insuficiencia hepática

[1134-248X (2010) 17: 6; pp. 365]
MEDICINA PALIATIVA
Copyright © 2010 ARÁN EDICIONES, S.L.
ARTÍCULO ESPECIAL
MED PAL (MADRID)
Vol. 17: N.º 6; 365-373, 2010
Cuidados paliativos en enfermedades
no oncológicas: insuficiencia hepática
A. GISBERT AGUILAR1, A. ALONSO BABARRO2, L. REXACH CANO3
Sala de Oncología. Hospital Clínico Universitario. Valencia. 2Unidad de Cuidados Paliativos. Hospital La Paz. Madrid.
3
Equipo de Soporte Hospitalario de Cuidados Paliativos. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
1
RESUMEN
ABSTRACT
El número de pacientes con insuficiencia hepática avanzada aumenta
debido a la frecuencia de la hepatitis C, la obesidad y el aumento de la edad
de la población, sin embargo, el número de transplantes permanece estable. Es por eso que la proporción de pacientes con enfermedad hepática
avanzada y sin posibilidades de transplante se incrementará en los próximos años. Estos pacientes presentan muchos síntomas físicos y psicosociales que afectan a su calidad de vida.
El reto de los profesionales de cuidados paliativos es atender adecuadamente a todos los pacientes que precisen tratamiento paliativo.
Objetivos:
1. Revisar los métodos para determinar el pronóstico de la enfermedad hepática y por tanto el momento de la inclusión de los pacientes en
programas de cuidados paliativos.
2. Mostrar los síntomas más frecuentes en los pacientes y como diagnosticarlos precozmente.
3. Establecer el mejor abordaje terapéutico y el uso correcto de los
fármacos en la insuficiencia hepática.
Material y método: revisión de la literatura médica más relevante de
los últimos años, fundamentalmente en revistas de gastroenterología y
hepatología ya que la bibliografía sobre este tema en cuidados paliativos es
escasa.
Resultados: los datos nos inclinan a pensar que el MELD (Model for
End Stage Liver Disease) constituye el método más adecuado para determinar la situación de la enfermedad por su mayor objetividad y precisión.
La evaluación de los síntomas de manera precoz, sobre todo en el caso
de la encefalopatía hepática, facilita su tratamiento y la mejora de la calidad de vida.
La revisión de la farmacocinética de los medicamentos más utilizados
en estos pacientes y la indicación o no de su uso y su dosificación, nos permite mejorar la calidad de nuestra práctica diaria.
Conclusión: la insuficiencia hepática constituye un reto importante
para los cuidados paliativos no oncológicos. El adecuado establecimiento
del pronóstico ayudará a mejorar la inclusión de los pacientes en programas de cuidados paliativos y esto conseguirá mejorar el alivio de los síntomas de los pacientes y por tanto, su calidad de vida.
The number of patients with advanced hepatic failure increases as a
result of frequency of hepatitis C, the obesity and the increase in the average of the population age. However the number of transplants remains
stable. For these reasons the proportion of patients with advanced hepatic
failure and without possibility of transplant will be higher in next years.
These patients have many physical and psychosocial symptoms that affect
their quality of life.
The challenge for palliative care professionals is to attend properly all
the patients who need palliative treatment.
Objectives:
1. To revise the methods in order to establish the prognosis of hepatic disease and so the moment in which to include these patients in palliative care programs.
2. To show the more frequent symptoms in patients and how to diagnose them early.
3. To establish the best therapeutic approach and the correct use of
drugs in hepatic failure.
Material and methods: the review of the most outstanding medical
literature focused in the last years, fundamentally in gastroenterology and
hepatology journals , considering that palliative care bibliography is
scarce.
Results: the results induce us to think that the MELD (model for end
stage liver disease) is the most appropriate method to establish the situation of the disease because of his greater objectivity and accuracy.
The early evaluation of the symptoms, especially in hepatic
encephalopathy provides the treatment and improvement in the quality of
life. The checking of the more used pharmacokinetic drugs and the indication or contraindication in its use, with its appropriate dose will permit us
to improve the quality in our everyday practice.
Conclusion: the hepatic failure represents an important challenge for
non oncological palliative care. The appropriate establishment of the
prognosis will help to improve the inclusion of these patients in palliative
care programs and so will get an improvement in the symptoms relief and
in his quality of life.
Med Pal 2010; Vol. 17, pp. 365-373
PALABRAS CLAVE:
Cuidados Paliativos. Enfermedad hepática avanzada.
KEY WORDS:
Palliative care. End stage liver disease.
Recibido: 08-12-10
Aceptado: 08-12-10
365
A. GISBERT AGUILAR
ET AL.
INTRODUCCIÓN
L
a insuficiencia hepática severa afecta a pacientes más
jóvenes en relación a otras insuficiencias de órganos. El
aumento de pacientes con hepatitis C que desarrollan
cirrosis, el aumento de la edad de la población y la frecuencia
de la obesidad constituyen los factores fundamentales en el
crecimiento de enfermos con insuficiencia hepática severa.
La tasa de mortalidad por insuficiencia hepática representa
el 1,7% de las causas de muerte total de la población en
España, es decir unas 6.000 defunciones al año (1). En EE.
UU. se considera la séptima causa de muerte en pacientes
entre 25 y 64 años. Anualmente se realizan unos 6.000 trasplantes hepáticos en EE. UU., existiendo más de 17.000
pacientes en lista de espera. Se estima que alrededor de 1.500
morirán mientras esperan (2).
El número de pacientes con insuficiencia hepática
aumenta mientras que el número de donantes de hígado
permanece estable. Entre las características poco idóneas
para el transplante figuran la edad avanzada, la obesidad, y
la existencia de comorbilidad, como diabetes mellitus y la
insuficiencia coronaria.
La proporción de pacientes con enfermedad hepática
avanzada y sin posibilidades de transplante se incrementará
en los próximos años como resultado del envejecimiento de la
población. Cuando no se realiza transplante, las causas de
muerte son el fallo hepático, carcinoma hepatocelular, hemorragia gastrointestinal, sepsis y fallo renal. Cuando aparece
ascitis o encefalopatía hepática la estimación de supervivencia
a los dos años es de menos del 50%. Estos pacientes presentan muchos síntomas físicos y psicosociales que afectan a su
calidad de vida. Por tanto, los pacientes con cirrosis que desarrollan complicaciones como ascitis, hipertensión portal,
hemorragia gastrointestinal o encefalopatía hepática se consideran subsidiarios de recibir cuidados paliativos.
Las voluntades anticipadas deberían ser ofrecidas a
todos los pacientes con enfermedad hepática avanzada,
antes de que aparezca el deterioro agudo.
El reto fundamental de los profesionales que trabajamos en cuidados paliativos es atender de manera adecuada
a todos los pacientes que precisen atención paliativa. Partiendo de la premisa de que los cuidados paliativos no
implican la suspensión de tratamientos específicos, no existe, por tanto, ninguna razón lógica para no proporcionar
cuidados paliativos a los pacientes con insuficiencia hepática avanzada aunque la determinación de los criterios de
supervivencia sea complicada (3,4).
El objetivo de este artículo es realizar una revisión
narrativa sobre los criterios específicos de supervivencia
para la insuficiencia hepática, teniendo en cuenta que a la
hora de tomar decisiones deben estar presentes, como ya
comentamos en artículos previos (5) los criterios generales
de supervivencia, la complejidad y los índices pronósticos.
Posteriormente, revisaremos los síntomas específicos relacionados con esta patología y su abordaje terapéutico.
PRONÓSTICO DE LOS PACIENTES CON
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Los pacientes con cirrosis compensada tienen una expectativa de supervivencia alrededor de los 10 años. Cuando aparecen varices esofágicas la media de supervivencia se acorta a
366
MEDICINA PALIATIVA
7 años, y con la aparición de ascitis solo el 50% sobrevive 2
años. Además, la hospitalización por sangrado de varices esofágicas aumenta el riesgo de muerte entre el 10-20% y la ascitis refractaria tiene incluso peor pronóstico, con una supervivencia estimada a los 6 meses del 50% (4).
La clasificación de CHILD-PUGH se empezó a utilizar
en 1964 por Child y Turcotte (6) con el objetivo de estratificar el riesgo quirúrgico en pacientes con descompensación
portal. En el año 1972 fue modificada por Pugh (7) al cambiar el parámetro de estatus nutricional por el tiempo de
protrombina.
Esta clasificación mide la severidad de la enfermedad
hepática de acuerdo al grado de ascitis, las concentraciones
plasmáticas de bilirrubina y albúmina, el tiempo de protrombina y el grado de encefalopatía (Tabla I).
TABLA I
CLASIFICACIÓN DE CHILD-PUGH
Parámetros
1
2
3
Ascitis
Ausente
Leve
Moderada
Bilirrubina mg/dl
<o=2
2-3
>3
Albúmina g/dl
> 3,5
2,8-3,5
< 2,8
T. protrombina, INR
< 1,8
1,8-2,3
> 2,3
No
Grado 1-2
Grado 3-4
Encefalopatía
Según la puntuación se habla de: grado A o enfermedad
bien compensada, cuando puntúa entre 5-6; grado B o compromiso funcional significativo si puntúa entre 7-9; y grado C
o enfermedad descompensada cuando puntúa entre 10 y 15
(Tabla II). Ha sido utilizada durante mucho tiempo para clasificar el grado de disfunción hepática en las hepatopatías y
como predictor pronóstico para las complicaciones de la
hipertensión portal. Tiene un manejo clínico fácil. Sus principales inconvenientes son el empleo de medidas subjetivas, la
ascitis y la encefalopatía, y el hecho de que las 3 categorías
sean demasiado amplias (8,9). Como conclusión puede considerarse como un buen predictor pronóstico de severidad de
hepatopatía en fase de cirrosis pero con la carencia de variables objetivas, además de no haber sido validado en diferentes
subtipos de enfermedad hepática crónica.
TABLA II
PORCENTAJES DE SUPERVIVENCIA SEGÚN LA
PUNTUACIÓN OBTENIDA EN LA CLASIFICACIÓN
DE CHILD-PUGH
Grado
Puntos
Supervivencia
al año
Supervivencia
a los 2 años
A: enfermedad bien
compensada
5-6
100%
85%
B: compromiso funcional
significativo
7-9
80%
60%
C: enfermedad descompensada
10-15
45%
35%
Vol. 17 • Núm 6
CUIDADOS
En los últimos años se está imponiendo el MELD
(Model for End-Stage Liver Disease) por su mayor objetividad y precisión (9). Fue desarrollado inicialmente para predecir la mortalidad en pacientes que recibían un shunt portosistémico transyugular intrahepático como tratamiento
del sangrado de varices o la ascitis resistente. Se trata de un
modelo matemático de predicción de la supervivencia de
una persona con enfermedad hepática basado en tres valores de laboratorio: bilirrubina, INR y creatinina. El pronóstico es mejor cuando la puntuación es menor. La fórmula
para la obtención del índice es:
MELD = 9,57 (creatinina )mg/dl+ 3,78 (bilirrubina)
mg/dl+ 11,2 (INR) + 6,43.
Se puede acceder a calculadoras que simplifican su uso:
http://www.mdcalc.com/meld-score-model-for-end-stage-liver-disease-12-and-older
El valor puede oscilar entre 6 y 40. A pesar de obtener una
puntuación baja, la mortalidad aumenta si existe hiponatremia y ascitis persistente. Se utiliza para predecir supervivencia y como índice de prioridad para recibir un transplante
hepático en función de la puntuación. De hecho, se ha conseguido con este sistema de distribución de órganos reducir la
mortalidad de la lista de espera en un 3,5% (10). Presenta
ventajas con respecto a la clasificación de Child-Pugh ya que
evalúa variables objetivas que se aplican a un grupo heterogéneo de pacientes con enfermedad hepática crónica y está validada en estudios que incluyen varios subgrupos de pacientes
con hepatopatía crónica (11).
Se han descrito otros criterios de mal pronóstico en
pacientes con insuficiencia hepática, debido a otros factores no evaluables mediante el MELD ni relacionados con el
riesgo de mortalidad de la enfermedad hepática.
Principalmente, el carcinoma hepatocelular, el compromiso pulmonar progresivo (síndrome hepatopulmonar), la
polineuropatia familiar amiloide y algunas enfermedades
hepáticas metabólicas.
Los pacientes incluidos en la cohorte del estudio SUPPORT (12) de enfermos con insuficiencia hepática avanzada
eran más jóvenes que los de otras patologías, lo que, en
general, suponía un mayor impacto familiar. Los enfermos
con peor pronóstico presentaron mayor comorbilidad,
mayor carga sintomática (dolor y síndrome confusional
como síntomas predominantes), mayores porcentajes de
ansiedad y depresión, mayores índices de dependencia funcional y preferían tratamientos menos intervencionistas.
La frecuencia e intensidad del dolor de los enfermos
incluidos en la cohorte puede compararse con la de los
pacientes con cáncer de pulmón y de colon. Por tanto, los
pacientes con enfermedad hepática avanzada pueden beneficiarse enormemente si se incluyen en programas de cuidados
paliativos para el alivio de síntomas, posibilidad de atención
domiciliaria y planificación de voluntades anticipadas (12).
ABORDAJE DE LOS SÍNTOMAS MÁS COMUNES EN
LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA (13)
ASCITIS
Es el síntoma más común y uno de los que generan más
disconfort en estos enfermos. La disminución del consumo
de alcohol en pacientes alcohólicos provoca una mejoría de
la ascitis al disminuir la presión portal. Las bases del trata-
PALIATIVOS EN ENFERMEDADES NO ONCOLÓGICAS: INSUFICIENCIA HEPÁTICA
miento son la dieta pobre en sodio y la administración de
diuréticos, combinando espironolactona y furosemida.
Pueden manejarse dosis de hasta 400 mg de espironolactona y 160 mg de furosemida diarios. La aparición de hiponatremia y azotemia sugiere una ascitis refractaria a diuréticos y la medicación debe ser entonces ser reducida.
El uso de antinflamatorios no esteroideos debería evitarse porque puede agravar la acumulación de ascitis por
inhibición de las prostaglandinas.
La ascitis refractaria suele observarse en la insuficiencia
hepática avanzada o en aquellos que desarrollan síndrome
hepatorrenal. El pronóstico entonces suele ser infausto.
Así, la supervivencia de los pacientes con ascitis a los dos
años es del 50%, mientras que si aparece ascitis refractaria,
la tasa de supervivencia a los 6 meses es tan solo del 50%
(14).
La paracentesis evacuadora es un tratamiento seguro y
efectivo en los enfermos con ascitis refractaria. La frecuencia de su realización debe ser la necesaria para conseguir
un alivio sintomático. La administración de albúmina
intravenosa ha mostrado una reducción significativa de la
activación del sistema renina-angiotensina inducida por la
paracentesis. Esta activación se asocia con vasoconstricción, retención de sodio y una rápida reacumulación de
ascitis (15).
La ascitis refractaria también puede mejorar mediante
un shunt porto-sistémico. En un estudio prospectivo (16),
randomizado y multicéntrico, se comparó el tratamiento
de la ascitis refractaria mediante paracentesis y shunt porto-sistémico y se encontró que aunque el shunt era superior en el control de la ascitis, no reducía la necesidad de
hospitalización ni mejoraba la supervivencia. No se encontró mejoría en la calidad de vida en ningún grupo. Además
se producía un aumento de la incidencia de encefalopatía
hepática con la colocación del shunt. Estenosis y disfunción del shunt son otras complicaciones que pueden aparecer y que presentan una incidencia del 75% al año y del
100% a los 2 años.
El uso de catéteres de drenaje permanente es una
opción que puede mejorar la sintomatología en pacientes
muy avanzados. La complicación más importante es la aparición de peritonitis bacteriana. La existencia de problemas
de coagulación contraindica la utilización de estos catéteres. Esta técnica se realiza en los servicios de Radiología
intervencionista y no precisa hospitalización, permitiendo
al paciente drenar pequeños volúmenes de ascitis cuando
precise (17).
HIDROTÓRAX HEPÁTICO
Se define como el desarrollo de un derrame pleural, trasudado, como consecuencia de la hipertensión portal en
pacientes con cirrosis. Su patogénesis es debida a un movimiento preferente del líquido ascítico por la presión positiva de la cavidad abdominal hacia la presión negativa de la
cavidad torácica en pacientes con defectos diafragmáticos.
El derrame pleural puede producir disnea y suelen ser
necesarias las toracocentesis de repetición. Cuando es
necesaria la colocación de un tubo de drenaje permanente
las complicaciones aumentan y muchos pacientes fallecen
con el tubo puesto ya que las pleurodesis son poco efectivas.
367
A. GISBERT AGUILAR
ET AL.
MEDICINA PALIATIVA
La utilización del shunt portosistémico puede disminuir el liquido pleural aunque, como en el caso de la ascitis,
no mejora la supervivencia. De todas maneras, su uso como
tratamiento paliativo estaría justificado en pacientes con
hidrotórax refractario a otros tratamientos.
ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
La encefalopatía hepática suele ser la complicación más
invalidante de los pacientes con hipertensión portal. Se
caracteriza por la aparición de trastornos neuropsiquiátricos. Estos trastornos implican cambios en el estado mental,
estado de conciencia, comportamiento y personalidad así
como con alteraciones de la actividad neuromuscular. Su
severidad depende del grado de la encefalopatía.
En la cirrosis hepática, la aparición de encefalopatía tiene un importante valor pronóstico ya que tras el primer
episodio, la supervivencia se sitúa al año en el 42% y a los 3
años en el 23%. Por tanto, estos pacientes deben ser considerados candidatos a transplante (18).
Es necesario hacer un diagnóstico diferencial de la
encefalopatía hepática con otras patologías. En función de
las manifestaciones clínicas se distinguen diferentes grados
de encefalopatía (Tabla III). La eficacia del tratamiento
dependerá del grado de encefalopatía en el momento del
diagnóstico.
La encefalopatía subclínica, que es la fase ideal para iniciar el tratamiento, se caracteriza por la ausencia de signos
clínicos pero por la presencia de alteraciones en test psicométricos. El conocimiento de estos test es, en consecuencia, fundamental para poder realizar un diagnóstico y tratamiento precoz de esta complicación. Los test psicométricos
más utilizados son:
—Pruebas de conexión numérica o test de Reitan: valora
el tiempo necesario para que el paciente recorra ordenadamente con un lápiz una serie de números del 1 al 25 distribuidos al azar en un papel (19).
—Test grafológico: se pide al paciente que escriba todos
los días la misma frase en un cuaderno. En la encefalopatía
subclínica, la escritura se deteriora sensiblemente (Fig. 1)
(20).
El tratamiento de la encefalopatía hepática se basa en la
identificación de los factores precipitantes y en la puesta en
marcha de mecanismos para reducir la producción y absorción de toxinas producidas por las bacterias intestinales.
Entre los factores precipitantes ocupan un lugar fundamental los fármacos psicoactivos. Las benzodiacepinas son
los fármacos más frecuentemente implicados en el desencadenamiento de la encefalopatía. No obstante, se deben
repasar todos los fármacos de este tipo, incluyendo los
analgésicos opioides.
Los otros factores precipitantes que deben tenerse en
cuenta son el incremento de la producción de amonio y la
reducción del metabolismo hepático. El incremento de la
producción de amonio está relacionado fundamentalmente
con el exceso de proteínas en la dieta. Otras causas de este
incremento pueden ser las infecciones, la insuficiencia renal,
la hipopotasemia, la alcalosis sistémica y el estreñimiento. La
reducción del metabolismo hepático puede deberse a hipoxia
hepática (producida por deshidratación, hipotensión, hipoxemia o anemia) o a otras causas (shunt portosistémicos, daño
progresivo tisular hepático, hepatoma) (21,22).
El tratamiento se basa en la reducción de la producción y
absorción de amonio restringiendo las proteínas animales de
la dieta y administrando disacáridos no absorbibles como la
lactulosa. Su mecanismo de acción es la acidificación del contenido luminal que promueve la formación de cloruro amónico y lo excreta con las heces. Se puede administrar por vía
oral y rectal y su objetivo será conseguir 3-4 deposiciones
blandas diarias. La excesiva administración de lactulosa puede causar diarrea que precipitaría la encefalopatía a través de
la deshidratación y transtornos electrolíticos. En pacientes
con intolerancia a la lactulosa, el uso de antibióticos no
absorbibles puede ser efectivo para prevenir la recaída de la
encefalopatía. Pueden ser útiles la Neomicina oral 1-2 g/día,
el metronidazol oral 250 mg 2-3 veces al día o la paramomicina 2-4 g/día en 2-4 tomas. El uso de rifaximina (análogo de la
rifampicina no absorbible) ha mostrado la misma efectividad
que la lactulosa en el tratamiento de las exacerbaciones de la
encefalopatía hepática (23,24).
En pacientes en la fase final, la somnolencia producida
por la encefalopatía puede no ser un síntoma importante y
por tanto, en este caso, no sería importante tratarlo.
TABLA III
GRADOS DE ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
Grado
Nivel de conciencia
Capacidad cognitiva
Signos neurológicos
EEG
0
Normal
Normal
No
NO
Subclínico
Normal
Normal
Anormalidad en test
psicométrico
No
1
Somnolencia
Desorientación parcial
Temblor/defectos de
coordinación
Ondas trifásicas
2
Letargia
Desorientación. Alteración
del comportamiento
Asterixis/disartria
Ataxia/reflejos hipoactivos
Ondas trifásicas
3
Somnolencia/confusión
Desorientación/
Agitación
Asterixis/reflejos
hiperactivos/signo de
Babinsky/rigidez muscular
Ondas trifásicas
NO
Descerebración
Actividad delta
4
368
Coma
Vol. 17 • Núm 6
CUIDADOS
PALIATIVOS EN ENFERMEDADES NO ONCOLÓGICAS: INSUFICIENCIA HEPÁTICA
La colestiramina, un ácido biliar no absorbible, se administra por vía oral y previene la recaptación de ácidos biliares en el ileon terminal. Es más efectiva en pacientes con la
vesícula biliar normal y son necesarios entre 2 y 16 g al dia.
Debe tomarse por separado de otras medicaciones porque
interfiere su absorción y produce como efectos secundarios
estreñimiento y pérdida de sabor de los alimentos. Resulta
difícil de tolerar por los pacientes a las dosis que son eficaces,
Los opioides endógenos han sido implicados en la etiología del prurito asociado a la enfermedad hepática. El efecto beneficioso de la rifampicina que regula la vía del citocromo P-450, parece deberse a un aumento del
metabolismo de los opioides endógenos. La rifampicina se
administra por vía oral comenzando por 150-300 mg al día
(25).
Este fármaco puede tener efectos hepatotóxicos y no se
recomienda su uso en pacientes con CHILD-PUGH grado B
o C. En pacientes con cirrosis compensada se puede escalar
la dosis hasta 600-900 mg al día. Existen algunos estudios
que utilizan antagonistas opioides y que han mostrado
beneficios en el prurito. La naltrexona iniciando con 12,5
mg 2 veces al día y aumentando dosis hasta 50 mg al día,
parece que proporciona un alivio del prurito en algunos
pacientes (26)
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, Sertralina, a dosis de 25-50 mg al día, han demostrado
su eficacia en pacientes con cirrosis biliar primaria y, en
general, en pacientes con colostasis (27,28).
CARCINOMA HEPATOCELULAR
Fig. 1. Test grafológico.
PRURITO
Se trata de una complicación que puede causar malestar en los pacientes de manera frecuente. Aunque suele
asociarse con colestasis, puede aparecer en la enfermedad
hepática de cualquier causa.
En enfermos con obstrucción biliar, es primordial realizar un adecuado drenaje biliar. Según las características de
la obstrucción, el drenaje puede realizarse por endoscopia o
mediante radiología intervencionista colocando un drenaje
biliar interno y/o externo percutáneo.
El tratamiento médico más utilizado son los antihistamínicos. Como el prurito de la enfermedad hepática es
multifactorial, probablemente los antihistamínicos funcionen por su efecto sedante inespecífico y administrados por
la noche permiten un descanso adecuado al enfermo. Sin
embargo, su utilidad se ha puesto en duda en algunos estudios.
Es una complicación frecuente de la cirrosis. El pronóstico del hepatocarcinoma irresecable es pobre, con una tasa
de supervivencia a los 5 años menor del 5%. Además,
muchos pacientes no son candidatos a la cirugía por su
hiperbilirrubinemia e hipertensión portal previa, pudiéndose incrementar el riesgo de muerte por fallo hepático con
la cirugía.
Aunque el transplante hepático continua siendo el tratamiento de elección para los pacientes con cirrosis y hepatocarcinoma, muchos de ellos no cumplen los criterios de
elección. Los pacientes con tumores pequeños tienen un
buen pronóstico después del transplante. Los criterios utilizados para el transplante hepático en pacientes con hepatocarcinoma son la existencia de una única lesión con un
diámetro menor de 5 cm o 3 lesiones, todas ellas con
menos de 3 cm de diámetro y que no existan metástasis
extrahepáticas ni invasión vascular.
Otros tratamientos paliativos que podemos utilizar
incluyen la ablación percutánea con etanol, ablación por
radiofrecuencia, y quimioembolización hepática selectiva.
La ablación con etanol es efectiva en tumores pequeños
(< 3 cm). Tiene la ventaja de ser un tratamiento accesible,
aunque en ocasiones requiere múltiples inyecciones.
La ablación por radiofrecuencia es efectiva si se administran pocas sesiones. Un ensayo randomizado que compara las dos técnicas afirma que la radiofrecuencia es mas
efectiva que la inyección de etanol en tumores menores de
4 cm (29,30). Cuando existe trombosis venosa portal la
ablación debe valorarse cuidadosamente ya que existe riesgo de absceso hepático en el tejido necrosado.
369
A. GISBERT AGUILAR
ET AL.
La quimioembolización de la arteria hepática ha mostrado en un metaanálisis con 545 pacientes que mejora la
supervivencia en pacientes con hepatocarcinoma no resecable y cirrosis compensada (31). Aunque es bien tolerada,
los pacientes pueden presentar fiebre, dolor abdominal,
náuseas y anorexia. Está contraindicada en pacientes con
trombosis venosa portal, cirrosis descompensada y en
pacientes a los que se les ha colocado un shunt previamente.
Existen algunos estudios que hablan de los efectos
paliativos de la talidomida en estos pacientes aunque por el
momento, a pesar de utilizar dosis bajas, los efectos secundarios son importantes (astenia, estreñimiento, neuropatía
periférica) (32).
SÍNDROME HEPATORRENAL
Se produce por una alteración intensa de la hemodinámica sistémica. Se trata de una insuficiencia renal en principio reversible ya que no existe una alteración de la estructura renal. Aparece en un 20% de los pacientes en el primer
año tras desarrollar ascitis.
El diagnóstico se realiza cuando la creatinina sérica es
mayor de 1.5 mg/dl y no se reduce con la administración de
albúmina y después de un mínimo de 2 días sin tomar diuréticos, en ausencia de tratamientos con fármacos nefrotóxicos, ausencia de shock y ausencia de enfermedad renal
parenquimatosa (33). Puede presentar 2 formas clínicas:
—Tipo I: creatinina sérica > 2,5 en menos de 2 semanas,
con una supervivencia sin tratamiento inferior a 4 semanas.
—Tipo II: aumento moderado y más lento de la creatinina > 1,5 mg/dl, con una supervivencia de 6 meses (34).
Los vasoconstrictores constituyen el tratamiento farmacológico de elección, especialmente la terlipresina, análogo de la vasopresina que es efectiva en aproximadamente
el 40-50% de pacientes. Produce vasoconstricción esplácnica y se utiliza también en el tratamiento de la hemorragia
por varices esofágicas. Debería ser considerado como tratamiento inicial.
Otros vasoconstrictores, incluyendo agonistas alfa adrenérgicos como norepinefrina y midodrina pueden ser efectivos pero su conocimiento es todavía limitado. En la
mayoría de ocasiones se utilizan de manera conjunta con
albúmina y aunque parece que su efecto es beneficioso, no
existen estudios randomizados que lo evalúen. La hemodiálisis y la hemofiltración venosa continua también han sido
utilizadas sobre todo en pacientes que esperaban un transplante y con condiciones potencialmente reversibles (33).
PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA
Se trata de una infección de líquido ascítico en ausencia
de foco infeccioso intraabdominal. El diagnóstico se realiza
por análisis del líquido ascítico y debe realizarse siempre
que existan signos de deterioro del paciente. Los gérmenes
más frecuentes son aerobios gram negativos (70%) y su
pronóstico va a depender de la precocidad del diagnóstico
(35). Su tratamiento se basa en la administración de albúmina y antibióticos, siendo de elección la cefotaxima. Se
recomienda profilaxis antibiótica con norfloxacino 400
370
MEDICINA PALIATIVA
mg/dia en pacientes que la han presentado y en los que han
tenido hemorragia gastrointestinal.
OTROS SÍNTOMAS QUE REDUCEN LA CALIDAD DE
VIDA
La tasa de prevalencia de depresión en los pacientes con
enfermedad hepática avanzada está entre el 30-40% (36).
La evaluación es complicada pues la encefalopatía hepática
también causa trastornos del humor.
El insomnio y los trastornos del sueño son frecuentes y
también presentan problemas de diagnóstico con los síntomas iniciales de la encefalopatía hepática. Más del 50% de
los pacientes con cirrosis presentan trastornos del sueño y
esto se asocia con tasas elevadas de depresión y ansiedad.
La astenia se asocia sobre todo con la cirrosis biliar primaria y la hepatitis C.
Los calambres en miembros inferiores pueden llegar a
constituir un problema serio ya que aparecen en mitad de
la noche. La causa es desconocida y no parece relacionada
con la edad, severidad de la enfermedad, trastornos electrolíticos o uso de diuréticos. Frecuentemente se usa para su
tratamiento sulfato de quinina 260-324 mg a la hora de
dormir. A pesar de su amplio uso, nuca se han realizado
ensayos randomizados con pacientes con enfermedad hepática avanzada, que serían necesarios para definir su seguridad y eficacia.
CAQUEXIA Y AGOTAMIENTO MUSCULAR
La mayor parte de la literatura sobre caquexia está referida a pacientes con cáncer (37). Se han estudiado poco las
opciones terapéuticas en los pacientes no oncológicos.
Estudios recientes ha mostrado el potencial beneficio de los
suplementos de aminoácidos de cadena ramificada en términos de retrasar la progresión y mejorar la anorexia y la
calidad de vida (38).
La causa de la caquexia en la cirrosis es multifactorial,
debido al aumento de las necesidades metabólicas y a la disminución de la ingesta. Algunos factores etiológicos deben
ser tenidos especialmente en cuenta. La elevada presión
abdominal secundaria a la ascitis produce una saciedad precoz y la pérdida de proteínas secundaria a la paracentesis y
la neuropatía autonómica asociada a la cirrosis producen
una gastroparesia.
MEDICACIÓN PALIATIVA MÁS ADECUADA EN LA
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AVANZADA
Una adecuada elección de la medicación resulta fundamental para mejorar el alivio de los síntomas en los pacientes con enfermedades hepáticas avanzadas en el final de la
vida. La preferencia por un determinado fármaco va a
depender, además, de otros factores, como son: la función
renal, la expectativa de vida, el estado mental y la respuesta
individual. Son necesarias más investigaciones en el terreno de los fármacos para incrementar la información farmacológica y así mejorar el uso de la medicación en el final de
la vida, reducir los efectos secundarios y mejorar la paliación (39).
Vol. 17 • Núm 6
CUIDADOS
Los medicamentos que se metabolizan en el hígado
pueden acumularse y sus metabolitos tóxicos incrementar
el riesgo de efectos adversos. La disminución del flujo sanguíneo hepático hace que se metabolice más lentamente el
fármaco y, por tanto, aumenta su biodisponibilidad. La disminución de la albúmina sérica y los cambios en la distribución del agua corporal (ascitis), cambian el volumen de
distribución de muchos fármacos (39)
Repasaremos brevemente los fármacos más utilizados
en los pacientes con insuficiencia hepática avanzada con el
objetivo de subrayar las consideraciones más importantes a
tener en cuenta respecto a su utilización:
—Analgésicos opioides: el camino de metabolización de
la mayoría de los opioides es la oxidación, excepto para la
morfina, buprenorfina y remifentanilo. La oxidación de los
opioides está reducida en los pacientes con cirrosis y como
consecuencia hay una disminución del aclaramiento del
mismo, sobre todo con alfentanilo, dextropropoxifeno, pentazocina, meperidina y tramadol
Algunos estudios han encontrado que en el metabolismo de la morfina se produce una disminución del aclaramiento plasmático y una vida media aumentada por eliminación prolongada (40). Se recomienda, en consecuencia,
una disminución de la frecuencia de administración (41).
Estudios realizados en pacientes que tomaban oxicodona previamente al transplante sugieren que las dosis deberían ser reducidas de manera importante por su dificultad
de eliminación o incluso es mejor evitar el uso de este fármaco (42).
Por el contrario, la farmacocinética del fentanilo no se
altera en pacientes con cirrosis y, aunque no se conoce
exactamente el mecanismo, ha sido sugerido como el opioide de elección en pacientes con insuficiencia hepática. Así,
el fentanilo transdérmico a dosis bajas o la administración
subcutánea del mismo sería un tratamiento más aconsejable que el tramadol para pacientes con dolor moderado. El
remifentanilo, con una acción opioide más corta, tampoco
resulta afectado en su metabolismo por el fallo hepático
(43).
Codeína, dextropropoxifeno y meperidina deberían ser
evitados ya que la codeína requiere una conversión a morfina en el hígado y esto puede empeorar con la enfermedad
hepática. El dextropropoxifeno produce toxicidad hepática
y la meperidina puede precipitar convulsiones en pacientes
con encefalopatía hepática.
El tramadol requiere una metabolización activa en el
hígado, por tanto este fármaco debería reducirse en la
enfermedad hepática o incluso mejor, evitarse. Esto mismo
sucede con la metadona cuya metabolización es fundamentalmente hepática y debe ser utilizada con precaución.
En todos los casos habrá que tratar enérgicamente el
estreñimiento inducido por opioides para evitar la absorción de amonio intestinal y la encefalopatía.
—Analgésicos no opioides:
Existe poca información sobre los cambios en el metabolismo del paracetamol en la insuficiencia hepática. La
vida media plasmática parece que podría doblarse en el fallo
hepático severo.
En general, los AINE deben evitarse en insuficiencia
hepática, no sólo por su metabolismo sino por la posibilidad de producir fallo renal. Si hay que utilizarlos, la aspirina y el ibuprofeno presentan una farmacocinética similar
en pacientes con enfermedad hepática importante. Otra
PALIATIVOS EN ENFERMEDADES NO ONCOLÓGICAS: INSUFICIENCIA HEPÁTICA
opción podría ser naproxeno, aunque muestra un gran
aumento del tiempo medio de eliminación ya que su metabolismo se reduce en un 60%. Se recomienda una reducción de la dosis del 50%.
—Antiepilépticos:
La carbamacepina debería ser evitada.
El ácido valproico tiene el tiempo medio de eliminación. significativamente prolongado, probablemente por
una reducción en el plasma de la proteina específica y
una disminución de la capacidad metabólica del hígado.
No existen datos para gabapentina y pregabalina (44).
—Antidepresivos:
La vida media de los antidepresivos tricíclicos no cambia y puede ser usada con cuidado a las mismas dosis. Sin
embargo, con los inhibidores de la recaptación de serotonina deberíamos reducir la dosis al 50%.
—Sedantes:
Los fármacos sedantes como el midazolam pueden
tener un efecto exagerado debido a la presencia de toxinas
no metabolizadas, edema cerebral, estimulación de los
receptores GABA y reducción del flujo sanguíneo cerebral.
Han sido implicados como precipitantes del coma en
pacientes con enfermedad hepatocelular.
El midazolam es la benzodiacepina más utilizada. Se
metaboliza en el hígado por un proceso de oxidación. Su
eliminación está reducida de manera significativa en
pacientes con cirrosis. Sin embargo, los efectos hipnóticos
son similares a los de los pacientes sin patología hepática.
De todas formas, se recomienda una reducción de la dosis y
una titulación individualizada.
La vida media del diacepan está alargada al doble por
una disminución del aclaramiento plasmático. Debería
usarse con gran precaución. En contraste, el oxacepan no
altera su eliminación en pacientes con afectación hepática
y esto ha sido atribuido en parte a la conjugación del fármaco en otros órganos diferentes al hígado. Cuando la encefalopatía está descompensada y la cirrosis es severa, hay una
disminución del aclaramiento y por tanto habrá que disminuir la dosis.
No se ha observado cambios en el aclaramiento y vida
media del loracepan y temacepan ya que se eliminan por un
mecanismo de glucoronización.
Los datos sobre los fármacos antipsicóticos son limitados.
La clorpromazina tiene una vida media que no cambia,
pero la sensibilidad a la misma puede estar incrementada
por la función cerebral alterada.
—Antieméticos:
La metoclopramida es segura en el fallo hepático (45).
El aclaramiento del ondasetron está reducido y se recomienda como dosis máxima diaria 8 mg. Los datos son
limitados en cuanto al haloperidol, proclorperacina, y ciclizina.
—Antibióticos:
La mayoría de los antibióticos usados frecuentemente
parecen ser seguros en la enfermedad hepática.
La ampicilina no se altera en su farmacocinética, pero si
existe fallo renal concomitante deberíamos reducir la dosis.
Ceftriaxona y metronidazol pueden utilizarse sin cambios
371
A. GISBERT AGUILAR
ET AL.
en las dosis. La rifampicina, utilizada para paliar el prurito
en el fallo hepático tiene una vida media de eliminación del
doble de lo normal y por tanto debe utilizarse con precaución en periodos prolongados.
—Diuréticos:
Espironolactona y furosemida se utilizan de manera frecuente y no precisan ajuste de dosis. Sin embargo, tratamientos demasiado vigorosos de la ascitis conducen a la
deshidratación y la oliguria que puede empeorar la eliminación del fármaco y causar problemas.
MEDICINA PALIATIVA
CORRESPONDENCIA:
Amparo Gisbert Aguilar
Sala de Oncología
Hospital Clínico Universitario
Valencia
e-mail: gisbert_amp@gva.es
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
372
Regidor E, Gutiérrez- Fisac JL, Calle ME, Otero A. Patrón de mortalidad en España, 1998. Med Clin (Barc) 2002; 118: 13-5.
Kim WR, Brown RS Jr, Terrault NA, El-Serag H.Burden of liver disease in the United States: summary of a workshop. Hepatology 2002;
36: 227-42.
Murray SA, Boid K, Sheikh A. Palliative care in chronic illness. BMJ
2005; 330: 611-2.
Larson AM, Curtis JR. Integrating palliative care for liver transplant
candidates: "too well for transplant, too sick for life". JAMA 2006;
295: 2168-76.
Alonso Babarro A, Rexach Cano L, Gisbert Aguilar A. Criterios de
selección de pacientes con enfermedades no oncológicas en programas y/o servicios de cuidados paliativos. Med Pal 2010; 17: 161-71
Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. In: The liver and portal hypertension, Child CG (Ed), Saunders, Phyladelphia
1964. p. 50.
Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R.
Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br
J Surg 1973; 60: 646.
Ziser A, Plevak DJ, Wiesner RH, Rakela J, Offord KP, Brown DL.
Morbidity and mortality in cirrhotic patients undergoing anesthesia
and surgery.Anesthesiology 1999; 90: 42-53.
Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM,
Kosberg CL, et al. A model to predict survival in patients with endstage liver disease. Hepatology 2001; 33: 464-70.
Wiesner R, Edwards E, Freeman R, Harper A, Kim R, Kamath P, et
al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of
donors liver. Gastroenterology 2003; 124: 91.
Said A, Williams J, Holden J, Remington P, Gangnon R, Musat A, et
al. Model for end stage liver disease score predicts mortality across a
broad spectrum of liver disease. J Hepatology 2004; 40: 897-903.
Roth K, Lynn J, Zhong Z, Borum M, Dawson NV. Dying with end
stage liver disease with cirrhosis: insights from SUPPORT. Study to
understand prognoses and preferences for outcomes and risks of
treatment. J Am Geriatr Soc 2000; S122-130.
Sanchez W., Talwalkar JA. Palliative care for patients with end-stage
liver disease ineligible for liver transplantation. Gastroenterol Clin
N Am 2006; 35: 201-19.
Runyon BA. Practice guidelines committee, American association
for the study of liver disease (AASLD). Management of adult pacients
with ascites due to cirrhosis. Hepatology 2004; 39: 841-56.
Sola-Vera J, Miñana J, Ricart E , Planella M, Gonzales N, Torras X, et
al. Randomized trial comparing albumin and saline in the prevention of paracentesis-induced circulatory disfunction in cirrothic
patients with ascites. Hepatology 2003; 37: 1147-53.
Sanyal AJ, Genning C, Reddy KR, Wong F, Kowdley KV, Benner K,
et al. The North American Study for the treatment of refractory
ascites. Gastroenterology 2003; 124: 634-41.
Reisfield GM, Wilson GR. Management of intractable cirrothic
ascites with and indwelling drainage catheter. J Palliat Med 2003; 6:
787-91.
Riordan SM, Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy. N
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
Engl J Med 1997; 337: 473-9.
González-Abraldes J , Mas A. Encefalopatía hepática. patogenia y formas clínicas. Medicine 2000; 08: 508-15.
Redondo MJ, Díaz F. Cuidados paliativos en la enfermedad hepática
avanzada. En: Alonso Babarro A, Limón Ramírez E, Pascual López L
(editores). Guía de atención al paciente al final de la vida. Semfyc
ediciones. Barcelona 2008: 261-75.
Riordan SM, Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy. N
Engl J Med 1997; 337: 473-9.
Riordan SM, Williams R. Gut flora and hepatic encephalopathy in
patients with cirrhosis.N Engl J Med 2010; 362: 1140-2.
Blei At, Cordoba J. Practice parameters committee of the American
College of Gastroenterology hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1968-76.
Mas A, Rodes J, Sunyer L Rodrigo L , Planas R, Vargas V, et al. Comparison of Rifamixin and lactitol in the treatment of acute hepatic
encephalopathy: results of a randomized, double-blind, doubledummy, controlled clinical trial. J Hepatol 2003; 38: 51-8.
Mela M, Mancuso A, Burroughs AK. Review article: pruritus in
cholestatic and other liver diseases. Aliment Pharmacol Ther
2003;17: 857-70
Terg R, Coronel E, Sorda J, Muñoz AE, Findor J. Efficacy and safety
of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover,
double blind, placebo-controlled study. J Hepatol 2002; 37: 717-22.
Browning J, Combes B, Mayo MJ. Long-term efficacy of sertraline as
a treatment for cholestasis pruritus in patients with primary biliary
cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2736-41.
Zylicz Z, Stork N, Krajnik M. Severe pruritus of Cholestasis in disseminated cancer: developing a rational treatment strategy. A case
report.
J Pain Symptom Manage 2005; 29: 100- 3
Tateishi R, Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Fujishima T, et al.
Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma:
an analysis of 1000 cases. Cancer 2005; 103: 1201-9.
Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Radiofrequency ablation
improves prognosis compared with ethanol inyection for hepatocellular carcinoma < or = 4 cm. Gastroenterology 2004; 127: 1714-23.
Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves
survival. Hepatology 2003; 37: 429-42.
Patt YZ, Hassam MM, Lozano RD, Nooka AK, Schnirer II, Zeldis JB,
et al. Thalidomide in the treatment of patients with hepatocellular
carcinoma: a phase II trial. Cancer 2005; 103: 749-55.
Ginès P, Schrier RW. Renal failure in Cirrhosis. N Engl J Med 2009;
361: 1279-90.
Arroyo V, Gines P, Gerbes Al, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al.
Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International ascites club. Hepatology
1996; 23: 164-76.
35- Navasa M, Casafont F, Clemente G, Guarner C, de la Mata M,
Planas R, et al. Asociación española para el estudio del hígado. Consenso sobre peritonitis bacteriana espontánea en la cirrosis hepáti-
Vol. 17 • Núm 6
37.
38.
39.
40.
41.
CUIDADOS
ca: diagnóstico, trtamiento y profilaxis. Gastroenterol Hepatol 2001;
24: 37-46.
Singh N, Gayowski T, Wagener MM, Marino IR. Depression in
patients with cirrhosis: impact on outcome. Dig Dis Sci 1997; 42:
1421-7.
Strasser F, Bruera E. Update on anorexia and caquexia. Hematol
Oncol Clin North Am 2002;16: 589-617.
Marchesini G, Bianchi G, Merli M, Amodio, P, Panella, C, Loguercio
G. Nutritional supplementation with branched-chain amino acids in
advanced cirrhosis: a double blind, randomized trial. Gastroenterology 2003; 124: 1792-1801.
Rhee Ch. Broadbent AM. Palliation and liver failure: palliative medications dosage guidelines. J Palliat Med 2007; 10: 677-684.
Kotb HI, el-Kabsh MY, Emara SE, Fouad EA. Pharmacokinetics of
controlled release morphine (MST) in patients with liver cirrhosis.
42.
43.
44.
45.
46.
PALIATIVOS EN ENFERMEDADES NO ONCOLÓGICAS: INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Br J Anaesth 1997; 79: 804-6.
Tegeder I, Lotsh J, Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioid in liver disease, Clin Pharmacokinet 1999; 37: 17-40.
Tallgren M, Olkkola KT, Seppala T, Hockerstedt K, Lindgren L.
Pharmacokinetics and ventilatory effects of oxycodone before and
after liver transplantation. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 655-61.
Navapurkar vU, Archer S, Gupta Sk, Muir KT, Frazer N, Park GR.
Metabolism of Remifentanil during liver transplantation. Br J
Anaesth 1998; 81: 881-6.
Bass NM, Williams RL. Guide to drug dosage in hepatic disease. Clin
Pharmacokinet 1988; 15: 396-420.
Uribe M, Ballesteros A, Strauss R, Rosales J, Garza J, Villalobos A, et
al. Successful administration of metoclopramide for the treatment
of nausea in patients with advanced liver disease. A double-blind
controlled trial. Gastroenterology 1985; 88: 757-62.
373