licencia de esta obra.
• Alguna de estas condiciones puede no aplicarse si se obtiene el permiso
del titular de los derechos de autor
• Nada en esta menoscaba o restringe los derechos morales del autor.
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INTRODUCCIÓN
El presente modulo está dirigido a estudiantes de programas de pregrado que
oferta la UNAD, bajo la modalidad de educación superior a distancia.
El material está estructurado en tres unidades que son las temáticas macro del
curso académico.
El contenido de cada una de las partes fue seleccionado, teniendo en cuenta los
saberes mínimos que se esperaría debe alcanzar un estudiante de la Universidad
Nacional Abierta y a Distancia en el campo de Síntesis Orgánica.
La propuesta permite que los estudiantes reconozcan los conocimientos mínimos
del curso en mención, que le permita resolver situaciones propias del mismo y
además, abordar posteriores temáticas que requieran de éstos conocimientos.
De la misma manera, se proponen los fundamentos teóricos necesarios para
abordar el componente práctico (prácticas de laboratorio), que son importantes en
la medida que se requiere verificar principios y teorías; además,
desarrollar
habilidades propias de un curso metodológico.
Para el mejor aprovechamiento de este material, se recomienda que el estudiante
posea como conocimientos previos: química orgánica, como lo son: nomenclatura,
propiedades fisicoquímicas de los compuestos orgánicos, isomería, hibridación,
reacciones orgánicas.
El modulo se caracteriza porque en cada lección se presentan ejemplos modelos
del tema en estudio, al final de cada capítulo se exponen ejercicios; con respuesta,
que permite a los estudiantes contextualizarse en diversas áreas del conocimiento,
con el fin de fortalecer las temáticas propias del curso.
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Finalmente, el Material pretende servir como guía de aprendizaje autónomo, se
recomienda apoyar este proceso por medio de lecturas especializadas, ayudas
audiovisuales, visitas a sitios Web y prácticas de laboratorio; entre otros, así lograr
una efectiva comprensión, interiorización y aplicación de las temáticas estudiadas.
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INDICE DE CONTENIDO
UNIDAD UNO: DESCONEXIONES Y REORDENAMIENTO NUCLEOFÍLICO
CAPÍTULO UNO: Interconverción de grupo funcional IGF
Lección uno: Introducción a la síntesis orgánica.
Lección dos: Interconverción de alcanos.
Lección tres: Interconverción de alquenos.
Lección cuatro: Interconverción de alcohol.
Lección cinco: Interconverción de grupo carbonilo.
CAPÍTULO DOS: Desconexiones
Lección seis: Análisis retro – sintéticos
Lección siete: Sitones y equivalentes sintéticos
Lección ocho: Operaciones usadas en retro – síntesis: Protección y
desprotección de grupos funcionales.
Lección Nueve: Desconexiones de enlaces
Lección Diez: Criterios de desconexión.
CAPÍTULO TRES: Reordenamiento Nucleofílico
Lección Once: Reordenamientos para la síntesis de aldehídos y cetonas
Lección Doce: Reordenamientos para la síntesis de ácidos carboxílicos
Lección Trece: Reordenamientos para la síntesis de ésteres
Lección Catorce: Reordenamientos para la síntesis de amidas sustituidas
Lección Quince: Reordenamientos para la síntesis aminas primarias, carbamatos
y ureas
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UNIDAD DOS: HETEROCICLOS Y POLÍMEROS
CAPÍTULO CUATRO: Heterociclos I
Lección Dieciséis: Introducción y clasificación de los heterociclos
Lección Diecisiete: Heterociclos Aromáticos
Lección Dieciocho: Reactividad de Heterociclos Aromáticos
Lección Diecinueve: Heterociclos de Cinco Miembros
Lección Veinte: Heterociclos de Seis Miembros
CAPÍTULO CINCO: Heterociclos II
Lección veintiuno: Heterociclos de dos o más heteroátomos
Lección veintidós: Síntesis de Heterociclos con Nitrógeno
Lección veintitrés: Síntesis Heterociclos con Oxigeno
Lección veinticuatro: Síntesis Heterociclos con Azufre
Lección veinticinco: Importancia de los Heterociclos
CAPÍTULO SEIS: Polímeros
Lección veintiséis: Generalidades de Polímeros
Lección veintisiete: Reacciones Poliméricas
Lección veintiocho: Metátesis
Lección veintinueve: Polímeros de origen natural
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UNIDAD UNO
DESCONEXIONES Y REORDENAMIENTO
NUCLEOFÍLICO
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CAPITULO 1 – INTERCONVERCIÓN DE GRUPO FUNCIONAL IGF
LECCIÓN 1: INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA
Hay muchas razones para sintetizar una molécula en laboratorio a partir de
precursores más simples. En la industria farmacéutica se diseñan y sintetizan
moléculas orgánicas esperando que algunas sean buenas medicinas. En la
industria química, la síntesis se lleva a cabo para llegar a rutas más económicas
hacia compuestos conocidos. La ruta eficaz de síntesis es un trabajo muy creativo
que, a veces se puede describir con términos subjetivos como elegante o bella.
No hay secretos en la planeación de una síntesis orgánica, todo lo que se necesita
es conocer las distintas reacciones. El único truco real es avanzar siempre en
reversa en lo que se suele llamar dirección retrosintetica. No hay que buscar la
materia primar y preguntarse que se podria obtener. En lugar de ello, se debe
examinar el producto final para preguntarse cual fue el precursor inmediato de
este producto.
Uno de los metodos de vital importancia en el diseño de una sintesis se basa en el
metodo de desconexiones e interconversión de grupo funcional (IGF) a
continuación se realiacionan los mas importantes:
LECCIÓN 2: INTERCONVERCIÓN DE ALCANOS
ALCANOS
IGF
IGF
IGF
Alquenos
Aldehidos
Cetonas
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IGF
Halogenuros de
Alquilo- RX
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2.1. Alcanos IGF Alquenos
Un alcano se puede desconectar a un alqueno, por interconversión de grupo
funcional (IGF).
Análisis
H3C
CH3
IGF
H3C
CH3
Síntesis
Si se toma un alqueno y se le efectúa hidrogenación catalítica, se obtiene un
alcano. Independiente de lo práctico o no de la reacción, lo interesante aquí es la
transformación que puede sufrir la molécula.
H3C
CH3
H3C
CH3
2.2. Alcanos IGF Aldehídos y cetonas
Un alcano se puede desconectar a un aldehído o cetona, por interconversión de
grupo funcional (IGF).
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Análisis
O
R
IGF
H
R
H
O
R
IGF
H
R
R
1
Síntesis
La reacción de Wolff – Kishner es un método valioso para convertir una cetona o
un aldehído en un alcano R2C=O
R2CH2. Esta reacción consiste en
tratar una cetona o un aldehído con hidrazina, H2NNH2, en presencia de KOH:
-
NH2
O
+
R
R
-
H2NNH 2
1
R
N
OH
H2O
R
1
+
1
-
H
OH
+
C
H3C
R
C
1
N
N
+
H
La perdida de nitrógeno, inducida por
la base, produce un carbanión
H
H3C
-
R
-
H3C
La hidrazona es protonada
en el carbono para dar un
intermediario neutro.
+
H2O
N
R
R
1
H
N
R
R
N
H
N
OH
La base extrae uno de los protones ligeramente ácidos del - NH2 y se
produce un anión hidrazona. Este anión tiene una forma de resonancia
alílica que coloca la carga negativa sobre el cabono y el doble enlace entre
los nitrogenos
La reacción de la cetona o
aldehído con hidrazina produce
una hidrazona
H3C
N
N
-
H
El carbanión es protonado para dar
un alcano neutro. Esta sería la
molécula objetivo
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H2O
H2O
H
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2.3. Alcanos IGF Halogenuros de Alquilo – RX
Los alcanos se pueden convertir en un reactivo de Grignard y este a su vez se
convierte en un halogenuro de alquilo.
Análisis
IGF
CH2MgCl
IGF
Cl
Síntesis
Los órganohalogenueros, RX, reaccionan con el magnesio metálico en solvente de
éter o de tetrahidrofurano (THF) y forman halogenuros organomagnesianos,
RMgX. Estos productos, llamados reactivos de Grignard son ejemplos de
compuestos organometálicos, porque contienen un enlace, carbono – metal
Mg/ Et 2O
CH2MgCl
Cl
H3O+
LECCIÓN 3: INTERCONVERCIÓN DE ALQUENOS
ALQUENOS
IGF
IGF
IGF
IGF
HALOGENUROS DE
ALQUILO- RX
ALQUINOS
ALCOHOLES
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DESHALOGENACIÓN
DE DIHALUROS VECINALES
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3.1. Alquenos IGF Halogenuro de alquilo – RX
Los alquenos se convierte en halogenuros de alquilo
Análisis
IGF
RCH2-CH2X
RCH=CH2
Síntesis
A través de una reacción de eliminación donde un nucleófilo (base de lewis) ataca
un hidrogeno de la molécula y causa la eliminación de HX se puede sintetizar un
alqueno. Como este tipo de reacciones produce mezclas de alquenos el químico
ruso, Alexander Zaitsev formulo una regla en la que se expone que en las
reacciones de eliminación inducidas por bases se suele producir el alqueno más
sustituido (el más estable); esto es el alqueno con más sustituyentes alquilo en los
carbonos del doble enlace.
RCH2-CH2X
KOH
alcohol
-HX
RCH=CH2
Este tipo de reacciones se conocen con el nombre de deshidrohalogenación de R
–X
3.2. Alquenos IGF Alquinos
Los alquenos se pueden convertir en alquinos
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Análisis
IGF
RC
RCH=CH2
CH
Síntesis
Por medio de una reacción de hidrogenación catalítica, es posible romper uno de
los enlaces del alquino.
RC
CH
H2
RCH=CH2
catalizador de
Lindlar
3.3. Alquenos IGF Alcoholes
Los alquenos se pueden sintetizar a partir de alcoholes.
Análisis
IGF
RCH2-CH2OH
RCH=CH2
Síntesis
Por medio de la deshidratación (reacción de eliminación), es decir la perdida de
agua de un alcohol, es posible la preparación de un alqueno. Con frecuencia, la
deshidratación se hace tratando un alcohol con un ácido fuerte.
+
RCH2-CH2OH
H /-H2O
calor
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RCH=CH2
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3.4. Alquenos IGF Dihaluros vecinales
Los alquenos se pueden convertir a dihaluros
Análisis
IGF
RCH-CH2X
RCH=CH2
X
Síntesis
Mediante una reacción de deshalogenación de dihalurso vecinales es posible
obtener un alqueno; los halogenuros se remueven con magnesio o con zinc.
Zn
RCH-CH2X
RCH=CH2
-X2
X
LECCIÓN 4: INTERCONVERCIÓN DE ALCOHOLES
ALCOHOLES
IGF
IGF
IGF
ADIC. DE REACT.ORGNMET. A
ALDEHIDOS Y CETONAS
REDUCCIÓN A
ALDEHIDOS Y
CETONAS
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IGF
HALOGENUROS DE
ALQUILO- RX (SN)
ALQUENOS
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4.1.
Alcoholes IGF aldehídos y cetonas
Los alcoholes pueden ser convertidos a un aldehído o cetona y su correspondiente
reactivo de Grignard.
Análisis
O
OH
IGF
C
C
H
H
+
H
MgBr
H
Síntesis
Cuando se trata una cetona o un aldehído con un reactivo de Grignard, RMgX, se
produce un alcohol por la adición nucleofílica de un anión carbono. Su mecanismo
de reacción es el siguiente:
+MgX :R´
O
R
R
1
MgX
+
O
R
:R´
R
O
1
R´
R
El ácido de lewis Mg forma
primero un complejo ácido base con el átomo básico de
oxígeno del aldehído o
cetona; el grupo carbonilo se
vuelve mejor receptor.
+2
4.2.
MgX
-
OH
H2O
R
1
La adición nucleofílica de un grupo
alquilo :R- al aldehído o cetona produce
un intermediario tetraédrico de magnesio
alcóxido. Este experimenta una hidrolisis
dando como producto un alcohol
R´
R
Alcohol
Alcohol IGF compuestos con grupo carbonilo
Los alcoholes pueden ser convertidos a compuestos con grupo carbonilo.
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R
1
+
HOMgX
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
Aldehídos y cetonas
OH
O
IGF
1
R
1
R
R
R
Síntesis
Los aldehídos y cetonas son reducidos a alcoholes por medio de LiAlH 4 o NaBH4,
estos reactivos actúan como donadores de ion hidruro (:H-), mediante adición
nucleofílica. La adición
de agua o ácido acuosos después de la adición
nucleofílica protona el alcóxido y produce el alcohol.
O
R
:H
R

O
-
1
del NaBH4
-
H3O+
R´
H
R
OH
R´
R
+
H2O
H
Ácidos carboxílicos
R
IGF
OH
O
R
OH
Síntesis
Los ácidos carboxílicos son reducidos por LiAlH4/THF (el THF se calienta para que
la reacción sea completa) o BH3/THF (rápida a temperatura ambiente) a alcoholes
primarios.
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O
1. BH3/THF
R
OH
2. H3O
OH

R
+
Esteres
O
IGF
R
R
OH
OR
Síntesis
Al igual que los ácidos carboxílicos, los ésteres pueden ser reducidos por LiAlH4 a
alcoholes.
O
1. LiAlH4, Et2O
R
OR
4.3.
R
OH
2. H2O
Alcohol IGF Alquenos
Los alcoholes pueden ser convertidos en alquenos
17
+
R OH
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RCHCH3
IGF
RCH=CH2
OH
Síntesis
Los alquenos experimental reacciones de oximercuriación – desmercuriación para
dar como producto alcoholes. El reactivo empleado para esta reacción es el
acetato de mercurio (Hg(OAc)2) el cual en medio acuosos sufre una disociación
para formar el electrófilo que va a reaccionar.
CH3
O
O
H3C
Hg
O
H3C
Hg
+
O
-
CH3
O
O
O
O
+
La oximercuración implica un ataque electrofílico al doble enlace por el derivado
de mercurio cargado positivamente. El producto es un ión mercurinio, un catión
organometálico que contiene anillo de tres miembros. En el segundo paso, el agua
del disolvente ataca el ión mercurinio para formar (después de la desprotonación)
un alcohol organomercúrico.
OAc
OAc
+
Hg(OAc)
R
Hg(OAc)
-
-
Hg
Hg
-H+
CH2
Ataque Electrofílico
H O
Ión mercurinio
H2O
H2O
18
H
+
HO
Hg(OAc)
Alcohol
organomercúrico
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El segundo paso es la desmercuriación para eliminar el mercurio, el borohidruro
de sodio (NaBH4, Agente oxidante) reemplaza el fragmento de acetato de
mercurio por hidrógeno.
Para alquenos no simétricos la oximercuriación – desmercuriación generalmente
da lugar a productos de adición con una orientación de markovnikov. Según esta
regla el –OH se debe fijar del átomo de carbono mas sustituido, y el –H, al
carbono menos sustituido.
Los alcoholes también pueden ser sintetizados a partir de alquenos por
hidroboración, reacción que presenta un una orientación anti – Markovnikov, ello
se debe a que el diborano (B2H6) genera una adición del –OH en los carbonos
menos sustituidos. El reactivo BH3/THF es la forma en el que el borano
generalmente se utiliza en las reacciones orgánicas. El mecanismo de esta
reacción consiste en la obtención de un alquilborano oxidado en una etapa
posterior por peróxido de hidrógeno básico a alcohol.
IGF
RCH2CH2-OH
RCH=CH2
Síntesis
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LECCIÓN 5: INTERCONVERCIÓN DE GRUPO CARBONILO (ALDEHÍDOS,
CETONAS Y ÁCIDOS CARBOXILÍCOS)
Aldehídos y cetonas
5.1.
Aldehídos y cetonas IGF alcoholes
Los aldehídos y ácidos carboxílicos pueden ser convertidos a alcoholes primarios
Por el contrario las cetonas son convertidas a alcoholes secundarios
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Síntesis
Una de las reacciones más valiosas de los alcoholes es su oxidación para dar
compuestos carbonílicos. Los alcoholes primarios dan aldehídos y ácidos
carboxílicos, y los alcoholes secundarios, cetonas; y por lo general los alcoholes
terciarios son poco reactivos con los agentes oxidantes. La oxidación de un
alcohol primario para obtención de un aldehído se debe considerar hacerse con
clorocromato de piridino (PCC) en diclorometano como disolvente, la utilización de
otro agente oxidante ocasionaría una sobreoxidación, lo que daría como resultado
un ácido carboxílico.
En el caso de los alcoholes secundarios se oxidan utilizando dicromato de sodio
en ácido sulfúrico o utilizando permanganato de potasio.
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5.2.
Aldehídos y cetonas IGF Compuestos Aromáticos
Los aldehídos y cetonas se interconvierten en hidrocarburos aromáticos
Síntesis
Por medio de la acilación de Friedel – Crafts de un anillo aromatico con un cloruro
de acido, en presencia de AlCl3 como catalizador, es posible la obtención de de
aldehídos o cetonas.
5.3.
Aldehídos y cetonas IGF Alquinos terminales
Los aldehídos se pueden convertir a alquinos terminales
O
IGF
R
R
H
H
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Síntesis
La hidroboración seguida de oxidación de un alquino da lugar a una adición anti –
Markovnikov de agua al triple enlace. Se utiliza el di – (isoamil borano secundario),
denominado disiamilborano, ya que al ser tan voluminoso no se puede adicionar
dos veces al triple enlace. En la oxidación del borano, el enol, intermedio
inestable, se tautomeriza rápidamente a aldehído, es decir que que el enol
(compuesto inestable) reordena sus átomos en busca de dar un producto más
estable.
H
R
R
H
O
-OH
1. Sia2BH
R
H
2. H2O2, NaOH
OH
H
Enol (no aislado)
5.4.
Aldehídos y cetonas IGF Metil – bencenos
Síntesis
Por medio de la oxidación con CrO3 los metil – bencenos producen aldehídos
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Aldehído
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Ácidos Carboxílicos
5.5.
Ácidos carboxílicos IGF Alcoholes primarios
Síntesis
El mecanismo de esta reacción fue expuesta en la oxidación que genera aldehídos
y cetonas.
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5.6.
Ácidos carboxílicos IGF Alquilbencenos
Síntesis
La oxidación de los alquilbencenos, dan como productos ácidos carboxílicos. Para
que esta reacción se lleve a cabo, los hidrógenos alquílicos deben estar unidos
directamente al anillo bencénico.
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5.7.
Ácidos carboxílicos IGF Alquenos
Síntesis
La síntesis de ácidos carboxílicos a partir de alquenos, se lleva a cabo mediante la
ruptura oxidativa de sus dobles enlaces
5.8.
Ácidos carboxílicos IGF reactivo de Grignard
Síntesis
Un reactivo de Grignard puede generar como producto un ácido carboxílico al ser
tratado con CO2
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5.9.
Ácidos carboxílicos IGF ésteres
Síntesis
La hidrólisis de esteres dan como resultado ácidos carboxílicos
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CAPITULO II – DESCONEXIONES.
LECCIÓN 6: ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
El problema de la síntesis química de moléculas orgánicas se resuelve mediante
el denominado análisis retrosintético. Esta metodología permite la propuesta de
rutas sintéticas para una molécula objetivo mediante la desconexión de enlaces.
Se entiende por desconexión, aquella transformación que puede sufrir una
molécula compleja que la lleva a convertirse en estructuras más simples.
Una manera clara de explicar, consiste en tomar una molécula A, a cual se le
realizan “múltiples cortes” para obtener moléculas más sencillas (B, C y D).
A
+
+
B
D
C
Figura No 1: Desconexión.
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Una vez realizada la desconexión, el siguiente paso es efectuar la síntesis de la
molécula a partir de las estructuras que se obtuvieron.
Hay que tener en cuenta que, al efectuar la desconexión, no siempre se obtienen
los fragmentos deseados, por lo cual se deben realizar interconversiones de
grupos funcionales que faciliten el proceso de síntesis.
Al iniciar el estudio de la desconexión, se debe establecer la simbología respectiva
de ésta.

Desconexión: símbolo (
): implica la ruptura de enlace y generación de
estructuras más simples.

Interconversión de grupo funcional (IGF): proceso de conversión de un
grupo funcional en otro.

Molécula objetivo: molécula que se pretende desconectar.

Análisis: proceso por el cual se explica la desconexión.

Síntesis: proceso de preparación de la molécula objetivo.
LECCIÓN 7: SITONES Y EQUIVALENTE SÍNTETICOS
Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y formalmente
supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos denominados
sintones. La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez
desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los
correspondientes equivalentes sintéticos, es decir los reactivos que harán el
papel de los sintones en la reacción.
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Ejemplo
El cloruro de t-butilo se puede desconectar en el enlace C-Cl para generar un
sintón catiónico (el carbocatión t-butilo) y un sintón aniónico (el ion cloruro).
H3C
H3C
H3C
H3C
Cl
+
C
H3C
H3C
Cl
-
sitón aniónico
Sitón catiónico
LECCIÓN 8: OPERACIONES USADAS EN RETRO – SÍNTESIS: PROTECCIÓN
Y DESPROTECCIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES
La protección de grupos funcionales es una estrategia sintética que hay que
aplicar cuando se desea efectuar una reacción de un compuesto que posee en su
cadena dos grupos funcionales, uno más reactivo que el otro, pero que los dos
pueden ser afectados por la reacción a la que se desea someter. Para conseguir
este tipo de transformaciones se procede a:
1. Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos.
2. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre.
3. Desproteger los grupos funcionales.
Una reacción de protección no es más que una reacción quimioselectiva en la que
un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones que
debe cumplir un grupo protector son:
30
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1. Se
debe
poder
instalar
en
el
sistema
polifuncional
de
manera
quimioselectiva.
2. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el grupo
funcional libre.
3. Se debe poder eliminar en condiciones quimioselectivas.
Ejemplo: síntesis de cetoalcohol a partir de colesterol.
O
O
O
H3C
OEt
??
OH
H3C
O
El carbonilo cetonico del colesterol, es más reactivo que el carbonilo del éster. Por
tal razón es necesario proteger el carbonilo cetonico, reducir el grupo éster y
desproteger el carbonilo cetonico.
P
O
O
Protección
H3C
OEt
O
O
P
H3C
OEt
Transformación
P
O
H3C
desprotección
OH
P
H3C
31
OH
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Tabla No 1. Principales grupos protectores
32
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8.1.
PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS
Para proteger aldehídos y cetonas, usualmente se utiliza la conversión de estos en
acetales.
O
H+
+
R1
OR´
R´O
2R´OH
R2
R2
R1
Ejemplo
Consideremos la reducción de un cetoester a un cetoalcohol.
O
H3C
O
O
??
OEt
H3C
OH
Es necesario proteger la cetona para que esta resista la reducción a la que va ser
sometido el compuesto, más específicamente el grupo éster. Los acetales se
pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis
ácida.
33
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O
O
H3C
+
OEt
H3C
OH
HO
O O
O
H+
OEt
THF
LiAlH4
O
H2O H+
H3C

O
OH
O
H3C
OH
En primer lugar la cetona se protege haciéndola reaccionar con etilenglicol,
en presencia de un catalizador ácido.

Seguidamente se somete la molécula a reducción con LiAlH 4, como la
cetona se encuentra protegida, es el grupo éster el que sufre la reducción.

Por último se hidrolasa el acetal en medio acuoso, regenerándose el grupo
carbonilo cetonico.
8.2.
PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
Los ácidos carboxílicos comúnmente son protegidos mediante su conversión en
ésteres. Los ésteres más empleados son los de etilo y metilo; obtenidos fácilmente
mediante la reacción de esterificación de Fischer:
O
O
H+
+
R
R´OH
R
OH
OR´
+
H2O
Éster
Ácido carboxílico
La desprotección se lleva a cabo mediante hidrólisis ácida o básica
(saponificación)
34
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O
O
OR´
R
H2O H+
ó H2O, OH
Ácido carboxílico
Éster
8.3.
OH
R
-
PROTECCIÓN DE ALCOHOLES
La protección de alcoholes se realiza mediante la conversión de este en un acetal
(tetrahidropiranil éteres), para tal fin comúnmente es utilizado el DHP
(dihidropirano). El mecanismo de la formación de los tetrahidropiranil éteres se
inicia con la protonación regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano.
Esta reacción genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva
sobre el átomo de oxígeno. La reacción de este intermedio catiónico con el alcohol
(ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneración del catalizador
ácido.
H
+
H
+
HC
O
O
Dihidropirano
H
H
+
O
+
Estructuras resonantes del
intermedio catiónico
H
+
R O
O
+
R O
O
+
H
35
R O
O
+
H
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LECCIÓN 9: DESCONEXIONES DE ENLACE
La formación de enlaces C-C, es una de las necesidades básicas, que debe
resolverse en el diseño de una síntesis orgánica. El método de las desconexiones
o método del sintón, permite encarar la formación de estos enlaces a través de
algunas operaciones de síntesis, que toman en cuenta la presencia de uno o
dos grupos funcionales.
9.1.
Alcoholes
Un alcohol se puede desconectar a compuesto carbonilo (aldehído o cetona) y
haluro de alquilo.
Análisis
O
IGF
+
X
O
H
Síntesis
La síntesis se puede realizar vía Grignard, donde se toma el haluro alquilo y se
hace reaccionar con magnesio en éter etílico, lo cual genera el magnesiano.
36
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X
Mg
Et2O
MgX
Una vez se obtiene el magnesiano, éste se hace reaccionar con el compuesto
carbonilo para producir el alcohol.
+
O
MgX
H2O/H
+
O
O
H
MgX
9.2.
Haluros de Alquilo y Epóxidos
Algunos alcoholes se pueden desconectar a haluro de alquilo y epóxido.
Análisis
Observe los dos carbonos que se resaltan en el alcohol. Este tipo de estructura se
puede desconectar a haluro de alquilo y epóxido.
R
OH
R
37
X
+
O
Epóxido
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Síntesis
La síntesis se puede realizar vía Grignard, donde se toma el haluro alquilo y se
hace reaccionar con magnesio en éter etílico, generando el magnesiano.
R
X
Mg
Et2 O
R
MgX
magnesiano
Una vez se obtiene el magnesiano, éste se hace reaccionar con el epóxido para
producir el correspondiente alcohol.
R
R
MgX
OMgX
+
O
Epóxido
H2O/H
38
R
OH
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9.3.
Haluros de Alquilo y Ácidos Carboxílicos
Algunos ácidos carboxílicos se pueden desconectar a haluro de alquilo y dióxido
de carbono.
Análisis
Observe como el grupo hidroxilo se convierte en carbonilo facilitando la ruptura y
produciendo haluro de alquilo y dióxido de carbono.
O
R
C
R X
+
CO2
O H
Síntesis
La síntesis se realiza vía Grignard, lo cual produce el magnesiano.
R
X
Mg
Et2O
R MgX
El magnesiano se hace reaccionar con dióxido de carbono para producir el
correspondiente ácido carboxílico.
R MgX
+
CO2
39
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O
R
9.4.
O
H2O/H
C
OMgX
R
C
OH
Aldoles a Compuesto carbonilo
La desconexión de un aldol produce un aldehído y una cetona.
Análisis
Un aldol es un β-hidroxicarbonilo. La desconexión se inicia desde el grupo
hidroxilo lo que facilita la ruptura hacia el carbonilo preexistente. Esto produce un
aldehído (aceptor) y una cetona (dadora).
O
H
O
O
O
+
R 

Aldol
R1
R
H
Aldehído
H3C
R1
Cetona
Síntesis
La síntesis se realiza sustrayendo, vía medio básico, los hidrógenos ácidos de la
cetona. Ésta última (nucleofila) se hace reaccionar con el aldehído (electrófilo). La
40
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sustracción del protón, por parte del oxígeno cargado, produce el aldol, lo cual
regenera la base.
O
O
O
OH
H3C
R1
+
H2C
Cetona
R1
H2C
H2O
R1
Estructuras resonantes
O
R
H
Aldehído
O
R
O
OH
H2O
R1
O
+
R
OH
R1
Aldol
9.5.
Compuestos Carbonilo α, β- Insaturados a Aldoles
La desconexión de un compuesto carbonilo α, β- insaturado produce aldehído y
cetona.
Análisis
Un compuesto carbonilo α, β- insaturado (o aceptor de Michael) se puede
interconvertir a un aldol y de allí a compuestos carbonilo.
41
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
O
O
IGF
R1

Compuesto carbonilo
-insaturado
O
O
O
+
R 
R
H

Aldol
R1
R
H
H3C
Aldehído
Cetona
Síntesis
La síntesis se realiza del mismo modo que para el aldol. Una vez se produce el
aldol, éste se deshidrata para generar el compuesto carbonilo α, β- insaturado.
OH
O
R
R1
R
Aldol
9.6.
O
H2O
R1
Compuesto carbonilo
-insaturado
Compuestos 1,3-dicarbonilo a Éster y Cetona
La desconexión de un compuesto 1,3-dicarbonilo produce una cetona y un éster.
Se debe utilizar un medio básico débil para evitar la saponificación del éster.
Análisis
La desconexión del compuesto 1,3-dicarbonilo se realiza por ruptura entre los
carbonos α y β. El radical que conserva el carbono α genera la cetona, y el
fragmento que conserva el carbono β genera el éster.
42
R1
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O

O
O
O
+
R
R1

Compuesto
1,3-dicarbonilo
R
OR2
H3C
éster
R1
cetona
Síntesis
Se sustrae uno de los hidrogenos ácidos de la cetona, lo cual genera un
nucleófilo que posteriormente se hace reaccionar con el éster. Para evitar la
saponificación del éster se utiliza una base débil la cual debe ser idéntica a la
porción del alcóxido.
O
H3C
R1
Cetona
R2O Na
R2OH
O
O
+
H2C
R1
H2C
R2OH
R1
Estructuras resonantes
O
R
OR2
éster
O
O
O
O
+
R
OR2
R1
R
R1
Compuesto
1,3-dicarbonilo
43
OR2
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9.7.
Compuestos 1,5-dicarbonilo a Cetona y Aceptor de Michael
La desconexión de un compuesto 1,5-dicarbonilo produce una cetona y un
compuesto carbonilo α, β-insaturado (aceptor de Michael).
Análisis
La desconexión del compuesto 1,5-dicarbonilo se realiza por ruptura entre los
carbonos α y β. El radical que conserva el carbono α genera la cetona, y el
fragmento que conserva el carbono β genera un compuesto carbonilo α, βinsaturado (también llamado aceptor de Michael)
O
R
O


Compuesto
1,5-dicarbonilo
O
R1
R
O
CH3
cetona
+
R1
carbonilo
-insaturado
Síntesis
La sustracción de un hidrógeno ácido de la cetona, genera un nucleófilo que
posteriormente se hace reaccionar con el compuesto carbonilo α, β-insaturado
para extender la cadena.
O
R
CH3
cetona
O
NaOH
H2O
R
O
CH2
44
R
CH2
+ H2O
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O
O
O
R1
carbonilo
-insaturado
O
R
H2O
O
R
R1
+
R1
OH
H
O
H
9.8.
Beta – Ceto Éster a Ésteres (o Diéster)
La desconexión de un β- cetoéster produce dos ésteres (si el β- cetoéster es
cíclico, se produce un diéster). El trabajo con éster implica que se deba utilizar una
base débil para evitar su saponificación.
Análisis
La desconexión del β- cetoéster se realiza por ruptura entre los carbonos α y β, lo
cual produce dos ésteres.
O

R
O
OR1

-ceto éster
O
O
+
R
OR1
éster
H3C
OR1
éster
Síntesis
Al sustraer el hidrógeno ácido del éster se genera el nucleófilo que,
posteriormente, se hace reaccionar con una segunda molécula de éster. Esto
produce el β-ceto éster.
45
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O
H3C
R1O Na
R1OH
OR1
éster
O
O
+
H2C
OR1
H2C
R1OH
OR1
Estructuras resonantes
O
R
O
OR1
éster
O
O
O
+
R
OR1
OR1
R
OR1
OR1
-ceto éster
Análisis en un β-cetoéster cíclico
Se inicia la desconexión entre los carbonos α y β, lo cual produce el diéster.
O

O

O
OR1
O
R1O
-ceto éster
OR1
diéster
Síntesis
pueda dar una reacción de tipo intramolecular con el carbonilo en el extremo del
éster.
46
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O
O
diéster
R1O
OR1
R1O
O
O
R1O
O
OR1
Reacción
intramolecular
O
R1O
OR1
+ R1OH
Estructuras resonantes
O OR1 O
Reacción
intramolecular
Na / R1OH
O
OR1
O
OR1
+ R1O
-ceto éster
9.9.
Estructuras Con Esqueleto Derivado del Éster Malónico (Extensión de
Cadena)
El éster malónico es uno de las estructuras más versátiles para realizar trabajos
de síntesis orgánica, pues fácilmente puede sufrir reacciones para extender su
cadena.
47
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Una estructura que puede servir para mostrar este tipo de reacción es el ácido
butanoico, el cual puede obtenerse desde el éster malónico
O
O
O
EtO
OEt
Malonato de dietilo
(éster malónico)
OH
ácido butanoico
Análisis
La desconexión del ácido butanoico se inicia con la interconversión al diácido;
observe como se cambia un hidrógeno por un grupo carboxilo. Posteriormente se
pasa de diácido a diéster y finalmente a éster malónico y haluro de etilo.
ácido butanoico
O
O
IGF
IGF
OH
OH
O
OH
diácido
O
O
OEt
O
X
haluro
de etilo
OEt
diéster
48
OEt
+
O
OEt
éster malónico
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Síntesis
La versatilidad que posee el éster malónico radica en la capacidad de liberar
fácilmente, en medio débilmente básico, protones; esto debido a la posibilidad de
reorganizar, por resonancia, el par de electrones libres a la salida del protón; lo
que lo convierte en un buen nucleófilo que puede reaccionar con haluros de alquilo
primarios y extender su cadena.
O
O
EtO
OEt
EtO Na / EtOH
O
O
EtO
O
OEt
EtO
O
Cl
EtO
O
O
OEt
O
EtO
OEt
O
O
H2O / H
OEt
+ EtOH
O
HO
OH
diácido
La estructura del diácido, a través de la formación de un enlace de hidrógeno
intramolecular, se puede descarboxilar, lo que genera un monoácido producto del
tautomerismo.
49
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O
O
O
H
O
CO2
HO
OH
O
OH
diácido
H
O
O
Tautomerismo
OH
OH
ácido
butanoico
9.10. Estructuras Aromáticas Sustituidas
Observe el siguiente ejemplo en el cual se pide a un químico orgánico que
desconecte, hasta benceno, la 4-isopropilacetofenona.
O
4-isopropilacetofenona
Me
Me
50
Me
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Análisis
Este es un ejemplo interesante y se podría pensar que hay dos maneras de
desconectar esta molécula: la vía a) en la cual se desconecta primero el grupo
alquilo para producir acetofenona y cloruro de isopropilo, posteriormente
desconexión del acilo para generar benceno. En la vía b) se desconecta el grupo
acilo para generar cumeno y cloruro de acetilo; posteriormente se desconecta el
grupo alquilo, obteniéndose benceno y cloruro de isopropilo.
Ambas desconexiones terminan en el benceno y, para el químico poco
experimentado en síntesis, parecen el mismo camino. Sin embargo, cuando se
inicia la síntesis queda claro que hay un orden de los eventos, importantísimo,
para obtener la molécula deseada.
O
O
Me
Cl
+
+
b)
Me
a)
Me
Cl
O
Me
a)
Me
Me
Me
4-isopropilacetofenona
O
b)
Cl
Me
+
+
Me
Me
Me
51
Cl
Me
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Síntesis
La síntesis aclara el concepto del orden de los eventos, pues pone de manifiesto
que hay una organización en las reacciones que llevan a la molécula objetivo.
Evaluando la síntesis vía a)
Se inicia con la acilación de Friedel-Crafts, donde el benceno reacciona con el
cloruro de acetilo y ácido de Lewis. Observe como el grupo acilo, al ser un
desactivador, orienta la posición meta; por lo tanto, por esta vía no se podría
generar el compuesto deseado (sustitución para). Se descarta entonces esta
síntesis y por ende, la desconexión que le da lugar.
O
AlCl3
+
Me
Me
O
Cl
Me
Me
AlCl3
O
Cl
Me
Me
Me
Síntesis vía b)
Se inicia con la alquilación de Friedel-Crafts; el benceno reacciona con el
cloruro de isopropilo para producir el arilo. Hay que recordar que el compuesto
producido (cumeno) está más activado que el material de partida (benceno),
por lo cual hay que efectuar el control estequiométrico para evitar la
polialquilación.
52
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Me
Cl
+
AlCl3
Me
Me
Me
cumeno
Observe que el alquilo al ser un grupo activador, orienta las posiciones orto y
para. En este caso, la posición más favorecida es la para, debido a que no
presenta impedimento estérico como la orto. La posterior acilación de FriedelCrafts genera, en mayor proporción, la molécula deseada.
O
O
AlCl3
+
Me
Cl
Me
Me
Me
Me
Me
LECCIÓN 10: CRITERIOS DE DESCONEXIÓN
En
la busca de planificar una síntesis apropiada, es necesario poder elegir
correctamente la desconexión a seguir para ello los siguientes pasos son de gran
ayuda:
1. Elegir desconexiones que nos lleven a reacciones conocidas y de uso
frecuente, ello hace que la síntesis de la molécula objetivo sea viable.
R
CO
H3C
R
NH2
Sustitución en el acilo
Sustitución nucleófilica por
amina
53
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(HO)C
Adición de magnesiano a
carbonilo
R
2. Son viables las desconexiones C – heteroátomo
O
O
NO 2
R
S
R
S
O
OH
R
OR
3. Aplicar desconexiones C – C cuando la estructura de la molécula lo permita
a uno de los carbonos implicados asumir el carácter positivo y al otro el
negativo:
Posible desconexión
H3C
CO
Posible
carbocatión
CH3
Posible
carbanión
4. Elegir la desconexión que genere el rendimiento mas alto de la molécula
objetivo
H3C
CH3
O
H3C
54
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H3C
CH3
-
O
H3C
Cl
CH3
O
H3C
H3C
H3C
CH3
Cl
H3C
CH3
-
O
O
H3C
H3C
En el anterior ejemplo, podemos observar una reacción de williamson; en el
momento de escoger la desconexión, se concluye que la reacción representada
por la flecha verde al ser una SN2 se obtendrá mejor rendimiento con un
halogenuro primario que minimiza la eliminación.
Cuando existen varias desconexiones posibles permitidas se elige entre ellas
aplicando los siguientes criterios de carácter práctico,
a. La desconexión debe generar sintones químicamente coherentes.
b. Los sintones deben corresponderse con equivalentes sintéticos accesibles.
c. Los equivalentes sintéticos deben ser comerciales o de síntesis posible con
rendimiento razonable.
d. Deben evitarse, dentro de lo posible, equivalentes sintéticos tóxicos, caros,
peligrosos, difíciles de conseguir.
55
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CAPITULO III – REORDENAMIENTO NUCLEOFÍLICO
Se entiende por reordenamiento, aquella reacción que involucra la salida de un
grupo migrante (W), desde un átomo A (denominado inicio de la migración), a un
átomo adyacente B (denominado fin de la migración.)
W
A
W
B
Reordenamiento
A
B
Por su parte Los reordenamientos nucleofílicos son aquellos que su grupo
migrante sale con el par de electrones.
Tabla No 2: Clase de reordenamientos nucleofílicos
REORDENAMIENTOS
Pinacólico,
PRODUCTO DE REACCIÓN
Semipinacólico,
Homologización, Aldehídos y Cetonas Aldehídos y cetonas
catalizado por ácido, Hidroperóxidos.
Arndt-Eistert, Favorskii.
Ácidos Carboxílicos
Arndt-Eistert, Favorskii, Baeyer-Villiger.
Ésteres
Arndt-Eistert, Beckmann
Amidas sustituidas
Hofmann, Curtius
Aminas primarias
56
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Curtius
Carbamatos y Ureas
LECCIÓN 11: REORDENAMIENTOS PARA LA SÍNTESIS DE ALDEHÍDOS Y
CETONAS
Como se expuso en la tabla No 2, los aldehídos y cetonas son obtenidos a partir
de una serie de reordenamientos nucleofílicos que describiremos a continuación:
11.1. Reordenamiento Pinacólico
El reordenamiento pinacólico formalmente es una deshidratación debido a la
paerdida de agua a partir del material inicial. En esta reacción un diol adyacente
(pinacol) se convierte en cetona (pinacolona) bajo condiciones ácidas y calor.
El primer paso del reordenamiento es la protonación y la pérdida de una molécula
de agua para producir un carbocatión. Hay una migración del grupo metilo para
formar un carbocatión estabilizado por resonancia que con la desprotonación por
el agua da lugar al producto pinacolona.
57
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Paso 1: Protonación de
un grupo hidroxilo
Paso 2: La perdida de agua
da lugar al carbocatión
CH3
CH3
H3C
CH3
CH3
+
CH3
OH
H+
H3C
H3C
CH3
OH
CH3
CH3
+
C
CH3
+
H2O
OH
OH
+
O H
H
Paso 3: La migración del grupo metilo forma un carbocatión estabilizado por resonancia
CH3
CH3
-CH3
(migración del metilo)
+
C
H3C
CH3
H3C
+
C
CH3
O
H
O
CH3
H3C
CH3
CH3
CH3
H
O
CH3
+
Carbocatión estabilizado por resonancia
H
Paso 4: La desprotonación da lugar al producto
CH3
H3C
+
C
H
O
CH3
H3C
CH3
H3C
CH3
CH3
CH3
H
O
CH3
+
H2O
CH3
O
+
H3O+
CH3
Hay que tener en cuenta ciertas reglas cuando vamos a realizar el reordenamiento
pinacólico.
Reglas

La primera de ellas es que cuando se trabaja con un diol vecinal asimétrico,
se debe protonar el grupo hidroxilo que produce el carbocatión más estable,
una vez ocurre la salida del agua,

Teniendo en cuenta esto, la segunda regla implica que si hay la posibilidad
de migrar: Alquilo (R-) o Arilo (Ar-); predomina el Arilo sobre el Alquilo, es
58
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decir, Ar > R. Si los grupos que van a migrar son Hidruro o Alquilo, o
Hidruro, Arilo, se deben realizar ambos reordenamientos. Para estos casos,
la formación de la cetona se ve favorecida sobre el aldehído, por la
estabilidad
que presenta la primera. Las mezclas generalmente se
presentan y pueden depender de las condiciones de reacción así como de
la naturaleza de los sustratos. La acción de ácido sulfúrico concentrado
produce principalmente cetonas. La formación de aldehídos se favorece por
el uso de condiciones suaves (bajas temperaturas y ácidos débiles como el
acético).

La tercera regla consiste en que cuando hay dos grupos alquilo con
posibilidad de migrar, se debe tener en cuenta el predominio de alquilo: 3º >
2º > 1º > metilo.
Ejemplo
Aplique la reordenación pinacólica al siguiente compuesto
a)
OH
Ph
Ph
OH
b)
Una vez analizado el compuesto, se establece que el grupo hidróxilo demarcado
a) será el que se debe protonar, para formar el carbocatión más estable.
59
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a)
OH
Ph
Ph
a)
OH2
Ph
Ph
OH
H+
OH
b)
Diol protonado
Ph
Ph
H 2O
OH
Carbocatión terciario
Estabilizado
por fenilos
Aquí sólo queda reordenar el grupo alquilo, expandiendo el anillo y generando una
cetona cíclica.

Ph
Ph
OH

Ph
Reord.
Ph
OH
Carbocatión

Ph
H+
Ph
O
2,2-Difenilciclohexanona
11.2. Reordenamiento semipinacólico
Cuando se tiene un β-aminoalcohol, donde el grupo amino es primario, y se trata
en medio de ácido nitroso, se produce una sal de diazonio, la cual al expulsar el
nitrógeno molecular, se reordena formando un compuesto carbonilo.
60
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R1
R2
NH2


R3
OH
N2
R1
HNO2
Ácido nitroso
-Aminoalcohol
R2
R1
N2
R3
R2
OH
Sal de diazonio
Reord.
R2
R3
OH
Carbocatión
R1
+
R2
OH
Carbocatión
R1
R1
R3
R3
H
OH
Carbocatión estabilizado
por heteroátomo
R2
R3
O
Compuesto
carbonilo
De igual manera que para el pinacólico, el reordenamiento semipinacólico cumple
con la segunda y tercera reglas, es decir, la migración de arilo predomina sobre
alquilo; y cuando se presentan hidruro y arilo o hidruro y alquilo, se deben realizar
ambas migraciones. Recuerde que el producto de mayor proporción es la cetona.
Ejemplo
A continuación se realiza el reordenamiento semipinacólico del 3-amino-2-metil-2butanol.
61
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NH2
H3C
CH3
H3C
OH
3-Amino-2-metil2-butanol
-Aminoalcohol
NH2
HNO2
HO
H3C
N2
CH3
HO
Ácido nitroso
CH3
-Aminoalcohol
CH3
Sal de diazonio
N2
CH3
HO
H3C
CH3
H3C
CH3
CH3
Reord.
N2
HO
CH3
+
CH3
CH3
H
O
CH3
CH3
3-M etilbutanona
Compuesto
carbonilo
Sal de diazonio
11.3. Homologización de aldehídos y cetonas: Reacción de Arndt - Eistert
Mucha de las reacciones características del diazometano depende del proceso, en
alguna fase de la reacción, de eliminación de nitrógeno molecular. El carácter
nucleofílico de diazometano, cuya estructura puede representarse como -:CH2N2+,
lo capacita para atacar grupos carbonilo como por ejemplo por su adicción a un
aldehído:
62
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-
O
+
+ H3C
R
O
N
H
+
R
N
N
N
El intermediario formado en esta reacción puede reaccinar de tres maneras, y,
dependiendo de la estructura del compuesto carbonílico utilizado, puede ser
observado experimentalmente cualquiera de estos tres cursos. En términos
generales:
R
+
b
b
CH3
R
N
H
N2
O
a
c
R
+
H
a
O
O
+
N2
N
c
O
R
H
+
N2
Reglas:

Los aldehídos producen un buen porcentaje de metilcetonas.

En las cetonas se debe tener en cuenta la prioridad de migración, es
decir, arilo predomina sobre alquilo. Y para el caso de alquilos, se
considera el siguiente orden: terciario > secundario > primario >
metilo.
63
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Ejemplo
Se ha pedido a un químico orgánico que prepare el 2-butanol, utilizando el
reordenamiento de homologización.
Respuesta
Análisis
Se puede resolver intercambiando el grupo funcional alcohol por una cetona,
posteriormente se efectúa desconexión para llegar al propanal.
OH
O
IGF
CH3
CH3
IGF
CH3
2-Butanol
O
CH3
CH3
Butanona
H
Propanal
Síntesis
Al propanal se le efectúa el reordenamiento de homologización.
O
CH3
Propanal
CH3
H
+
CH2 N
O
a)
N
Diazometano
64
b)
CH2
H
N
N
a)
a) M igración de hidruro
b) Formación de epóxido
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O
CH3
a) Reord.
CH3
Butanona
+
N2
O
b)
CH3
CH2
Epóxido
Producto Principal
Una vez obtenida la butanona, se procede a reducirla con un hidruro metálico para
formar el alcohol.
O
CH3
OH
CH3
NaBH4
H2O
Butanona
CH3
CH3
2-Butanol
11.4. Reordenamiento de Aldehídos y cetonas Catalizado por Ácidos
Los aldehídos y cetonas sufren reordenamiento en medio ácido, en esta reacción
los carbonos que se encuentran en posición α al carbonilo migran. En el
mecanismo de reacción se puede observar que en una primera etapa migra uno
de los grupos formando un carbocatión sobre el carbono α y haciendo que el
grupo hidroxilo ataque nucleofílicamente para producir un intermediario epóxido
65
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protonado, posteriormente migra el segundo grupo y el epóxido se transforma en
alcohol estabilizando el carbocatión.
Para este tipo de transposiciones o reordenamiento es importante tener en cuenta
que:

Los aldehídos se reordenan a cetonas;

Las cetonas se reordenan a otras cetonas, aunque requieren de
condiciones más drásticas.

En ningún caso una cetona se reordena a aldehído.
Mecanismo
Etapa 1: Protonación de grupo carbonilo y transposición del carbono α al carbonilo
O
R1 
R2
R3
OH
+
H
R4
R1
R2
OH
R4
R3
R1
R2
R4
R3
Migración del
primer grupo
Etapa 2: Formación de un epóxido, migración del segundo grupo formando un
intermediario estabilizado por heteroátomo. La salida del protón regenera el medio
y produce el compuesto carbonilo reordenado.
66
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Epóxido
H
intermediario
O
R1
R2
O
R4
HO
R4
R3
R2
R3
R1
M igración del
segundo grupo
H
+
R4
R3
R1
R2
Compuesto
carbonilo
Ejemplo
Para el caso de la 4-Metil-3-hexanona, hay dos posibles tipos de migración, pues
presenta diferentes ambientes alrededor de los carbonos α. En estos casos se
efectúan ambos tipos de migraciones, lo cual da mezclas de productos.
O
Me
,,


Me
Et
4-M etil-3-hexanona
Migración desde el carbono α
O
Me

OH
OH
Me
Et
4-M etil-3-hexanona
H
+
Me
Et
Me
H
Cetona protonada
M igración del
primer grupo
67
Me
Me
H
Et
Carbocatión
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La migración del segundo grupo, implica el movimiento del grupo etilo en lugar del
metilo. Esto porque el primero es un grupo más sustituido.
Epóxido
intermediario H
O
Me
OH
Me
H
Me
H
Et
M igración del
segundo grupo
H
Et
O
+
Me
Me
Me
H
Et
3-Etilpentanona
Migración desde el carbono α”
O
Me
+
H
" Me
Et
HO
OH
Me
H H
Me
H H
Et
4-M etil-3-hexanona
Me
Me
Et
Cetona protonada
M igración del
primer grupo
H
H
Carbocatión
H
H
H H
O
Me
Me
OH
H
H H
+
Me
Me
Me
Et
H
Et
M igración del
segundo grupo
68
Me
Et
O
4-M etil-2-hexanona
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11.5. Reordenamiento de hidroperóxidos.
El reordenamiento de hidroperóxidos permite observa la migración preferente de
un grupo y no de otro; es decir, que se puede medir las aptitudes migratorias de
dos grupos, por las diferencias en los productos obtenidos. Cuando se tiene un
hidroperóxido primario, el hidrógeno es el grupo que migra, de tal manera que se
produce un aldehído. Cuando grupos alquilo y arilo están presentes, el predominio
de la migración será para el arilo.
Mecanismo de reacción
El hidroperóxido se hace reaccionar en medio ácido, protonando el grupo hidroxilo;
posterior a ello se produce la migración de uno de los grupos y eliminación de
agua.
R3
R1
O O H
R2
Hidroperóxido
H
R3
+
R1
O O H
R2
H 2O
R3
R1
O
R2
H
El carbocatión generado, producto de la migración, recibe una molécula de agua,
la cual libera un protón que se adhiere al oxígeno alcóxico (o hidroxilo),
posteriormente se produce la salida del alcohol (o del agua) y la formación de un
compuesto carbonilo.
69
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R3
H2O
R3
R1
R1
O R2
O
H
H
O R2
O H
H
H
O
+
R1
+
R3
R2 OH
Alcohol
Compuesto
carbonilo
Ejemplo
En este ejemplo se da la migración del grupo fenilo, en lugar de etilo o del metilo,
debido a la alta densidad electrónica del primero.
C2H5
H3C
C2H5
+
H
O O H
H3C
O O H
Ph
Ph
H2O
C2H5
H3C
H
Hidroperóxido
H2O
C2H5
H3C
O
C2H5
Ph
H3C
O
H
H
H
70
O
O H
Ph
O
Ph
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H
O
+
H3C
C2H5
Butanona
+
Ph
OH
Fenol
LECCIÓN 12: REORDENAMIENTOS PARA LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS
CARBOXÍLICOS
Como se expuso en la tabla No 2, los ácidos carboxílicos son obtenidos a partir de
una serie de reordenamientos nucleofílicos que describiremos a continuación:
12.1. Reacción de Arndt – Eistert
A partir de las diazocetonas, es posible la síntesis de ácidos carboxílicos. Este tipo
de compuestos se prepara por tratamiento de los cloruros de ácido con
diazometano:
O
+
R
Cl
Cloruro de ácido
O
CH2 N
N
Diazometano
(exceso)
71
R
Cl
CH2 N
N
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O
R
O
CH
N
N
R
CH
N
N
+
HCl
Diazocetona
H
Cl
Las dizocetonas de esta clase reaccionan con agua, alcoholes y amoniaco,
corrientemente en presencia de plata u oxido de plata como catalizador, dando
ácidos carboxílicos, ésteres y amidas respectivamente, que poseen un grupo –
CH2 de más que el ácido carboxílico del que deriva el cloruro de ácido.
El paso correspondiente a la transposición se produce de la siguiente forma: La
pérdida de nitrógeno por parte de la diazocetona, deja un átomo de carbono
deficiente en electrones (carbeno), al que puede migrar un grupo R.
O
R
O
CH
N
N
Diazocetona
R
CH
Carbeno
+ N2
Reord.
R
CH
C
Cetena
La cetena resultante (que puede aislarse en algunos casos), reacciona con agua,
alcohol, o amoniaco, lo que depende de la forma en que se realice la reacción,
dando el producto final:
72
O
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O
+
EtOH
+
H2O
+
RNH 2
R
Et
O
R
O
O
R
H
O
O
R
R
NH
Mecanismo para la formación ácido carboxílico
En la síntesis de Arndt-Eistert, propiamente dicha, la cetena es convertida a un
ácido carboxílico al reaccionar con agua y óxido de plata.
R
CH
C
O
O
H2O
Ag2O
Cetena
R
CH2 C
OH
Acido carboxílico
Mecanismo para la formación Ésteres
Las cetenas pueden reaccionar con alcoholes para producir ésteres.
OH
R
CH
C
O
R1OH
+
H
R
Cetena
CH
C
OR1
H
73
+
H
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O H
R
CH
C
O
Tautom.
R
OR1
CH2 C
OR1
Éster
Mecanismo para la formación Amidas
Las cetenas pueden reaccionar con aminas primarias para dar amidas
monosustituidas.
R
CH
C
O
R1NH2
O
R
CH
Cetena
CH
NHR1
H
O H
R
C
C
Tautom.
NHR1
O
R
CH2 C
NHR1
Amida
Ejemplo
Se realiza el reordenamiento produciendo la cetena y desde ésta se preparan:
ácidos carboxílicos, ésteres y amidas.
74
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O
O
+
Ph
Cl
Cloruro de benzoilo
CH2 N
N
Cl
CH2 N
Diazometano
(exceso)
O
Ph
Ph
O
CH
N
N
H
Ph
CH
N
N
+
HCl
Diazocetona
Cl
O
Ph
CH + N2
Reord.
Ph
CH C O
Cetena
Carbeno
Producción de Ácido Carboxílico
Ph
CH C O
H2O
Ag2O
Cetena
75
O
Ph
CH2 C
OH
Acido fenilacético
N
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Producción de Éster
O
Ph
EtOH
CH C O
Ph
CH C
Cetena
H
O H
Ph
OEt
CH C
O
Tautom.
Ph
OEt
CH2 C
OEt
Fenilacetato de etilo
Producción de Amida
O
Ph
CH C O
H3CNH2
Metilamina
Ph
CH C
Cetena
H
O H
Ph
NHCH3
CH C
O
Tautom.
Ph
NHCH3
CH2 C
NHCH3
N-metil fenilacetamida
76
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12.2. Reacción de Favorskii.
La transposición o reordenamiento de Favorskii constituye un curioso ejemplo de
alquilación intramolecular, una de las aplicaciones más representativas de esta
reacción, ya que permite la contracción de anillos. El tratamiento de un αhalocetona (cloro, bromo o yodo) con ion hidroxilo ocasiona una transferencia del
esqueleto carbonado que pasa a través de una ciclopropanona intermediaria,
dando lugar a derivados de ácidos carboxílicos (carboxilatos, o ésteres),
dependiendo de la base que se utilice. La formación de amidas también se puede
llevar a cabo mediante este mecanismo.
Mecanismo
La α-halocetona es tratada con hidróxido, el cual ataca el hidrogeno ácido
presente en la estructura, generando un carbanión:
O
R1 
R2
H
O
 R3 OH
R4 H2O
X
R1
R3
R2
X
R4
R1
R3
R2
X
+ H2O
R4
Estructuras resonantes
Hidrógeno ácido
-Halocetona
O
X = Cl, Br, I
El carbanión ataca nucleofílicamente al carbono halogenado, formando la
ciclopropanona
intermediaria a la salida del halógeno. Una vez producido el
intermediario, éste sufre una adición de OH-, seguido de la apertura del anillo para
dar el más estable de los carbaniones posibles (Aril>metil). Posteriormente se
produce un intercambio de protones que conducen al producto final, un anión
carboxilato transpuesto.
77
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O
O
R1
R3
R2
X
O
R1
OH
R3
OH
R1
R3
R4
X
R2
R2
R4
Ciclopropanona
intermediaria
R4
Desplazamiento hacia
formación del carbanión
más estable
O
H
H
O
Reord.
R3
R4
H
R3
R4
O
R1
O
R2
R1
Carbanión
+
O
OH
R2
Carboxilato
Una vez formado el carboxilato, éste se puede neutralizar para obtener el ácido
carboxílico.
H
O
R3
R4
+
O
R1
H
neutraliz.
R2
H
R3
R4
OH
R1
Carboxilato
O
R2
A. carboxílico
78
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Ejemplo
-
-
O
O
O
Br
OH
O
-
HC
O
Br
Br
Br
-
-
HO
O
O
HO
-
OH-
COO
-
CH
Rapida
COO
-
COOH
H
+
LECCIÓN 13: REORDENAMIENTOS PARA LA SÍNTESIS DE ÉSTERES
Como se expuso en la tabla No 2, los ésteres son obtenidos a partir de una serie
de reordenamientos nucleofílicos que describiremos a continuación:
13.1. Reacción de Arndt-Eistert
El mecanismo y aplicación de esta reacción fue descrito en la lección 12, numeral
12.2; a continuación referenciaremos un ejemplo de cómo se obtienen esteres por
medio de la presente reacción:
79
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Ejemplo
Utilizando el reordenamiento de Arndt-Eistert, prepare el propanoato de etilo.
Análisis
Se debe efectuar la desconexión al propanoato de etilo y determinar el haluro de
ácido de partida.
O
O
IGF
CH3CH 2
OEt
Me
CH C O
Propanoato de etilo
IGF
H3C
Cetena
C
Cl
Cloruro de
acetilo
Síntesis
Se realiza el reordenamiento de Arndt-Eistert.
O
H3C
C
O
CH2 N
+
Cl
Cloruro de
acetilo
N
Cl
CH2 N
Diazometano
(exceso)
O
H3C
H3C
O
CH
N
H
N
H3C
CH
N
Diazocetona
Cl
80
N
+
HCl
N
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O
H3C
Reord.
CH + N2
H3C
CH C O
Cetena
Carbeno
Se efectúa la reacción con etanol, para producir el éster.
O
EtOH
H3C CH C O
H3C CH C
Cetena
H
O
O H
H3C
OEt
CH C
Tautom.
OEt
H3CCH2
OEt
Propanoato de etilo
13.2. Reacción de Favorskii.
La reacción de Favorskii, fue descrita en la lección 12, numeral 12.3; para la
síntesis de ésteres por medio de este reordenamiento es importante tener en
cuenta que, se debe utilizar alcóxido, como base, en su respectivo alcohol. Los
alcóxidos utilizados pueden ser metóxido o etóxido.
81
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O
R1 
R2
H
O
 R3 OR
R4 ROH
X
O
R1
R3
R2
R4
X
R3
R2
-Halocetona
X = Cl, Br, I
O
O
R1
R3
X
X
+ ROH
R4
Estructuras resonantes
Hidrógeno ácido
R2
R1
X
O
R1
R3
OR
OR
R1
R3
R4
R2
R2
R4
Ciclopropanona
intermediaria
R4
Desplazamiento hacia
formación del carbanión
más estable
OR
H
O
Reord.
R3
R4
H
ROH
OR
R1
R2
R3
R4
OR
R1
Carbanión
O
+
OR
R2
Éster
Ejemplo
De los ésteres A y B propuestos, sólo uno se puede preparar vía reordenamiento
de Favorskii, ¿cuál será?
82
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O
O
Me
Me
OEt
OEt
Me
B
A
Para resolver este ejemplo, se deben desconectar los ésteres y determinar la αhalocetona inicial. Posteriormente se debe efectuar su reordenamiento.
Análisis del compuesto A
Se demarcan los carbonos como 1, 2 y 3, iniciando con el carbonilo. Luego se
genera la ciclopropanona intermediaria, para terminar con la α-halocetona.
O
O
Me
3
1
2
IGF
OEt
A
O
IGF
1
Me
3
Me 
2
Ruptura entre los
carbonos 2 y 3
Br
-Halocetona
Análisis del compuesto B
Al igual que con el compuesto A, se efectúa el mismo proceso con B.
83
Me
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O
O
IGF
Me
1
2
IGF
1
OEt
Me
Me
3
B
O
Me 
3
2
Ruptura entre los
carbonos 2 y 3
Me
Br
-Halocetona
Curiosamente, la desconexión genera la misma α-halocetona. Se realiza entonces
la síntesis, para determinar cuál de los dos ésteres se produce.
Síntesis
O
Me
O
Me
OEt
EtOH
Br
-Halocetona
Me
Br
Estructuras resonantes
O
O
Br
Me
CH2
Br
+ EtOH
CH2
O
OEt
OEt
Me
Ciclopropanona
intermediaria
84
Me
Formación del
carbanión más
estable
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O
Reord.
Me
O
Me
OEt
CH2
+
EtO
Me
B
H
Carbanión
primario
OEt
OEt
La formación del carbonilo del éster hace que el desplazamiento se efectúa hacia
el carbanión más estable (en este caso, carbanión primario), lo que lleva a la
generación del éster B. Esta es la razón por la cual se forma el éster ramificado B,
en lugar del éster lineal A.
13.3. Reacción de Baeyer-Villiger
Los aldehídos y las cetonas se pueden convertir en éstere mediante la reacción
con perácidos (ácido peroxisulfúrico, H2SO5) o ácidos orgánicos (RCO3H). La
reacción es particularmente útil con cetonas porque permite obtener ésteres con
buenos rendimientos.
+
R
R
Aldehído o
cetona
OH
R
O
O
O
O
R
O
O
Éster
Perácido
R
+
R
OH
Ácido
Por ejemplo, la reacción de la acetofenona con ácido m – cloroperoxibenzoico
(MCPBA) permite la obtención de acetato de fefnilo:
85
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O
O
O
CH3
O
O
+
OH
Cl
Acetofenona
MCPBA
CH3
O
OH
+
Cl
Cl
Acetato de fenilo
Ácido mclorobenzoico
El mecanismo de esta reacción se inicia con la protonación del oxigeno
carbonílico, que lo convierte en un compuesto mucho mas reactivo. A
continuación, se produce el ataque nucleofílico del oxigeno peroxídico. El ión
oxonio resultante se desprotona fácilmente para dar un compuesto neutro. El
oxigeno carbonílico de la parte de peróxido se protona, lo que facilitará su
eliminación como grupo saliente. Finalmente, la regeneración del grupo carbonilo
fuerza la migración del grupo fenilo, con el par de electrones de enlace, al átomo
de oxígeno adyacente con eliminación simultánea del ácido carboxílico.
Mecanismo de la reacción de transposición de Baeyer – Villiger
Protonación de la cetona y ataque nucleofílico del perácido:
O
O
O
CH3
O
+
OH
OH
CH3
+
Cl
O
+
Cl
86
O
-
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HCl
HCl
+
O
OH
O
CH3
H
OH
O
OH
O
+
O
CH3
Cl
Cl
Etapa de intercambio protónico
H
OH
O
O
O
+
O
O
+
CH3
O
-
Cl
Cl
O
O
OH
O
O
O
+
CH3
OH
Cl
Cl
O
O
OH
O
O
+
CH3
O
OH
O
O
Cl
Cl
+
OH
O
OH
O
O
+
CH3
Cl
Cl
87
-
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Paso de transposición
HCl
H
+
OH
H
O
O
O
Migración del fenilo H C
3
O
O
O
+
+
OH
CH3
Cl
Cl
Intercambio protónico
O
OH
-
O
O
O
O
H3C
+
+
O
O
+
OH
O
H3C
Cl
Cl
El producto de esta reacción muestra que el grupo fenilo tiene mayor tendencia a
la migración que el grupo metilo, de lo contrario se hubiese obtenido benzoato de
metilo. Esta tendencia a migrar se denomina aptitud migratoria. La aptitud
migratoria de esta reacción es la siguiente:
H > fenilo > alquilo 3° > alquilo 2° > alquilo 1° > metilo
88
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LECCIÓN 14: REORDENAMIENTOS PARA LA SÍNTESIS DE AMIDAS
SUSTITUIDAS
Como se expuso en la tabla No 2, las amidas son obtenidas a partir de una serie
de reordenamientos nucleofílicos que describiremos a continuación:
14.1. Reacción de Arndt-Eistert
El mecanismo y aplicación de esta reacción fue descrito en la lección 12, numeral
12.2; a continuación referenciaremos un ejemplo de cómo se obtienen amidas por
medio de la presente reacción:
Ejemplo:
La producción de amidas se realiza frecuentemente desde haluros de ácido y
amoniaco o aminas; o desde anhídridos y aminas; o desde ésteres y aminas. La
idea es preparar, vía reordenamiento de Beckmann y reordenamiento de ArndtEistert, la butanilida.
O
CH3CH2CH2C NHPh
Butanilida
Respuesta
Análisis
La desconexión se puede dividir en dos partes, la primera de ellas es conversión
de la amida a compuesto carbonilo por sustracción de NH. La segunda parte es
conversión de la amida a cetena, y de allí a cloruro de ácido. Veamos.
89
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O
CH3CH2CH2C NHPh
Butanilida
Beckmann
Arndt-Eistert
IGF
IGF
O
CH3CH2CH2CPh
+
CH3CH2CH C O
Fenil propil cetona
(compuesto carbonilo)
PhNH2
Cetena
Anilina
IGF
O
CH3CH2C
Cl
Cloruro de propanoilo
Síntesis
Se prepara la butanilida, vía reordenamiento de Beckmann. Antes de iniciar el
reordenamiento de Beckmann, se debe preparar la oxima respectiva.
HO
O
CH3CH2CH2
N
Ph
H2NOH
Hidroxilamina
Fenil propil cetona
(compuesto carbonilo)
CH3CH2CH2
Oxima
90
Ph
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Reordenamiento de Beckmann
HO
H2O
N
N
+
CH3CH2CH2
H
Ph
CH3CH2CH2
Oxima
Ph
Reord.
H2O
Oxima protonada
NPh
NPh
H2O
CH3CH2CH2
NPh
+
H
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
Tautom.
OH2
O
CH3CH2CH2C NHPh
O H
Butanilida
Reordenamiento de Arndt-Eistert
O
CH3CH2C
O
+
Cl
Cloruro de propanoilo
CH2 N
N
Diazometano
(exceso)
91
CH3CH2
Cl
CH2 N
N
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O
CH3CH2
O
CH
N
N
CH3CH2
CH
N + HCl
N
Diazocetona
H
Cl
O
CH3CH2
O
CH
N
N
CH3CH2
Diazocetona
CH
+ N2
Carbeno
O
Reord.
CH3CH2CH C O
PhNH2
Anilina
CH3CH2CH C
NHPh
Cetena
H
O H
O
Tautom.
CH3CH2CH C
CH3CH2CH2
C
NHPh
NHPh
Butanilida
14.2. Reacción de Beckmann
Cuando las oximas se tratan con PCl5 o con cierto número de reactivos, se
reacomodan para dar amidas sustituidas.
Otros reactivos utilizados han sido
ácido sulfúrico concentrado, ácido fórmico, dióxido de azufre, cloruro de tionilo,
92
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sílica gel, etc. Las oximas de cetonas cíclicas dan un alargamiento de anillo y
forman la lactama. De los grupos atados al carbono de la unidad C=N, el que
migra en esta transposición es generalmente el que se encuentra en posición anti
al hidroxilo, siendo esto un método utilizado para determinar la configuración de la
oxima, aunque algo dudoso.
Mecanismo
Generalmente las oximas tienen una alta resistencia a la inversión, y de acuerdo
con esta reacción se prevé proceder con la protonación del hidroxilo de la oxima.
Oxima
N
OH
N
+
OH2
H
R1
R2
R1
R2
Oxima
protonada
Grupo anti
al hidroxilo
Seguido a ello se produce la migración del sustituyente en posición anti.
Simultáneamente el enlace N – O sufre la ruptura originando la expulsión de agua,
para evitar la liberación de nitrógeno, generándose un carbocatión; el cual entra a
reaccionar con el agua, para liberar posteriormente el protón (que regenera el
medio) y producir un enol que se tautomeriza, formando la amida sustituida.
93
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+
N
R1
OH2
Reord.
H2O
R2
Oxima protonada
H
N
R1
N
H2O
R2
H2O
R1
R2
Carbocatión
+
N
H O
R1
NHR1
Tautom.
R2
O
R2
Amida
sustituida
Ejemplo
Es interesante observar que las lactamas (amidas cíclicas) se pueden preparar
desde ciertas oximas.

N
OH
H
+

N
OH2
Reord.
H2O
Ciclohexanona oxima

N
Carbocatión
94
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H 2O

OH2
N
H
+

O
N
H
Tautom.

O
HN
H
N
Lactama
LECCIÓN 15: REORDENAMIENTOS PARA LA SÍNTESIS AMINAS PRIMARIAS,
CARBAMATOS Y UREAS
Como se expuso en la tabla No 2, las aminas, carbamatos y ureas son obtenidas a
partir de una serie de reordenamientos nucleofílicos que describiremos a
continuación:
15.1. Reacción de Hofmann y de Curtius
Los derivados de ácidos carboxílicos se pueden convertir en aminas primarias si
pierden un átomo de carbono por medio de los rearreglos de Hofmann o de
Curtius. Aunque la primera incluye una amida primaria y la segunda comprende
una azida de acilo, ambas se efectúan a través de mecanismos similares.
Rearreglos de Hofmann
O
R
NaOH, Br2
NH2
H2O
95
RNH 2
+
CO 2
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Rearreglos de Curtius
O
R
N
+
N
-
N
H2O
Calor
RNH 2
+
CO 2
+
N2
El rearreglo de Hoffman se efectúa cuando se trata una amida primaria, RCONH 2,
con Br2 y una base. El mecanismo general es largo, pero la mayor parte de las
etapas ya se conoce. Así, la bromación de una amida en las etapas 1 y 2 es
análoga a la bromación promovida por bases de un ion enolato de una cetona, y el
rearreglo del anión de la bromamida en la etapa 4 es similar al rearreglo del
carbocatión. La diferencia principal entre la etapa de migración en el rearreglo de
Hoffman y el rearreglo de un carbocatión es que el grupo – R inicia su migración al
átomo vecino al mismo tiempo que el ion bromuro sale, en lugar de esperar a que
salga. La adición nucleofilica de agua al grupo isocianato carbonilo en el quinto
paso es un proceso típico del grupo carbonilo, como lo es la etapa de
descarboxilación final.
Mecanismo de reacción
Primera Etapa: Bromación del nitrógeno
La base extrae un protón ácido N – H y produce un anión, el anión reacciona con
bromo en una reacción de sustitución en alfa para dar una N – bromoamida.
96
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O
O
NaOH(ac.)
R
NH
Br Br
H
Amida no sustituida
R
O
N
+ H2O
Br Br
R
H
N Br + Br
H
Segunda Etapa: Sustracción de hidrógeno
La base extrae el protón amídico restante y da un anión bromoamida.
O
O
OH
R
N
Br
R
N
Br
+
H2O
H
Tercera Etapa: Reordenamiento y formación de isocianato
El anión bromoamida se reacomoda al migrar el grupo R unido al carbono
carbonílico al nitrógeno al mismo tiempo que el ion bromuro sale. Esto da un
isocianato.
O
R
N
Br
Reord.
R N C O
Isocianato
97
+
Br
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Cuarta Etapa: Hidrólisis del Isocianato
El isocianato añade agua en una etapa de adición nucleofílica y produce un ácido
carbámico. El ácido carbámico pierde espontáneamente CO 2, con lo que se
produce la amina.
OH
H 2O
R N C O
Isocianato
O
O
R N C
R N C
OH
O
OH
H2O
O
H
O
R N C O
R N H
H O
+
H
Amina primaria
H
O
C
O
Carbonato
Reacción de Curtius
Cuando las azidas de acilo se someten a elevadas temperaturas, se produce la
pirolisis, formándose isocianatos. Esta reacción da buen rendimiento del
isocianato, puesto que no hay presencia de agua que pueda hidrolizarlo.
O
R C N N N
R N
Azida de acilo
C O
Isocianato
98
+
N2
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La descomposición térmica de las azidas de acilo, por su similitud con la reacción
de Arndt-Eistert, parece que ocurriera vía nitreno intermediario; sin embargo no
hay evidencia a su favor, por lo que es probable que ocurra concertadamente.
O
R C N N N
O
N2
Azida de acilo
R C N
Nitreno
Reord.
R N
C O
Isocianato
Una vez se produce el isocianato, éste se puede hacer reaccionar de diferentes
formas.
Hidrólisis básica del Isocianato
Producción de Aminas
Al igual que en la reacción de Hofmann, los isocianatos se hidrolizan produciendo
aminas primarias y carbonato.
R N C O
Isocianato
OH
H 2O
O
O
R N C
R N C
OH
99
H
O
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O
OH
H2O
O
R N C O
+
R N H
H O
H
Amina primaria
H
C
O
O
Carbonato
Reacción de Isocianato con Alcohol
Producción de Carbamatos o Uretanos
R N C O
R'OH
Alcohol
O
O
R N C
R N C
OR'
H
Isocianato
OR'
H
Carbamato o Uretano
Reacción de Isocianato con Aminas
Producción de Ureas
R N C O
Isocianato
R'NH2
Amina
O
O
R N C
R N C
NHR'
H
100
NHR'
H
Una Úrea
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UNIDAD DOS
HETEROCICLOS Y POLIMEROS
101
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CAPITULO 4 – HETEROCICLOS I
LECCIÓN 16: INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LOS HETEROCICLOS
Un compuesto heterocíclico es una sustancia que contiene un anillo formado por
uno o más de un tipo de átomo distinto del carbono. Existen compuestos
monocíclicos, bicíclicos y mayores, todos ellos con gran interés para los químicos
y bioquímicos.
Los heterociclos más comunes son aquellos en los que uno o más de los átomos
que forman parte de la estructura anular son nitrógeno oxigeno o azufre:
Heteroátomo
Compuestos Heterociclos
N
H
Pirrol
Piridina
Indol
N
Isoquinolina
Tiofeno
N
H
Imidazol
S
Benzotiofeno
102
Quinolina
N
N
S
H
N
N
N
Nitrógeno
Azufre
N
N
Pirazina
N
Piridazina
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Oxígeno
O
O
Furano
O
Benzofurano
O
Cumarina
Se clasifican en dos grupos: alifáticos y aromáticos. Los compuestos alifáticos
poseen las propiedades físicas y químicas típicas del heteroátomo específico que
incorporan. Por ejemplo:
H
N
O
H
N
Tetrahidrofurano
(es un éter)
Pirrolidina
Piperidina
Son aminas secundarias
Por lo tanto las reacciones que sufren son las representativas de su familia, en
este caso reacciones de éteres y aminas. En los heterociclos aromáticos un orbital
p del heteroátomo contiene uno o dos (según el caso) electrones no compartidos
que se superponen con los orbitales p de los átomos de carbono formando una
nube de 6 electrones π por encima y debajo del anillo. Ejemplos:
H
N
O
S
Pirrol
Furano
Tiofeno
103
N
Piridina
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Entre los heterociclos aromáticos existen dos clases fundamentales: Los de cinco
miembros
y
los
de
seis
miembros,
cuyas
propiedades
químicas
sustancialmente diferentes. Los heterociclos de cinco miembros o
son
excedente
suelen ser más ricos en electrones que el benceno, por lo que dan lugar a
reacciones de sustitución electrófila con bastante facilidad. Los heterociclos de
seis miembros
deficientes, por el contrario, suelen ser más que pobres en
electrones que el benceno, por lo que tienden a dar lugar fácilmente a reacciones
de sustitución nucleófila.
LECCIÓN 17: HETEROCICLOS AROMÁTICOS
17.1. Definición de aromaticidad
La aromaticidad es una propiedad asociada con estabilidad extra de ciertos tipos
de sistemas π (pi) debido a la naturaleza de los orbitales moleculares y lo cual
envuelve las siguientes consideraciones:
a. Regla de Hückel
Esta regla explica el número de electrones π (pi) involucrados dentro del anillo.
4n + 2.
Donde n = 0, 1, 2, 3, 4,...
Ejemplo:
104
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Catión ciclopropenilo
n=0
4(0) + 2 = 2 electrones π.
Ejemplo:
Pirrol
N
H
n=1
4(1) + 2 = 6 electrones π.
b. Estructura plana
La estructura plana indica que necesariamente deben presentarse orbitales tipo
sp2 en el anillo, de tal manera que haya un mayor traslape de estos.
c. Dobles enlaces conjugados dentro del anillo
Los sistemas lineales no son aromáticos.
d. Reacciones
de
Sustitución
Aromática,
Nucleofílica
Ejemplos:
105
ya
sea
Electrofílica
o
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
Sustitución electrofílica aromática del pirrol
O
H3C
Cl
AlCl3
N
CH3
N
H
H
O
Pirrol

Sustitución electrofílica aromática del indol
NO
RONO
N
Indol
N
H
H
LECCIÓN 18: REACTIVIDAD DE HETEROCICLOS AROMÁTICOS
Los heterociclos dan reacciones de Sustitución, nunca de Adición, pues se
perdería la estabilización por resonancia. Sin embargo, según el tipo de
heterociclo la reacción preferente tendrá modos opuestos: los de sies miembros
actúan de electrófilos y los de cinco miembros de nucleófilos.
106
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18.1. Reacción de Sustitución Nucleofílica Aromática
Los nucleófilos pueden efectuar reacciones de sustitución sobre un anillo
aromático si el anillo aromático presenta, en posición orto o para, grupos
fuertemente electrón-atrayentes. En el siguiente ejemplo, el átomo de cloro del
2,4-dinitroclorobenceno es sustituido por el grupo hidroxilo mediante la reacción
del compuesto aromático con hidróxido sólido a elevada temperatura:
El mecanismo de esta reacción se explica mediante el ataque nucleofílico del
anión hidróxido al carbono del anillo aromático que soporta al grupo saliente. Esta
reacción genera un complejo sigma aniónico. La carga negativa está deslocalizada
sobre los carbonos orto y para y en estos carbonos se encuentran los grupos nitro
107
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que ayudan a deslocalizar a la carga negativa por efecto inductivo y resonante. La
pérdida del ion cloruro en el complejo sigma produce el 2,4-dinitrofenol.
Mecanismo de la reacción de Sustitución Nucleofílica Aromática
1º. Formación del complejo sigma aniónico
2º. Eliminación del cloruro y formación del producto se sustitución
Si no hay grupos electrón-atrayentes en las posiciones orto y para no es posible la
estabilización del intermedio aniónico sigma y la reacción de sustitución
nucleofílica aromática no tiene lugar.
108
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18.2. Reacción de Sustitución Nucleofílica Aromática
La reacción más común de los compuestos aromáticos es la sustitución
electrofílica aromática; esto es, un electrófilo (E+) reacciona con un anillo
aromático y sustituye uno de los hidrógenos:
E
H
H
H
+
H
H
H
+
+
E
H
H
H+
H
H
H
Se puede introducir en el anillo aromático muchos sustituyentes diferentes por
reacciones electrofílicas de sustitución. Si seleccionamos los reactivos apropiados,
es posible halogenar el anillo aromático, nitrarlo, sulfonarlo o acilarlo. Pordemos
partir de materiales sencillo y preparar millares de compuestos aromáticos
sustituidos.
SO3H
R
NO 2
O
X
H
R
109
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LECCIÓN 19: HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS
Dentro de estas estructuras se encuentran el pirrol, furano y tiofeno.
N
O
S
H
Pirrol
Furano
Tiofeno
Si se examina la molécula de pirrol, se observa como el momento dipolar
resultante se encuentra hacia dentro del anillo. El par de electrones sobre el
nitrógeno está involucrado en la aromaticidad. Esto tiene consecuencias bien
interesantes, la primera de ellas es que la molécula deja de ser básica, ya que el
par de electrones no está disponible para formar enlace; y la segunda es que el
anillo presenta alta densidad electrónica (los carbonos se encuentran ricos en
electrones; de manera similar, ocurre con el furano y el tiofeno), favoreciéndose la
reacción de Sustitución Electrofílica Aromática (SEAr.)
 = momento dipolar
N
H
Sustitución Electrofílica Aromática (SEAr)
Al colocar a reaccionar el pirrol (furano o tiofeno) con un electrófilo, éste puede
sufrir Sustitución Electrofílica Aromática (SEAr).
110
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El proceso consiste en determinar, mediante estructuras resonantes, la posición
donde se va a presentar la sustitución. Observe las diversas estructuras
resonantes que resultan para determinar la posición donde se da la sustitución.
El pirrol presenta dos posiciones en las cuales podría pensarse que es posible
llevar a cabo la reacción de sustitución electrofílica.
-Tres estructuras resonantes
H
E
N
H
N1
E
(3)
H
N
E
H
-Carga sobre el heteroátomo
(2)
H
E
N
H
3
2
E
N
-Dos estructuras resonantes
E
Pirrol
E
E
H
No se da la reacción
N
N
N
H
H
H
-Carga sobre el heteroátomo
E = Electrófilo
Claramente se advierte, en ambos casos, que se obtiene carga sobre el
heteroátomo favoreciéndose la estabilidad de la misma; sin embargo, la reacción
de sustitución en la posición 2 se ve beneficiada sobre la posición 3, debido al
mayor número de estructuras resonantes que contribuyen con el híbrido de
resonancia.
De igual manera que para en el pirrol, la reacción de SEAr en el furano o el
tiofeno, se dará en la posición 2 y no en la posición 3.
111
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Sustitución Electrofílica Aromática en HETERO-CICLOS CON ANILLOS
FUSIONADOS
Observe el Indol. Cuando se estudia este tipo de estructuras, se pueden distinguir
dos partes: una es el anillo bencénico, la otra es el anillo que presenta el
heteroátomo.
Anillo bencénico Anillo heterocíclico
4
5

3
6
N1
7
momento
dipolar
2
H
M ás rico en
electrones.
Como se aprecia en la figura, el heteroátomo presenta un par de electrones que
los aporta para conseguir la aromaticidad, esto hace que éste anillo en particular
sea rico en electrones, lo cual facilita el ataque electrofílico.
Pérdida de la aromaticidad
en el anillo bencénico
N
3
N1
2
E
(2)
E
H
N
E
H
(3)
E
H
Indol
N
H
E = Electrófilo
112
E
N
H
Se conserva la aromaticidad
en el anillo bencénico
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Hay un hecho interesante en este ejemplo, y es que la sustitución sobre el anillo
heterocíclico puede afectar la estabilidad del anillo bencénico adyacente. En la
sustitución en posición 3 se conserva la aromaticidad del anillo bencénico, caso
contrario se encuentra cuando se realiza la sustitución en posición 2. Por lo tanto,
la sustitución electrofílica aromática del indol (SEAr), sólo se dará en la posición 3.
La sustitución sólo se da en la
posición 3
E
H
N
H
Preste atención a la estructura de la Quinolina. El anillo donde se encuentra el
heteroátomo es deficiente en electrones, por lo cual la reacción de sustitución
electrofílica aromática sólo se podrá dar en el anillo bencénico. Mediante
estructuras resonantes se puede establecer la posición de la sustitución.
Se conserva la aromaticidad
en el anillo heterociclo
E
5
4
6
3
7
8
E
N
E
2
N
(5)
N
(6)
1
Quinolina
E
E
N
E = Electrófilo
N
Pérdida de la aromaticidad
en el anillo heterociclo
113
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Las posiciones 5 y 8 del anillo son equivalentes, lo mismo ocurre con las
posiciones 6 y 7. Como en la sustitución sobre la posición 6 (ó 7) se pierde la
aromaticidad del anillo heterociclo, la sustitución electrofílica aromática (SEAr) sólo
se dará en las posiciones 5 y 8.
Posición 5
E
H
N
Posición 8
H
N
E
Síntesis
Todos los heterociclos de cinco miembros son formalmente enoles de compuestos
1,4-dicarbonílicos que se les hace reaccionar con el apropiado heteroátomo (H2O,
NH3, H2S, S2-).
114
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A su vez el compuesto 1,4-dicarbonílico podría provenir de la alquilación de un
enol con un α- carbonilcompuesto. Ejemplo:
Heterociclos fusionados a anillos bencénicos, presentan reactividad similar a la de
los heterociclos sin fusionar, aunque la posición β es ahora algo más reactiva.
LECCIÓN 20: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS
PIRIDINA. Al observar la molécula de piridina se infiere que el momento dipolar
resultante se encuentra fuera del anillo. Esto se da como consecuencia de la
diferencia de electronegatividad entre el nitrógeno y el carbono, lo cual hace que el
anillo se encuentre deficiente en electrones y por lo tanto la piridina pueda sufrir
reacciones de sustitución nucleofílica aromática (SNAr).
 = momento dipolar
N
115
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Una piridina halogenada puede presentar diversos puntos de sustitución por parte
de un nucleófilo. Examine el ataque nucleofílico y determine las diferentes
estructuras resonantes.
Sustitución en posición 2
4
3
5
6
N
Nu
X
1
Nu
X
N
Nu
X
N
N
Piridina
Carga sobre el heteroátomo
X
N
Nu = Nucleófilo
Nu
X = Grupo saliente: Cl, Br, I.
Sustitución en posición 4
X
5
6
3
N
1
2
X Nu
X Nu
X Nu
N
N
N
Nu
Carga sobre el heteroátomo
Nu
X
N
116
Nu
X
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Las estructuras con sustitución 2 y 4, presentan deslocalización de la carga
negativa sobre el heteroátomo (lo cual estabiliza la carga), por lo tanto éstas son
las posiciones donde se presenta la sustitución nucleofílica. La sustitución en
posición 3 se dificulta, pues no presenta deslocalización de la carga sobre el
heteroátomo.
Sustitución nucleofílica Aromática en HETERO-CICLOS CON ANILLOS
FUSIONADOS
Observe de nuevo la Quinolina. Al igual que en el indol, se pueden distinguir dos
partes, una es el anillo bencénico y la otra es el anillo con el heteroátomo.
Anillo bencénico Anillo heterocíclico
4
5

3
6
7
N1
8
Rico en
electrones.
2
momento
dipolar
Deficiente en
electrones
Como lo muestra la figura, el par de electrones sobre el heteroátomo no interviene
en la aromaticidad; como la electronegatividad del nitrógeno es mayor que la del
carbono, hace que el heteroátomo saque carga del anillo tornándolo deficiente en
electrones, lo cual explica que se pueda dar ataque nucleofílico en esta parte del
heterociclo.
117
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Sustitución en posición 2
4
4
3
N1
3
Nu
X
Nu
X
N1
Carga sobre el heteroátomo
X
N
Nu
Nu = Nucleófilo
X = Grupo saliente: Cl, Br, I.
Sustitución en posición 4
X
3
N1
X Nu
X Nu
N
N
Nu
2
Carga sobre el heteroátomo
Nu
X
N
118
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Al igual que en la piridina, las estructuras con sustitución 2 y 4 presentan
deslocalización de la carga negativa sobre el heteroátomo, por lo tanto, estas son
las posiciones donde se da la reacción de sustitución nucleofílica. La posición 3
presenta dificultad para efectuar la reacción de sustitución nucleofílica aromática.
Síntesis
La retrosíntesis de piridinas y piridonas da lugar a compuestos dicarbonílicos, los
cuales pueden obtenerse por condensación aldólica o de Claisen.
Ejemplo:
Piridinas fusionadas a anillos aromáticos, tales como: Quinoleina e Isoquinoleina,
muestran reactividad similar al heterociclo sin fusionar. Se sintetizan de anilinas
por acilación de FriedelCrafts.
119
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120
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CAPITULO 5 – HETEROCICLOS II
LECCIÓN 21: HETEROCICLOS DE DOS O MÁS HETEROÁTOMOS
Los heterociclos conocidos con dos o más heteroátomos son los que se obtienen
por sustitución de uno o más centros “CH” por “N”, los cuatro más conocidos:
Piridina, tiofeno, pirrol y furano. Con lo que podemos obtener tres diazinas de la
piridina, y dos azoles de cada tipo de heterociclo de cinco miembros.
Las diazinas son más reactivos al ataque nucleofílico y menos reactivos al ataque
electrofílico que la piridina. Son también menos básicas.
Los azoles exhiben un balance entre la reactividad a electrófilos mostrada por los
heterociclos de cinco miembros simples, y la aceptación de nucleófilos tipo cetona
característica de la piridina, y en general de todos los anillos que contienen el
enlace C=N.
En cuanto a la síntesis:

Los 1,2-diazoles, oxazoles y diazinas se logran vía NH2OH ó NH2-NH2 con
el compuesto1,3- ó 1,4-dicarbonílico correspondiente.
121
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
Los 1,3-diazoles y diazinas son sintetizados de amidas, tioamidas o
amidinas con α-halocetonas o compuestos 1,3-dicarbonílicos.
LECCIÓN 22: SÍNTESIS HETEROCICLOS CON NITRÓGENO
22.1. PIRROL
Los pirroles son sintetizados por diferentes reacciones, a continuación se
describirán las más características de estas:
H
N
PIRROL

Síntesis de Hantzsch
Es la formación de derivados de pirrol desde α-clorometilcetonas, β-cetoésteres y
amoniaco o aminas.
122
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Cl
CO 2Et
CO 2Et
+ NH3 +
Me
O
+ H2O + HCl
O
Me
Me
Me
N
H

Síntesis de Paal-Knorr
Es la formación de pirroles por ciclación de compuestos 1,4-dicarbonilos con
amoniaco o aminas primarias.
R´
R
R´
R
O O
OH HO
NH3

R
N
R´
H
1,4-Dicarbonilo

Síntesis de Knorr
Es la formación de derivados del pirrol por condensación de α-aminocetonas como
tales o generadas in situ desde isonitrosocetonas con compuestos carbonilo
conteniendo grupos activos α-metileno.
R
O
O
+
R´
NH2
-Aminocetona
R
OEt
Base
Base
R´
O
R´´
CO 2Et
N
H
-Cetoéster
123
R´´
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22.1.1.
DESCONEXIÓN DE PIRROLES
Dependiendo del tipo de estructura que se tenga, hay varias formas de
desconectar un pirrol.
Forma 1
Desconexión a α-halocetona, amoniaco y β-cetoéster
CO2R2
CO2R2
Cl
R
+
R1
N
R
NH3
O
+
O
R1
H
-Clorocetona
-Cetoéster
Forma 2
Desconexión a 1,4-dicarbonilo y amoniaco
R
R1
OH HO
R
N
H
R1
IGF
R
R1
+
O O
NH3
1,4-dicarbonilo
Forma 3
Desconexión a α-aminocetona y β-cetoéster.
124
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O
R
R
R1
N
O
OR3
+
R2
R1
H
NH2
O
-aminocetona
R2
-cetoéster
22.2. PIRIDINA
Las piridinas son sintetizadas por diferentes reacciones, a continuación se
describirán las más características de estas:
N
PIRIDINA

Síntesis De Chichibabin
Consiste en la condensación de compuestos carbonilo con amoniaco o aminas,
bajo presión, para formar derivados de piridina; la reacción es reversible y produce
diferentes derivados de piridina con algunos productos no deseados.
R
3 RCH2CHO
+ NH3
R
125
R
N
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Síntesis Desde β-Cetoéster
O
O
MeO2C
CH2O
Me
OMe
-Cetoéster
H4N AcO
Me
CO2Me
N
Me
H
MeO2C
D.D.Q
Me
CO2Me
N
Me
DDQ: Diciano dicloro quinona.

Rearreglo de Ciamician-Dennstedt
Consiste en la expansión del anillo de pirrol por calentamiento con cloroformo, u
otro compuesto halogenado, en solución alcalina. El diclorocarbeno intermediario,
al adicionarse al pirrol, forma un dihalogenociclopropano inestable el cual se
rearregla a una 3-halopiridina.
Cl
CCl2
N
H
RO
Cl
N
Cl
HCl
RO
N
H
126
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
Reacción de Reimer-Tiemman con Pirrol
La reacción de Reimmer-Tiemann con pirrol (ebullición con cloroformo y potasa
alcohólica) da una mezcla de 2-aldehído pirrol y 3-cloropiridina. El cloroformo
primero es deshalogenado a diclorocarbeno, el cual reacciona con el anión o la
molécula neutra de pirrol.
CCl2
N
N
H
H
2-aldehído
H
CCl2
Cl
N
H
Cl
Cl
Pirrol
N
N
3-cloropiridina
H
22.2.1.
CHO
DESCONEXIÓN DE PIRIDINAS
Hay diversas maneras de desconectar piridinas.
Forma 1
Desconexión a aldehído y amoniaco.
R
R
IGF
R
N
3 RCH2CHO
+
NH3
127
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Forma 2
Desconexión a β-cetoéster, sal de amonio y formaldehído.
MeO2C
CH2O
OMe
CO2Me
IGF
O
Me
N
OMe
Me
O
+
Me
O
O
Me
H4N AcO
Forma 3
Desconexión de 3-cloropiridina a pirrol.
Cl
N
N
H
22.3. INDOL
Los indoles son sintetizadas por diferentes reacciones, a continuación se
describirán las más características de estas:
H
N
INDOL
128
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
Síntesis De Reissert
Consiste en la condensación de o-nitrotolueno con éster oxálico, reducción de la
amina, y ciclación al indol.
CH3
CH2COCO2Et
(CO2Et)2
NaOEt
Zn, AcOH
NO2
NO2
CO 2H
N
CO 2

N
H

H
Síntesis De Fischer
Es la formación de indoles por calentamiento de arilhidrazonas de aldehídos o
cetonas en la presencia de un catalizador. El cloruro de cinc es el catalizador más
frecuentemente usado, pero también se pueden utilizar otros haluros metálicos,
ácidos próticos y de Lewis y ciertos metales de transición.
R`
CH2R`
ZnCl2
NH N C
R
N
R
H
Arilhidrazona
Indol
129
+
NH3
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Para ver esta reacción desde un punto de vista más amplio se puede desglosar,
iniciando con la preparación de la fenilhidrazina y posteriormente haciendo
reaccionar esta última con un aldehído o una cetona para formar la arilhidrazona
respectiva, la cual en presencia del catalizador, formaría finalmente el compuesto
indólico.

Síntesis de Fischer de Fenilhidrazina
Esta consiste en la formación de arilhidrazinas por reducción de compuestos diazo
con exceso de sulfito de sodio e hidrólisis en ácido clorhídrico de la hidrazina
sustituida de la sal del ácido sulfónico. El proceso es un método estándar para la
producción de arilhidrazinas.
NaSO3
ArN2
ArN NSO3Na
NaHSO3
SO3Na
ArNNHSO3Na

HCl
ArNHNH2
Síntesis de Fenilhidrazona desde un Aldehído
O
+
Fenilhidrazina
H3C
H
H
+
NHNH2
H3C
H
Propanal
Acetaldehído
130
N
N
H
Fenilhidrazona
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
Síntesis de Fischer
Una vez formada la fenilhidrazona, ésta se tautomeriza produciendo enamina.
Luego ocurre desplazamiento sigmatrópico [3,3], el cual rompe el enlace sigma de
la posición 1,1, formándose uno nuevo en la posición 3, 3.
H
3
Tautomerismo
3
H2C
H
2
H
3, 3
2
NH
N1 1
NH
NH
Desplazamiento
sigmatrópico
H
Claramente se observa la pérdida temporal de la aromaticidad sobre el anillo
bencénico, lo que implica la inmediata salida de un protón para recuperarla.
Posteriormente se produce el ataque nucleofílico del nitrógeno sobre el carbono
del enlace imino, formando el heterociclo de cinco miembros.
H
H
NH
NH2
N
NH2
H
El medio ácido hace que se produzca la salida de una molécula de amoníaco,
formándose el respectivo indol.
H H
+
H
H
N
NH3
N
H
H
Indol
131
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
Síntesis de Fenilhidrazona desde una Cetona
Formación de la fenilhidrazona
O
H3C
Fenilhidrazina

CH3
H
+
NHNH2
H3C
+
CH3
N
Propanona
N
H
Fenilhidrazona
Síntesis de Fischer
La fenilhidrazona se tautomeriza para formar la enamina. Para el caso de cetonas
asimétricas, se debe tener cuidado al realizar el tautomerismo, pues éste
producirá la enamina más sustituida.
H
3
Tautomerismo
3
H2C
2
CH3
CH3
3, 3
2
NH
N1 1
NH
NH
Desplazamiento
sigmatrópico
H
CH3
NH
NH2
CH3
N
H
132
NH2
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H H
+
CH3
H
N
CH3
NH3
N
H
22.3.1.
H
2-M etilindol
DESCONEXION DE INDOLES
Hay diversas maneras de desconectar piridinas.
Forma 1
Desconexión a 2-nitrotolueno
IGF
CO2H
N
N
H
H
CH2COCO2Et
NO2
IGF
IGF
CH3
NO2
Forma 2
Quizá la forma más simple de desconectar un indol es formando compuesto
carbonilo y anilina.
133
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Desconexión en anilina y compuesto carbonilo
Cuando se efectúa la desconexión de un indol, se enfoca la atención sobre el
doble enlace del anillo heterocíclico, el cual se interconvierte en alcohol.
R`
R`
R
IGF
R
N
N
H
H
O
H
Indol
Una vez se obtiene el alcohol, éste es transformado en carbonilo. Luego se rompe
el enlace de unión al anillo.
R`
R
+
O
NH2
NH2
Anilina
R
R`
O
Aldehído o
cetona
22.4. QUINOLINA
Las piridinas son sintetizadas por diferentes reacciones, a continuación se
describirán las más características de estas:
N
QUINOLINA
134
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
Reacción de Skraup
Consiste en la síntesis de quinolinas desde aminas aromáticas, glicerol, agente
oxidante y ácido sulfúrico.
CH2OH
+
H2SO4
PhNO2
CHOH
NH2
N
CH2OH
La formación de quinolina probablemente toma lugar a través de las siguientes
etapas:
A) El glicerol y el ácido sulfúrico reaccionan para dar acroleína
HO
OH
Oxid.
O
H
HO
Glicerina
Aceptor de
Michael
Acroleína
Oxid: H2SO4
B) Adición de anilina a acroleína para formar el aldehído β-fenilamino
propiónico (I).
C) Cierre del anillo de (I), seguida de deshidratación para producir la
dihidroquinolina (II).
D) Oxidación de la dihidroquinolina, por el nitrobenceno, a quinolina (III).
El nitrobenceno se reduce a anilina y reacciona de nuevo.
135
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H
O
O
H
+
H
+
H
NH2
Anilina
N
Aceptor de
M ichael
O
H
O
H
O
H
H
+
H
H
+
H
H
N
N
N
H
H
H
(I)
O
H
1) H2O
2) Oxid.
PhNO2
N
N
H

H
Quinolina
( II )
N
( III )
Reacción de Doebner-Miller. Método de Beyer
La síntesis implica la preparación de quinolinas, catalizado con ácido, desde
aminas aromáticas primarias y un compuesto carbonilo α,β-insaturado. Cuando
136
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este último es preparado in situ desde dos moléculas de aldehído o un aldehído y
metilcetona, la reacción es conocida como el Método de Beyer para quinolinas.
O
NH2
N
R
Carbonilo insaturado
Anilina

+
H
H
+
R
Quinolina
Síntesis de Combes
Implica la formación de quinolinas por condensación de
β-dicetonas con
arilaminas primarias seguida por el cierre del anillo, catalizado por ácido, de la
base de Schiff intermediaria.
R1
R1
+
NH2
Anilina
O
H 2O
O
O
N
R
-Dicetona
R1
H2SO 4
H2O
N
Quinolina
137
R
R
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
Reacción de Pfitzinger
Es la formación de quinolinas sustituidas en posición 4 por ácido carboxílico,
debido a la condensación de ácido isático desde isatina con compuestos carbonilo
α-metileno; la subsecuente descarboxilación proporciona quinolinas.
R1
O
COOH
O
O
O
R
N
NH2
H
ácido isático
Isatina
COOH
R1
R1

N
N
R
R
Quinolina
sustituida

Síntesis de Niemetowski
Consiste en la reacción del ácido antranílico con una cetona que posea metileno
en carbono α.
OH
COOH
R1
R´
+
NH2
+
O
R
N
138
R
2 H2O
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
Síntesis de Camps
Consiste en la formación de hidroxiquinolinas desde aminoacetofenonas oaciladas en presencia de hidróxido de sodio alcohólico. Se producen dos
isómeros, cuya proporción relativa es determinada principalmente por el residuo
sobre el nitrógeno del grupo amino.
CH3
O
N
HO
R
O
H
CH3
OH
OH
R
N
22.4.1.
OH
N
R
DESCONEXION DE QUINOLINAS
Hay diversas maneras de desconectar Quinolinas.
Forma 1
Se interconvierte el doble enlace en alcohol y posteriormente se desconecta a
compuesto carbonilo α,β-insaturado (aceptor de Michael) y anilina.
139
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H
O
IGF
N
R
N
R
H
O
+
H
NH2
R
Forma 2
Interconversión de los dobles enlaces en alcoholes y posterior desconexión a un
compuesto 1,3-dicarbonilo.
H O R
1
R1
IGF
N
R
N
R
O H
H
R1
+
NH2
140
O
O
R
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CONTENIDO DIDACTICO DEL CURSO – SÍNTESIS ORGÁNICA
Forma 3
Interconversión a grupo carboxilo y posteriormente a α-cetoácido. Finalizando en
isatina.
COOH
R1
N
Quinolina
sustituida
R1
IGF
R
N
IGF
R
O
COOH
R1
+
O
O
O
NH2
N
R
H
Isatina
Forma 4
Interconversión de los dobles enlaces en alcoholes. Formación de carbonilos de
tal manera que se genere 2-aminobenzaldehído y cetona.
O
R
N
H
R
IGF
R1
R1
N
Quinolina
sustituida
H
141
O H
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CONTENIDO DIDACTICO DEL CURSO – SÍNTESIS ORGÁNICA
O
R
H
+
O
NH2
2-aminobenzaldehído
R1
cetona
Forma 5
Interconversión del alcohol en carbonilo y del doble enlace en alcohol. Ruptura
para formar ácido antranílico y cetona.
O
OH
R1
R1
IGF
R
N
N
R
O H
H
R1
COOH
+
NH2
O
R
Forma 6
Interconversión para formar carbonilo cetónico y amida. Posterior ruptura de la
amida para generar 2-aminoacetofenona y anhídrido
142
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CH3
R
N
O
OH
CH3
O
IGF
CH3
R
NH2
+
OH
N
O
H
N
O
R
O
O
R
R
22.5. ISOQUINOLINAS
N
ISOQUINOLINA

Reacción de Bischler-Napieralski
Es la ciclodeshidratación de 2-feniletilamidas a derivados 3,4-dihidro-isoquinolinas
por medio de agentes condensantes tales como pentóxido de fósforo o cloruro de
cinc.
143
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CONTENIDO DIDACTICO DEL CURSO – SÍNTESIS ORGÁNICA
HN
P2O5 o ZnCl2

O
+
N
CH3
H2O
CH3
La posterior oxidación, genera el compuesto aromático.
Pd

N
+
H2
CH3

Reacción de Pomeranz-Fritsch (Modificación De Schlittler-Müller)
Es la formación de isoquinolinas por ciclación catalizada por ácido de
benzalaminoacetales preparados desde aldehídos aromáticos y aminoacetal; en la
Modificación de Schlittler-Müller los materiales de partida son bencilaminas y el
glioxalsemiacetal.
OEt
OEt
H
+ HN
2
OEt
OEt
N
O
O
+
H
H
+
2 EtOH
N
144
N
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CONTENIDO DIDACTICO DEL CURSO – SÍNTESIS ORGÁNICA

Modificación de Schlittler-Müller
Se mezcla bencilamina y glioxalsemiacetal lo que produce una base de Schiff. La
reacción posterior en ácido sulfúrico da como producto la isoquinolina.
OEt
O
NH2 +
OEt
OEt
H
N
OEt
R
R
+
H
N
+
2 EtOH
R

Síntesis Pictet-Gams
Consiste en la formación de isoquinolinas por ciclación de carbinoles amino metil
fenil acilados o sus éteres con pentóxido de fósforo en tolueno o xileno.
OH
P2O5
O
N
NH
R
R
145
+
2 H2O
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Síntesis Pictet-Spengler
Consiste
en
la
formación
de
derivados
de
tetrahidroisoquinolinas
por
condensación de 2-ariletilaminas con compuesto carbonilo y ciclación de la base
de Schiff formada.
RO
RO
+ R1CHO
NH2
RO
N
RO
R1
RO
HCl
N
RO
R1
Tetrahidroisoquinolina

Rearreglo de Gabriel-Coleman (Síntesis de Gabriel de Isoquinolina)
Consiste en la formación de derivados de isoquinolina o benzotiazinas sustituidas
por la acción de alcóxidos sobre el ácido ftalimidoacético o ésteres de sacarina o
cetonas.
O
O
O
NK
OR
OR
+
N
Cl
O
Ftalimida de Potasio
O
-Haloéster
146
O
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OH
O
OR
NaOEt

N
R
22.5.1.
DESCONEXIÓN DE ISOQUINOLINAS
Forma 1
Se inicia con interconversión de los dobles enlaces en alcohol,
O
H
IGF
N
NH
O
H
Posteriormente desconexión a benzaldehído y aminoacetaldehído.
O
H
+
O
147
H2N
H
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CONTENIDO DIDACTICO DEL CURSO – SÍNTESIS ORGÁNICA
Forma 2
Interconversión del doble enlace a alcohol, luego carbonilo y desconexión para
formar la amida.
IGF
N
NH
H O Me
Me
1-M etilisoquinolina
Desconexión de la amida en arilamina y cloruro de acetilo
O
IGF
NH
O
IGF
+
Me
NH2
Cl
Me
Interconversión de la amina en nitrilo, cloruro de bencilo y benceno
CN
IGF
Cl
148
IGF
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22.6. IMIDAZOL
N
N
H
IMIDAZOL

Reacción de Bredereck
Cuando una α-halocetona se hace reaccionar con amida se forma un imidazol.
R2
R2
O
H2N
+
R1
N
2
O
Cl
R1
H
N
H
-clorocetona

Formamida
Imidazol
Reacción de α-Aminocetonas con Iminoésteres
Las α-aminocetonas reaccionan con iminoésteres para producir imidazoles.
NH2
R
R
OMe
R
O
-aminocetona
+
N
N
R
R
H
iminoéster
149
N
H
imidazol
R
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CONTENIDO DIDACTICO DEL CURSO – SÍNTESIS ORGÁNICA
22.6.1.
DESCONEXION DEL IMIDAZOL
La desconexión del imidazol se puede realizar a una α-halocetona (o β-cetoéster)
y dos moléculas de formamida
R2
R2O2C
O
ó
R1
R2
N
R1
R1
Cl
-clorocetona
N
O
-cetoéster
+
H2N
H
2
O
H
Formamida
Imidazol
22.7. PIRAZINA
N
N
PIRAZINA

Síntesis De Gutknecht
Es la ciclación de α-amino cetonas, producidas por la reducción de cetonas
isonitroso
para producir dihidropirazinas las cuales son deshidrogenadas con
óxido de mercurio (I) o sulfato de cobre (II), o algunas veces con oxígeno
atmosférico.
150
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O
N
2 HNO 2
2 R
2 R
R1
O
4 H2
NH2
2R
N
R1
R1
N
R1
R1
O
O
R

OH
R
N
R1
R1
N
R
O
H2
R
Síntesis de Staledel-Rugheimer
Consiste en la condensación de α-clorocetonas con amoniaco y posterior
oxidación.
Cl
NH2
2 NH3
2
R
H2O
2
O
R
N
O
R
N
R
O
R
N
R
N
OTRAS MANERAS DE PREPARAR PIRAZINAS

Las pirazinas pueden ser obtenidas por condensación de derivados 1,2dicarbonilos con 1,2-diaminas.
151
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R
NH2
O
R
R
N
R
O
R
R
N
R
+
R
NH2
O

R
N
R
R
N
R
Las pirazinas se pueden sintetizar por deshidrogenación, en fase de vapor,
desde la piperazina. La reacción se inicia con óxido de etileno y
etilendiamina, posteriormente se cicla y deshidrogena.
H
N
O
+
NH2
H2N
HO
NH2
H2O
fase de
vapor
N
HN
NH
3H2
N
Piperazina

Una manera alterna de preparar piperazina y por ende pirazinas, es la
reacción de anilina con dihaluro de alquilo, luego ácido nitroso, medio
básico y oxidación.
152
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2 PhNH2
Ph
+
Br
2
N
N
Ph
HNO2
Br
ON
N
N
2 HO
NaOH
NO
NO + HN
NH
O
N
N
22.7.1.
DESCONEXIÓN DE PIRAZINAS
Forma 1
Formación de α-dicetona y 1,2-diamina
R
R1
N
N
R1
R
IGF
H
H
O
N
R1
R
O
R1
O
R
R1
+
O
H
153
N
R
H2N
R1
H2N
R
H
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Forma 2
Conversión a α-aminocetona y α-halocetona
H
N
R
R
N
IGF
N
R
R
N
IGF
R
H O
N
O H
N
R
H
NH2
O
R
+
R
O
H2N
IGF
O
R
Cl
22.8. PIRIDAZINA
N
N
PIRIDAZINA
Las piridazinas generalmente son obtenidas desde hidrazina y un compuesto
dicarbonilo apropiado. La piridazina puede ser sintetizada desde el anhídrido
maleico e hidrazina, el primer producto es el tautómero. La reacción del tautómero
con PCl3/POCl3, sustituye los hidroxilos por cloros. Finalmente los átomos del
halógeno son reemplazados por hidrógeno.
154
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O
O
NH
H2NNH2
O
OH
N
tautom.
NH
O
Anhidrido
maléico
N
O
OH
Cl
PCl3
N
POCl3
N
N
H2, Pd, C
N
Piridazina
Cl
22.8.1.
DESCONEXIÓN DE PIRIDAZINAS
Forma 1
La piridazina se puede desconectar hasta anhídrido e hidrazina. Se inicia con la
interconversión de los dobles enlaces en alcoholes y de allí al anhídrido.
H
N
O
IGF
NH
N
NH
Piridazina
H
155
O
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O
+
O
H2NNH2
Hidrazina
O
Anhídrido
maleico
Forma 2
La piridazina se puede desconectar hasta el compuesto 1,4-dicarbonilo e
hidrazina.
H
N
O
NH
IGF
NH
N
Piridazina
H
O
O
H
H
O
1,4-dicarbonilo
156
+
H2NNH2
Hidrazina
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LECCIÓN 23: SÍNTESIS HETEROCICLOS CON AZUFRE
23.1. TIOFENO
S
TIOFENO

Ciclación de Volhard-Erdmann
Es la síntesis de alquil y ariltiofenos por ciclación del succinato disódico u otro
compuesto 1,4-difuncional (γ-oxo ácidos, 1,4-dicetonas, ésteres cloroacetilos
sustituidos) con heptasulfuro de fósforo.
O
Na O
R
R1
R
P 4S 7
O Na
O

R1
S
Tiofeno
Síntesis de Paal-Knorr
Esta síntesis es muy versátil tanto para la preparación de furanos como de
pirroles. Para la producción de tiofenos consiste en la ciclación de compuestos
1,4-dicarbonilos por destilación con P4S7.
157
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R
O

P 4S 7
destil.
R´
O
R
R´
S
Síntesis Desde Acido Múcico
La reacción del ácido múcico con sulfuro de bario y calor da como resultado la
formación de tiofeno, óxido de bario, dióxido de carbono y agua.
HO2C(CHOH)4CO2H + BaS
+ BaO + CO2 + H2O

S
Acido Múcico

Síntesis Industrial
El tiofeno puede ser sintetizado en gran escala por la pirólisis de n-butano con
azufre.
CH3CH2CH2CH3
n-Butano
23.1.1.
+
S
560 ºC
+
H2S
S
DESCONEXION DEL TIOFENO
Se inicia con la interconversión de los dobles enlaces en alcoholes.
Posteriormente la formación de carbonilo genera el compuesto 1,4-dicarbonilo, y
se libera azufre.
158
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R
R1
R
R1
IGF
H
O
S
O
S
H
Tiofeno
R
R1
H
H
O
+
S
O
1,4-dicarbonilo
23.2. BENZOTIOFENO
S
La preparación de benzotiofeno se puede realizar de diversas formas.

Síntesis en Fase de Vapor
Et
H2S
CrO 3Al2O 3
Etilbenceno
159
S
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CONTENIDO DIDACTICO DEL CURSO – SÍNTESIS ORGÁNICA

Síntesis desde Bencenotiol
La reacción de bencenotiol con acetileno produce benzotiofeno.
HC
CH
600-650 oC
S
SH
Bencenotiol

Reacción de Diels-Alder
La reacción del anhídrido maleico (dienófilo) con un tiofeno apropiado (dieno)
conduce a la formación de un anillo. Cambios posteriores dan como resultado el
benzotiofeno.
O
O
O
O
O
O
+
S
anhídrido
maleico
2-viniltiofeno
S
1)Descarboxilación
2)Deshidrogenación
S
160
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
Síntesis por Desplazamiento de Grupo
La reacción de sustitución nucleofílica aromática entre el 2-nitrobenzaldehído y un
éster azufrado, genera el benzotiofeno sustituido.
CHO
NO2
CHO
HSCH2CO2Me
Base O ºC
DMF
SCH2CO2Me
CO2Me
S

SÍNTESIS DESDE CETONAS APROPIADAS
La síntesis de benzotiofeno se puede realizar desde cetonas apropiadas que se
ciclan en presencia de ZnCl2 ó H2SO4.
R
R
O
ZnCl2
S
S
23.2.1.
DESCONEXION DEL BENZOTIOFENO
Forma 1. El benzotiofeno se puede desconectar a bencenotiol y acetileno.
161
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+
S
HC CH
SH
Benzotiofeno
Bencenotiol
Acetileno
Forma 2. Desconexión a una cetona azufrada.
H
R
O
IGF
S
R
S
Una vez se obtiene la cetona azufrada, ésta se puede desconectar a bencenotiol y
α-halocetona.
O
R
O
R
+
S
SH
Cetona azufrada
Bencenotiol
162
Cl
-halocetona
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LECCIÓN 24: SÍNTESIS HETEROCICLOS CON OXIGENO
24.1. FURANO
O
FURANO

Síntesis De Feist-Benary
Es la formación de furanos desde cetonas α-halogenadas o éteres y compuestos
1,3-dicarbonilos en presencia de piridina. Si se utiliza amoniaco, como agente de
condensación, se producen pirroles.
Me
Cl
-Halocetona
CO2Et
Piridina
+

Me
CO2Et
O
O
Me
-Cetoéster
+ H2O + HCl
O
Me
Síntesis De Paal-Knorr
Esta síntesis es muy versátil tanto para la preparación de pirroles como de
tiofenos. Para la preparación de furanos consiste en la ciclación de compuestos
1,4-dicarbonilos por tratamiento con H2SO4, P2O5 o ZnCl2.
163
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R´
R
R´
R
O O
OH HO
HNH
2SO
34
P2O5
R
R´
O
N
H
1,4-Dicarbonilo

Síntesis Desde Acido Múcico
HO2C(CHOH)4CO2H
+
CaO

Acido Múcico
24.1.1.
+ CaCO3 + H2O
O
DESCONEXIÓN DE FURANOS
Forma 1
Interconversión de hidrógeno por un grupo éster. Conversión del doble enlace en
alcohol.
H
H
R
R
CO2Et
O
R
O
IGF
IGF
O
R
Furano
164
CO2Et
R
O
R
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Ruptura con formación de α-halocetona y β-ceto éster.
R
O
CO2Et
+
Cl
O
-halocetona
R
-ceto éster
Forma 2
Ruptura y formación de enol. Interconversión del enol a ceto.
R
R
R1
R1
O
OH HO
Furano
IGF
enol
R
R1
O
O
ceto
24.2. BENZOFURANO
O
BENZOFURANO
165
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
Síntesis en Fase de Vapor
La reacción de fenol con etileno y posterior utilización de óxidos de aluminio y
hierro en presencia de sulfuro de cobalto, bajo condiciones vigorosas, produce el
benzofurano.
170-180 ºC
+ CH2 CH2
OH
O
Fenol
Al2O3/Fe2O3
CoS 650 ºC

+
H2
O
Benzofurano
Rearreglo de Perkin. Contracción del Anillo de Cumarina
El calentamiento de 3-halocumarinas en presencia de álcali y su posterior
descarboxilación, produce benzofuranos sustituidos.
R
R
X
O
COOK
KOH

O
OK
X
R
R
CO2
CaO
Destil.
O
O
166
KX
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Una explicación alterna a la obtención del benzofurano desde cumarina se puede
advertir de la siguiente forma:
- Adición del bromo sobre el doble enlace
Br
Br
Br Br
O
H
OH
O
O
OH
O
Cumarina
- Sustracción de protón, por parte de la base, y salida de bromuro
Br
Br
Br
+
O
H2O
Br
O
O
O
- Ataque nucleofílico de la base, apertura del anillo lactónico y posterior
cierre que involucra contracción del anillo
Br
Br
O H
O
O
OH
O
O
167
O
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- Descarboxilación para generar el benzofurano
Br
CO2
CaO
Destil.
O
O
Benzofurano

Reacción de Claisen
O
O
O
R
+
R
CH2COEt
OEt
O
Br
O Na
O
HO
R
R
RO
H2O
CO2Et
CO2Et
O

O
Rearreglo de Claisen
3
+
OH
CH2 C CH2
Cl
K2CO3/Me2CO
3
2
Cl
168
H2C 2 Cl
CH2
O1 1
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H
Cl
3, 3
Desplazamiento
sigmatrópico
O
Cl
CH2
CH2
OH
Cl
O
24.2.1.
CH3
CH3
O
DESCONEXIÓN DE BENZOFURANOS
Forma 1. Conversión a fenol y α-halocetona
Benzofurano
R
IGF
R
O
OH H
O
Enol
R
O
+
O
OH
OH
Fenol
169
Cl
R
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Forma 2. Conversión a Cumarina
IGF
O
O
O
Forma 3. Conversión a salicilaldehído y α-haloéster
IGF
IGF
CO2Et
O
O
O
O H
H
CO2Et
O
OEt
O
O
O
H
OH
170
+
OEt
Br
O
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24.3. CUMARINA
O
CUMARINA

O
Acilación de Kostanecki
Es la formación de cromonas o cumarinas por acilación de o-hidroxiaril cetonas
con anhídridos alifáticos ácidos, seguido de la ciclación.
Cromona
O
O
O
CH3
R
O
R
O
R
O
CH3
OH
R
O
O
Cumarina

Condensación de Pechmann
Consiste en la síntesis de cumarinas por condensación de fenoles con βcetoésteres en presencia de un ácido de Lewis como catalizador.
171
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Me
Me
+
O
O
OH
CO 2Et
O
O
Me
AlCl3
O
24.3.1.
O
DESCONEXIÓN DE CUMARINAS
Para realizar la desconexión de una cumarina, se debe enfocar en el doble enlace
carbono-carbono, el cual se encuentra conjugado con el carbonilo. La
interconversión se hace a alcohol. Para ello se debe tener en cuenta de ubicar el
grupo hidroxilo en posición β al carbonilo. Esto porque los compuestos carbonilos
α, β -insaturados se forman por la deshidratación de aldoles.

O
O

H
IGF
O
O
O
Cumarina
Una vez formado el alcohol, éste es convertido en carbonilo, formando aldehído y
un éster. La posterior desconexión conduce al salicilaldehído y al anhídrido
acético.
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O
O
H
Me
O
H
O
+
OH
O
O
Salicilaldehído
Me
O
Me
Anhídrido
acético
LECCIÓN 25: IMPORTANCIA DE LOS HETEROCICLOS
Los compuestos Heterocíclicos son comunes en química orgánica y muchos
tienen propiedades importantes. Por ejemplo, el antibiótico penicilina. La mayoría
de los pigmentos de las plantas y animales son tetrapirroles cíclicos.
En el campo de la bioquímca, podemos citar las bases púricas y pirimidínicas que
constituyen el código del DNA, que determina las características genéticas de
todos los seres vivos:
173
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Las vitaminas que actúan en el cuerpo como los sitios activos de las enzimas, las
cuales controlan la mayor parte de las reacciones metabólicas.
No solo los heterociclos procedentes de fuente natural exhiben actividades
fisiológicas. También los sintéticos se han utilizado como drogas y antibióticos en
medicina.
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CAPITULO 6 – POLIMEROS
LECCIÓN 26: GENERALIDADES DE POLÍMEROS
Los polímeros se han utilizado desde el principio de la civilización humana. Las
herramientas prehistóricas y los refugios se hacían en madera y de paja. Estos
dos materiales de construcción contienen celulosa, biopolímero de la glucosa. La
ropa se hacía de la piel y el pelo de los animales que contiene proteína,
biopolímero de los aminoácidos. Después de que aprendiera a utilizar el fuego, se
empezaron a hace utensilios de cerámica y de vidrio, utilizando polímeros
inorgánicos naturales.
Un polímero es una molécula de masa molecular elevada que está formado por
muchas unidades más pequeñas llamadas monómeros, que se van repitiendo,
enlazándose unas a otras. Hoy en día cuando se habla de polímero generalmente
se hace referencia a polímeros orgánicos sintéticos en vez de biopolímeros
orgánicos naturales como el ADN, la celulosa y las proteínas. O a polímeros
inorgánicos como el vidrio y el hormigón. El primer polímero orgánico sintético se
obtuvo en 1838, poco después de que el estireno fuera sintetizado y purificado. El
descubrimiento de estireno fue inevitable, ya que el estireno polimeriza
espontáneamente no se que se añada estabilizante.
En 1839, Charles Goodyear descubrió como transformar la resina polimérica de
aspecto gomoso de árbol de caucho en un material fuerte y elástico, por
calentamiento con azufre. El caucho vulcanizado revolucionó rápidamente la
fabricación de botas, neumáticos para utomoviles e impermeables.
Principalmente hay dos clases de polímeros: polímeros de adición y polímeros de
condensación. Los polímeros de adición se obtienen a partir de la adición rápida
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de una molécula a una cadena de polímeros en crecimiento, generalmente con un
intermedio reactivo (catión, radical o anión) en el extremo de crecimiento de la
cadena. A los polímeros de adición a veces también se les conoce como polímero
de crecimiento de cadena, ya que el crecimiento generalmente se produce en el
extremo de una cadena. Los monómeros generalmente son alquenos y la
polimerización implica adiciones sucesivas a los dobles enlaces.
Los polímeros de condensación se obtienen mediante la condensación (formación
de enlaces con pérdida de una molécula pequeña) entre los monómero. Las
condensaciones más frecuentes implican la formación de amidas y ésteres. A
estos se les denomina polímeros de crecimiento por pasos o etapas, ya que
cualquier par de moléculas de monómeros puede reaccionar dando lugar a un
paso en la condensación.
LECCIÓN 27: REACCIONES POLIMÉRICAS
La reacción química por la cual se obtienen los polímeros se denomina
polimerización. Existen muchas de estas reacciones y son de distintas clases.
Pero todas las polimerizaciones tienen un detalle en común: comienzan con
moléculas pequeñas, que luego se van uniendo entre sí para formar moléculas
gigantes. Llamamos monómeros a esas moléculas pequeñas.
Las reacciones de polimerización se pueden clasificar del modo siguiente:
27.1. POLIMERIZACIÓN DE ADICIÓN
Muchos alquenos experimentan polimerización de crecimiento de cadena cuando
se tratan con pequeñas cantidades de iniciadores apropiados:
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Polimero
Utilización
Formula
del Unidad
monomero
de
repetición
del
polímero
Polietileno
Botellas,
bolsas,
H2C
CH2
CH2 CH2
n
películas
Polipropileno
CH3
Plástico, fibras
H2C
CH3
CH
CH2
n
Poliestireno
Plástico, espumas
CH2 CH
n
aislantes
H2C
Policloruro
Cl
de Plásticos vinílicos,
vinilo
H2C
películas, tubos
Cl
C CH2
n
Cl
Poliacrilonitrilo
Fibras
de
CN
orlón,
H2C
acrilán
N
C
CH
CH2
n
27.1.1.
Polimerización radicalaria
La polimerización radicalaria se produce cuando se calienta un alqueno apropiado
con un radical iniciador. Por ejemplo, el estireno polimeriza a poliestireno cuando
se calienta a 100°C en presencia de peróxido de benzoílo. Las longitudes de las
cadenas poliméricas dependen del número de adiciones de monómeros que se
produzcan antes de que la etapa de terminación pare el proceso. Los polímeros
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fuertes con masas moleculares elevadas se obtienen en condiciones que
favorezca el rápido crecimiento de la cadena y minimicen los pasos de
terminación. Eventualmente la reacción en cadena se para, bien por el
acoplamiento de dos cadenas o por la reacción con una impureza (como el
oxigeno), o simplemente por agotamiento del monómero.
Ejemplo
Preparación de radical iniciador
O
O
O
Ph
Ph
Calor
O
O
2
2
C
+
O
Peróxido de benzoílo
Radicales carboxilo
Radicales fenilo
Paso de iniciación
El iniciador reacciona con el monómero para comenzar la cadena
C
H
H
Radicales fenilo
CH
H
Estireno
Radical bencílico
178
2CO2
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Paso de propagación
Se añade otra molécula de monómero a la cadena
CH
H
Muchas más moléculas
de estireno
Ph
Ph
H
Cadena en
crecimiento
Ph
H
Estireno
CH2 CH
n
Poliestireno
n= entre 100 y 10000
27.1.2.
Polimerización Catiónica
La polimerización catiónica se produce por un mecanismo similar al proceso
radicalario, excepto en que implica a carbocationes como intermedios.
Catalizadores fuertemente ácidos se utilizan para iniciar la polimerización
catiónica. El BF3 es un catalizador particularmente efectivo, que requiere una
pequeña cantidad de agua o de metanol como co-catalizador. Incluso cuando se
secan cuidadosamente los reactivos, hay suficiente cantidad de agua presente
para que se produzca el primer paso de iniciación del siguiente mecanismo:
Pasos de iniciación: el catalizador protona el monómetro, iniciando la cadena.
179
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F
F
B
+
F
H
-
H2O
B
F
F
O
F
H
CH3
H
CH3
+
+
H
C
H
CH3
H
Isobutileno
H
F
+
CH3
-
F
B
OH
F
Cadena iniciada
Paso de propagación: se añade otra molécula del monómero a la cadena
H
CH3
+
H
CH3
CH3 H
H
CH3
C
H
H
CH3
Cadena en
crecimiento
CH3
C
H
CH3
H
H CH3 H
Isobutileno
180
CH3
CH2
n
CH3
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Una diferencia importante entre la polimerización catiónica y radicalaria es que en
el proceso catiónico se necesita un monómero que forme un carbocatión
relativamente estable cuando reaccione con el extremo catiónico de la cadena en
crecimiento.
27.1.3.
Polimerización anionica
La polimerización aniónica tiene lugar a través de carbaniones como
intermediarios. La polimerización aniónica efectiva requiere un monómero que
produzca un carbanión estabilizado cuando reaccione con el extremo aniónico de
la cadena en crecimiento. Un buen monómero para la polimerización aniónica
debería contener al menos un grupo sustractor de electrones fuerte, como el grupo
carbonilo, ciano o nitro.
La polimerización aniónica generalmente se inicia por la acción de un reactivo
similar a un carbanión fuerte, como un reactivo organolítico o un reactivo de
Grignard. La adición conjugada del iniciador a la molécula de monómero inicia el
crecimiento de la cadena. En las condiciones de polimerización, no hay ninguna
fuente de protones disponibles, por lo que hay muchas unidades de monómeros
que reaccionan antes de que el carbanión sea protonado. En las reacciones
siguientes se presentan una polimerización aniónica de acrilonitrilo, iniciada por
butillitio, para dar lugar a Orlón.
Paso de iniciación: El iniciador se adiciona al monómero para formar un anión
H
Bu
Li
CN
-
C
+
H
Butillitio
H
CN
Bu
H
H
Li
+
H
Anión estabilizado
Acrilonitrilo
Paso de propagación: otra molécula de monómero se inserta en la cadena
181
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N
H
CN
-
C
Bu
H
H
CN
C
H3C
+
H
H
CN
CH
H
CN
Cadena en
crecimiento
Acrilonitrilo
CH2
n
H
Cadena
enlogada
27.2. POLIMERIZACIÓN DE CONDENSACIÓN
Los polímeros de condensación se obtienen a partir de la formación de uniones
éster o amida entre moléculas disfuncionales. La reacción se denomina
polimerización de crecimiento por pasos. Cualquiera de las dos moléculas de
monómero puede reaccionar para formar un dímero, los dímeros pueden
condensar para formar tetrámeros y así sucesivamente. Cada condensación es un
paso individual en el crecimiento del polímero y no hay reacción en cadena. Se
conocen muchos tipos de polímeros de condensación, como lo son las poliamidas,
poliéster, policarbonatos y poliureatos.
Por ejemplo: una amina (compuesto con grupo -NH2) reacciona con un ácido
carboxílico (un compuesto que contiene el grupo -COOH) para formar un enlace
entre el N y el C con formación de agua como se muestra en la siguiente reacción:
O
H
R
N
H
+
H
O
C
R'
R
H
O
N
C
R'
+
H2O
En la formación de nylon, una diamina (compuesto con un grupo -NH2 en cada
extremo) se hace reaccionar con un diácido (compuesto con un grupo -COOH en
cada extremo). Por ejemplo el nylon 6,6 se forma cuando una diamina con 6
átomos de C reacciona con ácido adípico.
182
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O
n H2N
CH2
NH2 + n HO
6
O
CH2
C
O
*
NH
CH2
NH
C
4
C
OH
O
CH2
6
4
C
+
2 n H2O
n
Ocurre una reacción de condensación cuando entre un extremo de la diamina y
otro del ácido se elimina una molécula de agua y se forman enlaces N-C entre las
moléculas.
Polímero
Estructura
Usos
Cantidad
(109
[...]n
ton/año
en 1995)
Polímeros
condensación
de
-C-NH-R-NH-C-O-R´-OO
Relleno
espuma
O
de 0,7
para
muebles,
Poliuretanos
aislamiento
aplicado
por
aspersión,
partes
183
de
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R,R’= por ejemplo:
automóviles,
calzado,
-CH2-CH2-
recubrimientos
impermeables al
agua
Polietilentereftalato
1.7
-O-CH2-CH2-O-C-
C-
O
O
(un poliéster)
Nylon 6,6
Muebles,
-NH-CH2-NH-C-(CH2)4-CO
1.2
cortinas,
ropa,
fibras
para
alfombra, sedal
para pescar
LECCIÓN 28: METÁTESIS
Los polímeros vinílicos no poseen dobles enlaces en su cadena principal. Ahora
vamos a tratar sobre cómo partir de monómeros con dobles enlaces para obtener
polímeros con dobles enlaces en su cadena principal. A estos polímeros los
llamamos polialquenámeros. Una forma de obtener polialquenámeros es por
medio de una ingeniosa reacción denominada metátesis olefínica. .
184
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Una olefina es lo mismo que un alqueno, es decir, una molécula con un doble
enlace carbono-carbono. La metátesis olefínica es obviamente una reacción que
involucra olefinas. Para ser exactos, dos olefinas. Y transcurre así: los carbonos
unidos por el doble enlace se intercambian para formar dos nuevas olefinas.
Pero no resulta obvio que esta reacción pueda ser usada para hacer polímeros.
De hecho, esta reacción fue descubierta en los años 20 y cincuenta años después
los científicos idearon una manera de utilizarla en la obtención de polímeros. Pero
tuvieron que pasar otros veinte años hasta que alguien hiciera algo útil con esta
reacción. Y aunque el proceso demandó mucho estudio por parte de algunos
químicos de polímeros, finalmente tuvo éxito. Los químicos idearon dos métodos
para emplear la metátesis olefínica en la obtención de polímeros.
Esas dos polimerizaciones se denominan polimerización metatésica por apertura
de anillo (del inglés, ROMP) y polimerización metatésica de dienos acíclicos (del
inglés, ADMET).
28.1. POLIMERIZACIÓN METATÉSICA DE DIENOS ACÍCLICOS (ADMET)
En la ADMET partimos de un dieno acíclico como el 1,5-hexadieno y terminamos
con un polímero con un doble enlace en la cadena principal, además de gas
etileno como subproducto.
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H2C
R
R
CH2
+
H2C
CH2
n
Usando el ejemplo de dos moléculas de 1,5-hexadieno que reaccionan entre sí, se
puede mostrar como la metátesis hace eso posible
H3C
H3C
CH2
CH2
H3C
CH2
CH2
H2C
Los dobles enlaces de los extremos de la nueva molécula pueden seguir
reaccionando por metátesis, de modo que el polímero crece.
28.2. POLIMERIZACIÓN METATÉSICA POR APERTURA DE ANILLO (ROMP)
También podemos obtener polímeros a partir de olefinas cíclicas. Por ejemplo el
ciclopenteno, es empleado para sintetizar un polímero que no posee estructuras
cíclicas en su cadena principal.
H3C
CH3
n
Por esta razón es que hablamos de una "polimerización metatésica por apertura
de anillo". La ROMP se emplea para obtener algunos productos muy útiles. Por
ejemplo, una formidable pequeña molécula como el norborneno, es polimerizada
mediante la ROMP para obtener polinorborneno. Es una clase de caucho usada
para hacer, entre otras cosas, componentes de automóviles, esos componentes
de la carrocería que evitan la vibración.
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LECCIÓN 29: POLIMEROS NATURALES
Los polímeros naturales reúnen, entre otros, al almidón cuyo monómero es la
glucosa y al algodón, hecho de celulosa, cuyo monómero también es la glucosa.
La diferencia entre ambos es la forma en que los monómeros se encuentran
dispuestos dentro del polímero.
Otros polímeros naturales de destacada importancia son las proteínas, cuyo
monómero son los aminoácidos. Por otro lado, la lana y la seda son dos de las
miles de proteínas que existen en la naturaleza, éstas utilizadas comos fibras y
telas.
Todo lo que nos rodea son polímeros. Los tejidos de nuestro cuerpo, la
información genética se transmite mediante un polímero llamado ADN, cuyas
unidades estructurales son los ácidos nucleicos.
Caucho natural
El caucho natural es un polímero elástico y semisólido, que posee la siguiente
estructura:
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El monómero del caucho natural es el isopreno (2-metil-1,3-butadieno), que es un
líquido volátil.
Proteínas
Las proteínas funcionan como material estructural en los animales, tal como la
celulosa en las plantas. Todas las proteínas contienen los elementos carbono,
hidrógeno, oxígeno y nitrógeno, y casi todas ellas contienen azufre.
Las proteínas están formadas por cerca de 20 aminoácidos diferentes. Estos
tienen dos grupos funcionales: el grupo amino (-NH2) y grupo el carboxilo (COOH). El grupo amino está unido a un carbono vecino del grupo carboxilo:
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FUENTES DOCUMENTALES
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Academic/Plenum Plublishers, New York 2001

Wade L. G. “Química Orgánica” 5 Ed. Pearson Pretince Hall. 2004

Joule J. A.; Mills K. “Heterocyclic Chemistry” 5 Ed. Wiley. 2010

Sikes P. “A Guidebook To Mecanism In Organic Chemistry” 6 Ed. Longman
Scientific and Technical. New York .

Li. J. J. “Name Reaction in Heterocyclic Chemistry”. Wiley – Intersciencie.
2005

Clayden, Greeves, Warren y Wothers “Organic Chemistry” De Boeck
editorial, 2002.
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