Acerca de la dipirona, Luis Fernando Gómez U., MD Profesor titular de pediatría Director Revista Iatreia Facultad de Medicina Universidad de Antioquia ¿sabía usted que... ...es raro que el niño febril que consulte a un servicio de urgencias salga de allí sin un “dipironazo” parenteral? Lo que ocurre muy a pesar de que el Centro de Información de Medicamentos del Departamento de Farmacia de la Universidad Nacional de Colombia se preguntó alguna vez ¿por qué la dipirona continúa comercializándose en algunos países, entre ellos Colombia? Centro de Información de Medicamentos, Departamento de Farmacia, Universidad Nacional de Colombia: ¿por qué la dipirona continúa comercializándose en Colombia, si en países de referencia como los Estados Unidos su uso está prohibido? Pregunta de la semana. 1º de febrero del 2009. Disponible en: http://www.ciencias.unal.edu.co/farmacia/cimun/docs/PREG_SEMANA_FEBRERO_01_2009.pdf ...este medicamento fue retirado del mercado norteamericano por la relación que tiene con el desarrollo de agranulocitosis? Edwards JE, McQuay HJ. Dipyrone and agranulocytosis: what is the risk? Lancet 2002;360(9344):1438. ...el síndrome clínico de la agranulocitosis fue des­ crito por Shultz en 1922, y, posteriormente, en el año 1935, Blake publica el primer caso en el que se implica a la dipirona con la agranulocitosis? Sánchez Lite I, De la Cal de la Fuente A, Frutos Llanes R, Cano del Pozo M. ¿Sabemos cuáles son los efectos adversos de los medicamentos que recetamos? Medifam 2002;12:75-8. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S113157682002000800007&lng=en&nrm=&tlng=es ...mientras en Colombia se sigue utilizando prácticamente sin restricciones, la comercialización y el uso de la dipirona sí se han restringido o prohibido en otros países, a pesar de que algunos estudios señalan que la posibilidad de agranulocitosis debida a su empleo “es poco frecuente”? Consolidated list of products whose comsumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments. Twelfth issue, p. 71. Pharmaceuticals. United Nations 2005. Disponible en: http://www.un.org/esa/coordination/ CL12.pdf (consultado el 26 de diciembre del 2009). ...en Alemania, por ejemplo, su país productor, fue prohibida para uso general luego de que el presidente de la Federación Médica de Alemania muriera tras su utilización? E-Drug: Re: Dipyrone. Disponible en: http://www.essentialdrugs. org/edrug/archive/199807/msg00071.php (consultado el 26 de diciembre del 2009). ...en el “International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study”, realizado en áreas metropolitanas de Barcelona, Milán, Ulm, Budapest, Sofía, Estocolmo y Uppsala, se identificaron 221 casos y se seleccionaron 1.425 controles, en los que se encontró que la dipirona produce un incremento del riesgo de 1 por 1,1 millón de exposiciones de una semana? Risks of agranulocytosis and aplastic anaemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. JAMA 1986 256(13):1749-57. ...algunos interpretan estos resultados señalando que la incidencia es 1 por cada 30.000 “usuarios”? Dipyrone (metamizol): restored to good repute? Healthy skepticism. Disponible en: http://www.healthyskepticism.org/library/ ref.php?id=2357 (consultado en febrero del 2009). ...como dato curioso, en ese mismo estudio se observó que el 4% de los pacientes que sufrieron agranulocitosis en comparación con el 0,5% de los controles tenían antecedentes de haber sufrido de mononucleosis? Risks of agranulocytosis and aplastic anaemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. JAMA 1986;256(13):1749-57. CCAP Volumen 9 Número 2 ■ 51 Acerca de la dipirona, ¿sabía usted que... ...un estudio en Cataluña identificó 273 casos de agranulocitosis, y los autores calcularon una incidencia atribuible de 0,56 (0,4-0,8) casos por millón de habitantes/año, riesgo que se incrementa con la duración del uso de este controvertido medicamento? ...dos terceras partes de los casos de agranulocitosis de este estudio estaban relacionadas con la utilización de unos pocos medicamentos, entre los cuales se encontraba la dipirona? Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol 2005;60(11):821-9. ...en otro artículo sobre el tema, también de autores españoles, se advierte: “Como conclusiones nos gustaría resaltar la importancia de tener presentes los posibles efectos secundarios de aquellos medicamentos que recetamos en nuestras consultas, pues en algunas ocasiones pueden ser letales”? ... un estudio latinoamericano que incluyó siete centros de Brasil, uno en Buenos Aires (Argentina) y uno en Monterrey (México), identificó 52 casos de agranulocitosis, 30 de los cuales tuvieron en cuenta en el análisis de casos y controles, hallando una incidencia de 0,38 por millón de habitantes/año? Hamerschlak N, Maluf E, Biasi Cavalcanti A, Avezum Júnior A, Eluf-Neto J,Passeto Falcão R, et al. Incidence and risk factors for agranulocytosis in Latin American countries--the Latin Study: a multicenter study. Eur J Clin Pharmacol 2008;64(9):921-9. ...concluyen los autores de este estudio que la incidencia de agranulocitosis es muy baja para considerarla un problema de salud pública? ...en tal estudio latinoamericano no es posible realizar análisis de asociaciones por la poca cantidad de casos? ...autores del WHO Collaborating Center for Research and Training in Pharmacoepidemiology de Barcelona (España) han explicado las diferencias de los datos de incidencia de los diferentes estudios por la influencia del tiempo de uso en la aparición de la reacción adversa, existiendo mayor riesgo con el uso prolongado de la dipirona? Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol 2005;60(11):821-9. ...según un estudio efectuado en Barcelona, en el que participaron algunos de los autores citados, la incidencia anual de la agranulocitosis adquirida en la comunidad fue de 3,46:1 millón? Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte J-R. Population-based druginduced agranulocytosis. Arch Intern Med 2005;165(8):869-74. ... en tal estudio, el medicamento que más se relacionaba con la agranulocitosis fue el hidrocloruro de ticlopidina, con un OR de 103,23 (IC 95% = 12,73-837,44), seguido del dobesilato de calcio (OR de 77,84; IC 95% = 4,50-1346,20), de las medicinas antitiroideas (OR de 52,75; IC 95% = 5,82-478,03]) y la dipirona (OR de 25,76; IC 95% = 8,39-179,12)? Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Population-based drug-induced agranulocytosis. Arch Intern Med 2005;165(8):869-74. 52 ■ Precop SCP Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Population-based drug-induced agranulocytosis. Arch Intern Med 2005;165(8):869-74. Sánchez Lite I, De la Cal de la Fuente A, Frutos Llanes R, Cano del Pozo M. ¿Sabemos cuáles son los efectos adversos de los medicamentos que recetamos? Medifam 2002;12:75-8. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S113157682002000800007&lng=en&nrm=&tlng=es ...yo le tengo más miedo a los medicamentos que a las enfermedades, pues con las enfermedades uno sabe más o menos que puede pasar, mientras que con los medicamentos no? ...como sería de esperar, también se ha mencionado la presencia de factores genéticos de predisposición a la agranulocitosis? Pirmohamed M, Park BK. Genetic susceptibility to adverse drug reactions. Trends Pharmacol Sci 2001;22(6):298-305; Vlahov V, Bacracheva N, Tontcheva D, Naumova E, Mavrudiera M, Ilieva P, et al. Genetic factors and risk of agranulocitosis from metamizol. Pharmacogenetics 1996;6(1):67-72. ... no parece existir discusión en cuanto a que la dipirona incrementa el riesgo de agranulocitosis; la discusión radica en la cuantificación de este y en la valoración de su importancia para la salud pública? Centro de Información de Medicamentos, Departamento de Farmacia, Universidad Nacional de Colombia: ¿por qué la dipirona continúa comercializándose en Colombia, si en países de referencia como los Estados Unidos su uso está prohibido? Pregunta de la semana. 1º de febrero del 2009. Disponible en: http://www.ciencias.unal.edu.co/farmacia/cimun/docs/PREG_SEMANA_FEBRERO_01_2009.pdf ...así sea muy baja la frecuencia de esta complicación, para el paciente que la sufre y para el médico que la formuló, se trata obviamente de un problema muy “aburridor”? ...incluso si el riesgo de agranulocitosis fuera realmente bajo, no es la única reacción grave a la dipirona, ni la más frecuente, pues se trata de un medicamento definitivamente inmunogénico, y su uso está relacionado también, por ejemplo, con el riesgo de shock anafiláctico, el cual se presenta en 1 de cada 5.000 pacientes? Thompson Health Care. Fichas técnicas Micromedex®. Luis Fernando Gómez U. ...además se menciona una incidencia de shock del tipo vasculitis, que puede ser 10 veces mayor a la aparición de agranulocitosis? ...llama la atención que en este estudio se utilizó una infusión intravenosa de paracetamol en concentración de 1 g/100 ml? Dipyrone (metamizol): restored to good repute? Healthy skepticism. Disponible en: http://www.healthyskepticism.org/library/ ref.php?id=2357 (consultado en febrero del 2009). ...la dipirona, además de su acción analgésica, también tiene efectos antipiréticos bien reconocidos? ...algunos de estos otros efectos pueden conducir a la muerte con mayor frecuencia que la agranulocitosis? Benseñor IM. To use or not to use dipyrone? Or maybe, Central Station versus ER? That is the question. Sao Paulo Med J 2001;119(6):190-1; Dipyrone and aminopyrine--for relief of fever. Med Lett Drugs Ther 1973;15(1):4. Dipyrone (metamizol): restored to good repute? Healthy skepticism. Disponible en: http://www.healthyskepticism.org/library/ ref.php?id=2357 (consultado en febrero del 2009). ...los opioides mientras tanto, útiles como analgésicos, carecen de propiedades antipiréticas? ...a pesar de ello, algunos autores sugieren que en la prohibición de comercialización de dipirona en los Estados Unidos en la década de los 70 jugaron un papel importantes intereses, pues este es un fármaco desarrollado en Alemania? Isaza C, Isaza G, Fuentes J, Marulanda T. Fundamentos de farmacología en terapéutica. 5ª ed. Colombia: Postergraph S.A.; 2008, p. 214; Base de datos del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima). Disponible en: http://www. invima.gov.co/Invima//consultas/informacion_registros_sanitarios. jsp?codigo=341 (consultado en febrero del 2009). Benseñor IM. To use or not to use dipyrone? Or maybe, Central Station versus ER? That is the question. Sao Paulo Med J 2001;119(6):190-1. ...es muy importante que la administración intravenosa de dipirona sea muy lenta para evitar la hipotensión que puede producirse cuando no se procede en esta forma? ...según lo anterior, en la evaluación de la evidencia no entraron en juego solamente las “mejores evidencias disponibles”, sino también intereses económicos y políticos que pueden llegar a pesar tanto o más que el riesgo de la agranulocitosis? ...en el análisis integral de este asunto, además de lo ya dicho, es importante tener en cuenta el valor terapéutico que puede tener la dipirona en algunos casos muy específicos? ...es así como la dipirona ha demostrado una eficacia similar a otros analgésicos no opioides para el manejo de diferentes dolores agudos leves y moderados, como el cólico renal o el dolor posoperatorio? Rees J, Meseguer F, Faura C, Moore A, McQuay A. Single dose dipyrone for acute renal colic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008. ... como analgésico tiene la ventaja de su posible administración intravenosa, permitiendo obtener un efecto rápido cuando este es requerido, pues entre los AINE actualmente disponibles solo el diclofenaco tiene presentación para uso parenteral intramuscular? ...como todos lo sabemos, al menos en nuestro medio, el acetaminofén sólo puede usarse por vía oral o rectal? ...para el tratamiento posoperatorio en el cáncer de mama, 1 gramo de paracetamol IV es equivalente clínicamente a 1 gramo de dipirona IV? Kampe S, Warm M, Landwehr S, Dagtekin O, Haussmann S, Paul M. Clinical equivalence of IV paracetamol compared to IV dipyrone for postoperative analgesia after surgery for breast cancer. Curr Med Res Opin 2006;22(10):1949-54. Hamerschlak N, Maluf E, Biasi Cavalcanti A, Avezum Júnior A, Eluf-Neto J, Passeto Falcão R, et al. Incidence and risk factors for agranulocytosis in Latin American countries--the Latin Study: a multicenter study. Eur J Clin Pharmacol 2008;64(9):921-9; Isaza C, Isaza G, Fuentes J, Marulanda T. Fundamentos de farmacología en terapéutica. 5ª ed. Colombia: Postergraph S.A.; 2008, p. 214. ... en Colombia, el Invima ha reglamentado el uso de la dipirona, señalando (numeral 2) que debe ser utilizado bajo fórmula médica, y de segunda línea en casos de dolor o fiebre moderados o severos, que no han cedido a otras alternativas farmacológicas (analgésicos no narcóticos) y no farmacológicas? Invima. Acta Nº 17 del 2000, Resolución 259048 del 22 de junio del 2000. Disponible en: http://www.invima.gov.co:8080/Invima/ consultas/docs_actas/medicamentos/2000/ceractaane17-2000. htm (consultado en febrero del 2009). ... además, restringe el uso de las formas parenterales, las que solo se pueden usar en las llamadas “instituciones prestadoras de servicios de salud” como EPS, IPS y ARS, donde debe ser prescrito por un especialista, como segunda alternativa, para dolores músculo-esquelético agudos, posquirúrgicos, cáncer, quemaduras o cólicos viscerales? ...no aparece entonces la fiebre como una indicación para su uso parenteral? ...se advierte en el numeral 5 de este documento del Invima que “su uso en pediatría estará bajo la responsabilidad del especialista acorde a las recomendaciones anteriores”? CCAP Volumen 9 Número 2 ■ 53 Acerca de la dipirona, ¿sabía usted que... ...el numeral 6 de tal documento reza textualmente: “Restringir la forma parenteral a uso en instituciones prestadoras de servicios de salud tales como EPS, IPS y ARS, para dolores posquirúrgicos, cáncer, quemaduras, músculo esquelético agudo, cólicos viscerales en las mismas condiciones del numeral 2. Cuando su uso parenteral se prolongue por más de siete días, debe realizarse control con hemograma. Prescripción exclusiva por especialista”? ...me da la impresión, por lo que veo a diario, que, pese a la regulación del Invima, su más frecuente utilización parenteral en niños en los servicios de urgencias es precisamente para bajar la fiebre? ...todo ello sucede a pesar de que el Invima dice que será de “distribución en sitios que garanticen el no abuso ni mal uso del medicamento y que permita determinar un seguimiento más racional”? ...recomienda además el Invima que, si su uso parenteral se prolonga por más de siete días, debe realizarse control con hemograma para asegurar vigilancia a la aparición de agranulocitosis? Invima. Acta Nº17 del 2000, Resolución 259048 del 22 de junio del 2000. Disponible en: http://www.invima.gov.co:8080/Invima/ consultas/docs_actas/medicamentos/2000/ceractaane17-2000. htm (consultado en febrero del 2009). ...muchos médicos, igual que muchos padres de familia, le tienen fobia a la fiebre? Schmitt BD. Fever phobia: misconceptions of parents about fevers. Am J Dis Child 1980;134(2):176-81. ...muchos médicos se dejan perturbar por la fiebre alta o por el riesgo de una convulsión febril? ...ello ocurre a pesar de que la fiebre es una defensa del organismo y de que las convulsiones febriles han sido catalogadas como usualmente benignas y asustadoras, mas no peligrosas? Steering Committee on Quality Improvement and Management, Subcommittee on Febrile Seizures. Febrile seizures: clinical practice guideline for the long-term management of the child with simple febrile seizures. Pediatrics 2008;121(6):1281-6. ...a juicio de Sir William Osler, considerado por algunos como el padre de la medicina moderna, la principal cualidad del médico debe ser precisamente la imperturbabilidad? ...que muchos autores advierten que las convulsiones febriles no se logran prevenir con el uso rutinario de antipiréticos durante los procesos febriles? Richardson M, Lakhanpaul M; Guideline Development Group and the Technical Team. Assessment and initial management in children younger than 5 years: summary of NICE guidance. 54 ■ Precop SCP BMJ 2007;334(7604):1163-4; Steering Committee on Quality Improvement and Management, Subcommittee on Febrile Seizures. Febrile seizures: clinical practice guideline for the long-term management of the child with simple febrile seizures. Pediatrics 2008;121(6):1281-6. ...si la fiebre es ciertamente un mecanismo de defensa del organismo (Gómez LF. La fiebre: ¿fuego de vida o castigo divino? Precop 2004; año 3, módulo 2:30-41), no la debemos combatir inmisericordemente, y menos aún a punta de dipirona parenteral? ...como se puede ver, el uso de la dipirona para bajar la fiebre en los servicios de urgencias tiene poca justificación? ...para que la fiebre, independientemente de su origen, produzca daños, debe llegar a 41,7ºC? Why you may not want to vaccinate - Making an informed choice. Disponible en: http://www.nccn.net/~wwithin/fever.htm; Schmitt B. MD Pediatric Protocols. Disponible en: http://www. answerstat.com/vendor/literature/lvm/schmitt.pdf (consultado en febrero del 2010). ...como el organismo humano es más inteligente que una junta de médicos, y la fiebre obedece a un complejo y regulado sistema de elevación de la temperatura como respuesta a alguna noxa, es bien difícil que alcance esa cifra? Marcy M, Rogers R, Mackowiak PA. High fevers as a cause of central nervous system sequelae. Ped Infect Dis J 2003;22(3):294-5. ... cuando se habla de este asunto, es importante tener en cuenta que el propio laboratorio productor de la dipirona (Hoechst Marion Roussel), en coordinación con la Agencia Sueca de Productos Médicos (Läkemedelsverket), prohibió la venta pública de Novalgin en Suecia a partir del 28 de abril de 1999? Disponible en: http://www.essentialdrugs.org/efarmacos/ archive/200309/msg00019.php (consultado en febrero del 2010). ...en consecuencia, el medicamento fue retirado de todas las dependencias farmacéuticas, salas hospitalarias y consultorios médicos de ese país? ...la decisión fue debida a que desde 1996 se reportó agranulocitosis relacionada con este preparado en mayor frecuencia de lo esperado? ...la Agencia de Productos Médicos de Suecia dictaminó que la incidencia l de esta reacción adversa a la dipirona era de 1/1.700? Anders Nilsson, docente, Jefe Médico-Lab. Hoechst, Servicio Público de Hoechst Marion Roussel AB. ...este dato contrasta con los que muestran a la agranulocitosis como una reacción a la dipirona supremamente rara? Luis Fernando Gómez U. ...la Organización Mundial de la Salud cita como ejemplo de prescripción irracional de la dipirona, a pesar de las reacciones tóxicas potencialmente fatales y de la fácil disponibilidad de analgésicos alternativos, la persistencia de su uso en América del Sur y África? Management Sciencies for Health. El suministro de medicamentos. 1981, cap. V.A., p. 428. ...en Alemania, el médico que formule dipirona fuera de las indicaciones para las que ha sido aprobada será legalmente responsable en casos de que se sospeche daño inducido por la droga, por lo que la carga recaerá sobre él, debiendo probar que la elección terapéutica era apropiada? Prof Dr. P.S. Schonhofer-Institute of Clinical Pharmacology ZKH Sankt-Jorgen-Strasse-D-28205 Bremen, Germany. Disponible en: http://www.essentialdrugs.org/efarmacos/archive/200309/ msg00019.php (consultada en febrero del 2010). ...si alguien le quiere escribir al profesor P. S. Schonhofer, su correo electrónico es klin.pharm@ zkhstjuergen.bremen.de? ... ahora que estamos en plena epidemia de dengue, es bueno tener en cuenta el artículo “Efecto de la administración temprana de dipirona sobre la gravedad del dengue en una cohorte prospectiva”, cuyos autores son profesores de la Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga (Colombia)? Díaz-Quijano FA, Villar-Centeno L, Martínez-Vega RA. Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23: 593-7. ...los autores de este artículo dicen en las conclusiones que “estos resultados sugieren que el uso de dipirona en los primeros días de la enfermedad causada por el virus dengue se asocia a recuentos de plaquetas más bajos y a aumento del riesgo de desarrollar dengue hemorrágico”? ...en algunas ocasiones la dipirona se ha utilizado descaradamente en “preparados naturales”, sin que se mencione en la composición del producto, originando agranulocitosis? Barrueto F, Hirshon JM. Plant poisoning, herbs. Disponible en: http://74.125.47.132/search?q=cache:nEp7UMB4OH8J:emedici ne.medscape.com/article/817427-overview+dipyrone+prohibitio n&cd=21&hl=es&ct=clnk&gl=co&client=firefox-a (consultada en febrero del 2010). ... también es bueno tener en cuenta que, según algunos autores, el uso de dipirona durante el embarazo puede asociarse con problemas en el niño? Sharpe CR, Franco EL. Use of dipyrone during pregnancy and risk of Wilms’ tumor. Brazilian Wilms’ Tumor Study Group. Epidemiology 1996;7(5):533-5. Disponible en: http://www.jstor. org/pss/3702156 (consultada en febrero del 2010). ...otros autores no encuentran, sin embargo, riesgo en su utilización durante el embarazo? Da Silva Dal Pizzo T, Schüler-Faccini L, Mengue SS, Fischer MI. Dipyrone use during pregnancy and adverse perinatal events. Arch Gynecol Obstet 2009;279(3):293-7. ...si quiere obtener el interesante artículo “Dipyrone (metamizol)--a never ending story”, de Michael Serpell, consultant and senior lecturer, University Department of Anaesthesia Western Infirmary, Glasgow, Scotland, UK, debe pagar la suma de 31,50 dólares? http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_ imagekey=B73F1-4GYXWVB-8-1&_cdi=11485&_ user=10&_pii=S136600710080008X&_orig= search&_ coverDate=03%2F31%2F2000&_sk=999969998&view= c&wchp=dGLzVtb-zSkWA&md5=fc258c2d7ab9c8efc928fafec8 5b0538&ie=/sdarticle.pdf (consultado en febrero del 2010). ...en el año 2009, en el 16th Annual Meeting of the German Drug Utilisation (sic) Research Group (GAA), se presentó una ponencia sobre la dipirona, bajo el título: “Metamizole (dipyrone) induced acute agranulocytosis - How rare is it really”? Preliminary results from the National Pharmacovigilance-Center Berlin (PVZ-FAKOS). ...en los resultados de esta investigación se señala que 92 pacientes con diagnóstico confirmado de agranulocitosis fueron incluidos entre octubre del año 2000 y junio del 2009, 27 de los cuales (29,3%) se atribuyeron al uso de la dipirona? ...se estimaba en este estudio que el total de adultos con agranulocitosis inducida por dipirona era de n = 72/año (IC 95% = 48-105)? ...las conclusiones de esa presentación dicen textualmente: “Even with the conservative assumption of complete case ascertainment in Berlin, a substantial number of patients were affected by metamizole induced agranulocytosis during the last years in Germany. Given the potential fatal consequences of agranulocytosis, these estimates support concerns about the increasing ambulatory use of metamizole in Germany”? ...todo ello ocurre a pesar de las restricciones que tiene el uso de la dipirona en Alemania desde 1986, según las cuales se deben seguir solamente las siguientes indicaciones: 1. Dolor agudo severo debido a trauma o cirugía. 2. Dolor cólico. 3. Dolor debido a cáncer y otros dolores crónicos, pero solamente cuando otras intervenciones CCAP Volumen 9 Número 2 ■ 55