Subido por Alejandra López

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Artículos
Gentamicina en comparación con ceftriaxona para el tratamiento de la gonorrea
(G-a-G): un ensayo de no inferioridad aleatorizado
Jonathan DC Ross, Clare Brittain, Michelle Cole, Claire Dewsnap, Jan Harding, Trish Hepburn, Louise Jackson, Matthew Keogh, Tessa Lawrence, Alan A Montgomery, Tracy E Roberts,
Kirsty Sprange, Wei Tan, Sukhwinder Thandi, John White, Janet Wilson , Lelia Duley, en nombre del equipo del ensayo G-a-G
Resumen
Fondo La gonorrea es una infección común de transmisión sexual para los que la ceftriaxona es el tratamiento actual de primera línea, pero está surgiendo
Lanceta 2019; 393: 2511-20
resistencia a los antimicrobianos. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de gentamicina como una alternativa a la ceftriaxona (ambos combinados
Publicado En línea
con azitromicina) para el tratamiento de la gonorrea.
02 de mayo 2019
http://dx.doi.org/10.1016/
métodos G-a-G era una, de grupos paralelos, multicéntrico, aleatorizado, ensayo de no inferioridad que compara el tratamiento pragmático con gentamicina al tratamiento
con ceftriaxona para los pacientes con gonorrea. Los pacientes, el tratamiento médico y la evaluación del médico fueron enmascarados al tratamiento, pero el tratamiento
S0140-6736 (18) 32817-4
Esta publicación en línea se ha
corregido. La versión corregida apareció
de la enfermera no lo era. El juicio se llevó a cabo en 14 clínicas de salud sexual en Inglaterra. Los adultos de 16-70 años eran elegibles para participar si tenían un
por primera vez en thelancet.com el 20 de
diagnóstico de los genitales sin complicaciones, la faringe, la gonorrea o rectal. Los participantes se asignaron al azar para recibir una única dosis intramuscular de
junio 2019
gentamicina 240 mg (grupo de gentamicina) o ceftriaxona 500 mg (grupo de ceftriaxona). Todos los participantes también recibieron una dosis única de 1 g de
azitromicina oral. La asignación al azar (1: 1) se estratificó por clínica y realiza usando un sistema basado en web seguro. Neisseria gonorrhoeae en absoluto inicialmente
Ver Comentario página 2474
sitios infectados, que se define como una prueba de amplificación de ácido nucleico negativo 2 semanas después del tratamiento. Los análisis de resultado primario
Departamento de Salud Sexual y VIH,
incluyó sólo a los participantes que tenían datos de seguimiento, independientemente de la visita basal N gonorrhoeae resultado de la prueba. El margen utilizado para
establecer la no inferioridad fue un límite inferior de confianza del 5% para la diferencia de riesgo. Este ensayo se ha registrado en ISRCTN, número ISRCTN51783227.
Birmingham University Hospitals NHS
Foundation Trust, Birmingham, Reino
Unido
(Prof J DC Ross MD, J Harding PhD, T
Lawrence PhD);
Recomendaciones De 1762 pacientes evaluados, se reclutó a 720 participantes entre el 7 Oct, 2014, y el 14 Nov, 2016, y se asignaron
aleatoriamente 358 a la gentamicina y 362 a la ceftriaxona. se disponía de datos de resultado primaria para 306 (85%) de 362 participantes
asignados a la ceftriaxona y 292 (82%) de 358 participantes asignados a la gentamicina. A las 2 semanas después del tratamiento, la infección
había despejado para 299 (98%) de 306 participantes en el grupo de ceftriaxona en comparación con los 267 (91%) de 292 participantes en el grupo
de gentamicina (ajustada diferencia de riesgo -6 · 4%, IC 95% - 10 · 4% a -2 · 4%). De los 328 participantes que tenían una infección genital, 151
(98%) de 154 en el grupo de ceftriaxona y 163 (94%) de 174 en el grupo gentamicina tenido espacio libre en el seguimiento (diferencia de riesgo
ajustada -4 · 4%, - 8 · 7 a 0). Para los participantes con una infección faríngea, una mayor proporción de recibir ceftriaxona tenía un despeje en el
seguimiento (108 [96%] en el grupo de ceftriaxona en comparación con 82 [80%] en el grupo de gentamicina; ajustado diferencia de riesgo -15 ·
3%, -24 · 0--6 · 5). Del mismo modo, una mayor proporción de participantes con infección rectal en el grupo de ceftriaxona tenía holgura (134 [98%]
en el grupo de ceftriaxona en comparación con 107 [90%] en el grupo de gentamicina; ajustado diferencia de riesgo -7 · 8%, -13 · 6--2 · 0). Por lo
tanto, no hemos encontrado que una sola dosis de gentamicina 240 mg no fue inferior a una dosis única de ceftriaxona 500 mg para el tratamiento
de la gonorrea, cuando ambos fármacos se combinaron con una dosis de 1 g de azitromicina oral. Los perfiles de efectos secundarios fueron
similares entre los grupos,
Nottingham Unidad de Ensayos Clínicos de la
Universidad de Nottingham, el Centro Médico de
la Reina, Nottingham, Reino Unido
(C Brittain BMedSc, T Hepburn BSc, Prof
AA Montgomery PhD, K Sprange MSc, W
Tan MSc, S Thandi PhD, Prof L Duley
MD);
La resistencia a los antimicrobianos y Unidad
de Referencia de Salud infecciones asociadas
(AMRHAI), Salud Pública Inglaterra, Londres,
Reino Unido ( M Cole DBMS);
Clínica de Salud Sexual, Sheffield Hospital
Royal Hallamshire, Sheffield, Reino Unido ( C
Dewsnap MD);
Unidad de Economía de la Salud, Instituto de
Salud Investigación Aplicada, Universidad de
Birmingham, Birmingham, Reino Unido
Interpretación Gentamicina no es apropiado como tratamiento de primera línea para la gonorrea, pero sigue siendo potencialmente útil para los pacientes con
(L Jackson PhD, Prof TE Roberts PhD); Clínica
infección genital aislado, o para pacientes que son alérgicas o intolerantes a la ceftriaxona, o albergan un aislado de ceftriaxona-resistente. Se requiere más
de salud sexual, Guy y St. Thomas' NHS
investigación para identificar y probar nuevas alternativas a la ceftriaxona para el tratamiento de la gonorrea.
Foundation Trust, Londres, Reino Unido
(J White FRCP); Clínica de salud sexual, Leeds
Fondos Instituto Nacional para la Investigación en Salud.
Teaching Hospitals NHS Trust, Leeds, Reino
Unido
Derechos de autor © 2019 El Autor (s). Publicado por Elsevier Ltd Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND
4.0 licencia.
(J Wilson FRCP); y representativa
participación de los pacientes y pública,
Birmingham, Reino Unido ( M Keogh)
Correspondencia: Prof. Jonathan Ross DC,
Introducción
malestar, y la activación inmune localizada que facilita la adquisición y la
Cada año las cuentas de la gonorrea durante más de 40 000 infecciones en el Reino
transmisión del VIH. Para las mujeres, la infección puede extenderse a las
Unido y alrededor de 78 millones de infecciones en todo el mundo, 1 con una carga
trompas de Falopio y los ovarios que causan la enfermedad inflamatoria de
desproporcionada en los adultos jóvenes, los hombres que tienen relaciones sexuales con
la pelvis con cicatrización resultante de trompas, infertilidad, dolor pélvico
hombres, y grupos étnicos específicos. La infección conduce a la inflamación local que
crónico, y un mayor riesgo de embarazo ectópico. Para los hombres,
causa dolor genital y
www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019
Whittall Clínica de la calle, Hospitales
Universitarios Birmingham NHS Foundation
Trust, Birmingham B4 6DH, Reino Unido
jonathan.ross@uhb.nhs.uk
2511
Artículos
La investigación en contexto
Pruebas antes de este estudio
régimen se tolera mal, provocando náuseas en el 26% de los pacientes y los
Dos revisiones sistemáticas evaluaron la eficacia de gentamicina para el tratamiento
vómitos en 10%.
de la gonorrea. Se incluyeron ensayos aleatorios, cuasialeatorios y los estudios
prospectivos con controles concurrentes publicados entre el 1 Ene de 1950 y 2 de
junio de 2014. También se realizaron búsquedas en MEDLINE y Embase de estudios
publicados entre el 1 Ene de 2013, y el 12 de Dic de 2017; utilizando los términos
“gonorrea / gonorrea / Neisseria gonorrhoeae” y “gentamicina”. En total, seis estudios
evaluaron dosis única de tratamiento con gentamicina, de los que tres fueron
asignados al azar ensayos, uno era cuasialeatorio, y dos eran no aleatorios. Las tasas
de curación de 62% a 100% se reportaron con tratamiento con gentamicina.
Metodología se describió de forma deficiente y había un alto riesgo de sesgo en la
mayoría de los estudios. El estudio más grande y mejor calidad era una evaluación no
El valor añadido de este estudio
Debido a la resistencia a los antibióticos, las opciones de tratamiento para la gonorrea están
disminuyendo. G-a-G es el primer ensayo aleatorio para comparar la gentamicina con el
tratamiento de primera línea actual, ceftriaxona, la gonorrea. No se pudo concluir que la
gentamicina no fue inferior a la ceftriaxona, y el fracaso del tratamiento con gentamicina fue
mayor que con ceftriaxona para los pacientes con infecciones extra-genitales. Las tasas de
curación para las infecciones genitales fueron similares entre los grupos, por lo que para
estos pacientes gentamicina podría ser un candidato para la terapia de segunda línea. La
dosis única de gentamicina fue seguro y bien tolerado.
comparativo de 157 pacientes, que informó de que la gentamicina curado 100% de las
infecciones. Este estudio utilizó una técnica de cultivo relativamente menos sensible
para diagnosticar y evaluar la curación, e incluyó algunas infecciones por gonorrea
Implicaciones de todas las pruebas disponibles
extra-genitales (diez faríngea, uno rectal). La gentamicina se administró con una dosis
Ceftriaxona debe seguir siendo el tratamiento de primera línea para la gonorrea, con
de 2 g de azitromicina. El combinado
gentamicina como una alternativa particularmente para pacientes con infecciones
genitales, y aquellos que son alérgicos o intolerantes a la ceftriaxona, o al puerto
gonococos ceftriaxona-resistente. Se requiere más investigación para identificar y probar
nuevas alternativas a la ceftriaxona para el tratamiento de la gonorrea.
la infección puede extenderse a los testículos que conducen a orquiepididimitis, y
sitios. 8,9 El tratamiento eficaz, seguro y de bajo costo en los países de ingresos
los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres tienen un mayor riesgo
bajos y medianos ingresos es particularmente necesaria; muchos de estos
de proctitis, que puede conducir a la formación de fístulas y abscesos. El
países tienen una alta carga de infección por gonorrea.
organismo causante, Neisseria gonorrhoeae, desarrolla fácilmente resistencia a
los antibióticos. De alto nivel resis tancia a las penicilinas, sulfonamidas,
La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido que inhibe la síntesis de
tetraciclinas y quinolonas ha llevado a éstas ya no se recomienda como
proteínas mediante la unión irreversible a 30S subunidades ribosomales. Los
tratamiento. orientación actual es tratar con ceftriaxona intramuscular, ya sea
estudios realizados en los años 1970 y 1980 evaluaron gentamicina para el
como monoterapia o como terapia dual combinado con cin azithromy. 2-4 Los datos
tratamiento de la gonorrea, pero todos los estudios eran pequeños y tenían un
de vigilancia en el Reino Unido muestran una reducción en la susceptibilidad a la
alto riesgo de sesgo. 10,11 La dosis utilizada en estos estudios fue generalmente de
ceftriaxona con el tiempo, con una tendencia al alza de la concentración mínima
240 mg (que van desde 160 mg a 5 mg / kg), sin efecto de respuesta a la dosis
inhibitoria (MIC). 1 Una reducción similar en la susceptibilidad a otros
aparente en todos los estudios y no hay eventos adversos reportados asociados
antimicrobianos utilizados para la gonorrea fue seguido por el fracaso del
con la droga. In-vitro pruebas de sensibilidad sugiere que N gonorrhoeae sigue
tratamiento generalizado, y fracaso clínico esporádico de cefalosporinas ha sido
siendo susceptible a la gentamicina 12 aunque la respuesta in-vivo y los puntos de
reportado. 5,6 Si ceftriaxona se vuelve ineficaz, las opciones de tratamiento son
interrupción de susceptibilidad asociadas han sido mal caracterizada. La
limitadas. Con la excepción de gentamicina, medicamentos alternativos o bien no
gentamicina puede causar nefrotoxicidad y ototoxicidad, 13
han sido evaluados en pacientes (Por ejemplo, ertapenem,
piperacilina-tazobactam), se encuentran todavía en desarrollo antes de la
concesión de licencias (por ejemplo, zoliflodacin, gepotidicin), están reservados
pero la frecuencia y severidad de estos eventos adversos después de una
para otras infecciones (por ejemplo, rifampicina para losis tubercu), o tienen el
sola dosis no se conoce. Recientes revisiones sistemáticas de gentamicina 10,11
potencial de resistencia para desarrollar rápidamente (por ejemplo, azitromicina,
para el tratamiento de la gonorrea (en su mayoría urogenital) reportan la
espectinomicina). Intratable, la gonorrea resistente a múltiples fármacos es una
tasa de curación clínica y microbiológica para ser alrededor 62-98%. Los
posibilidad real, y se necesitan nuevos datos de ensayos clínicos para informar a
datos sobre su eficacia en el tratamiento de la faringe o gonorrea rectal son
las pautas de tratamiento. 7 el Centro Europeo para la Prevención y Control de
escasos, a pesar de los antibióticos para la gonorrea a veces son menos
Enfermedades de la OMS y han llamado a la investigación urgente sobre la
eficaces en estos sitios. 14 Un ensayo no comparativo aleatorizado gran
eficacia de nuevos tratamientos para tratar la gonorrea, incluyendo los
reportó una tasa de curación del 100% cuando la gentamicina se combinó
regímenes de combinación y la evaluación de la eficacia anti microbiana en
con 2 g de azitromicina oral, pero una alta incidencia de efectos adversos
extra-genital
gastrointestinales redujo la tolerabilidad de este régimen. 15
El objetivo de nuestro estudio fue evaluar si la terapia gentamicina
SingleDose es una alternativa aceptable a
2512
www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019
Artículos
ceftriaxona para el tratamiento de la gonorrea, cuando ambos antibióticos
y no están involucradas con cualquier otro procedimiento de prueba entonces
se combinan con azitromicina.
iniciado sesión en el sistema de asignación al azar para determinar qué
tratamiento había sido asignado, y se administró la inyección y la azitromicina oral.
métodos
La enfermera que le dio la inyección no reveló la asignación al tratamiento a los
Diseño del estudio y participantes
participantes, el personal de investigación o investigadores, que todos
G-a-G era una, de grupos paralelos, multicéntrico, aleatorizado, ensayo de no
permanecieron enmascarados al tratamiento. La secuencia de asignación se
inferioridad que compara el tratamiento pragmático con gentamicina al
mantuvo oculto hasta que la base de datos fue bloqueado en el final de la prueba.
tratamiento con ceftriaxona para los pacientes con gonorrea. El juicio se llevó
a cabo en 14 clínicas de salud sexual en Inglaterra. la aprobación ética se
obtuvo del Comité Ético de Investigación de la Salud Autoridad central del
sur-C Oxford Research (14 / SC / 1030). El protocolo del estudio está
procedimientos
disponible en línea. dieciséis
Ceftriaxona 500 mg en la formulación de polvo se disolvió en 1% de lidocaína
y administrar como una sola inyección intramuscular de 2 ml. Gentamicina
Los adultos de 16-70 años fueron elegibles para la participación si tenían
240 mg (3 × 80 mg en viales de 2 ml) se administró como una única
un diagnóstico de genital no se trata, la faringe, o gonorrea rectal (es decir,
inyección intramuscular 6 mL. Todos los participantes también recibieron una
que no habían recibido ningún antibiótico en los 28 días anteriores que
dosis oral única de 1 g de azitromicina. Se pidió a todos los participantes
podrían haber tratados gonorrea, ya sea parcial o completamente). Para
para evitar el contacto sexual hasta revisión después de 2 semanas.
reflejar la práctica normal, todos los pacientes que tuvieron una prueba
positiva inicial para la gonorrea y presentados para el tratamiento fueron
elegibles para su inclusión. El diagnóstico se basa en la detección de
Los participantes proporcionaron muestras para N gonorrhoeae las pruebas
intracelular diplococos Gram-negativas por microscopía (uretral, cervical,
antes del tratamiento. Estas muestras variaron por género y la orientación sexual:
vaginal, o muestras rectales), o mediante prueba de amplificación de ácido
para los hombres heterosexuales, pruebas NAAT y la cultura fueron hechas a
nucleico (NAAT) a partir de la primera orina de vacío, uretral, endocervical,
partir de muestras uretra (una primera muestra de orina pase podría ser tomado
vulvovaginal, faríngea o hisopos rectales. Cualquier resultado plataforma de
como una alternativa a la uretra para NAAT); para los hombres que tienen
pruebas NAAT licencia fue aceptado para evaluar la elegibilidad para la
relaciones sexuales con hombres, AEAC y la cultura las pruebas se realizaron a
inclusión en el ensayo. Los criterios de exclusión eran conocidos infecciones
partir de la uretra, la faringe y muestras recto (una muestra de orina podría ser
de transmisión sexual bacterianas concurrentes aparte de clamidia;
tomado como una alternativa a la uretra para AEAC); para las mujeres, y pruebas
conocido vaginosis bacteriana o tricomonas vaginalis infección;
NAAT cultura se realizaron de cuello uterino, de la faringe, y las muestras de
contraindicaciones o alergia a la gentamicina, ceftriaxona, azitromicina o
recto (una muestra vaginal podría ser tomado como una alternativa a la cerviz
lidocaína conocidos; infección de gonorrea complicada, por ejemplo
para NAAT). El seguimiento fue de 2 semanas después del tratamiento, cuando
enfermedad inflamatoria pélvica o epididimoorquitis; y el peso del paciente
AEAC y la cultura de las pruebas N gonorrhoeae se repitió para los sitios que
es inferior a 40 kg. Las mujeres que estaban embarazadas o lactantes
habían sido positivos al inicio del estudio. Se requirió que todos muestras basales
también fueron excluidos. Los pacientes eran sólo es elegible para participar
y post-tratamiento de la prueba con NAAT (Aptima Combo 2, Hologic, MA,
en el ensayo una vez. Ellos escrito el consentimiento informado a su
EE.UU.). Si el laboratorio local no usó Aptima Combo 2 AEAC, muestras
consulta inicial.
adicionales fueron probados en Salud Pública Inglaterra (Londres, Reino Unido).
muestras de cultivo se procesaron de acuerdo con los procedimientos de
laboratorio locales, y cultivos viables puros confirmó que N gonorrhoeae fueron
congeladas a -70 ° C o menos y se envían a la Salud Pública Inglaterra para las
pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos. Se tomaron muestras de sangre
para medición de la creatinina (que permite el cálculo de la tasa de filtración
Aleatorización y enmascaramiento
glomerular estimada) al inicio del estudio y en el seguimiento 2 semanas después
Los participantes se asignaron al azar (1: 1) para recibir una sola dosis
del tratamiento.
intramuscular de gentamicina 240 mg (grupo de gentamicina) o ceftriaxona
500 mg (grupo de ceftriaxona). Todos los participantes también recibieron
una dosis única de 1 g de azitromicina oral. La aleatorización se estratificó
por la clínica y se realizó con un sistema basado en web seguro. Se utilizó
un código de pseudo-aleatoria generada por ordenador con bloques
permutados de diferente tamaño al azar creado por la Unidad de Ensayos
los resultados
Clínicos Nottingham, en función de su procedimiento operativo estándar. El
El resultado primario fue la depuración de N gonorrhoeae en absoluto
tratamiento asignado se administró de la clínica rutinaria de valores. Para
inicialmente sitios infectados, que se define como un negativo NAAT 2
mantener el ciego en el sistema de asignación al azar confirmó que había
semanas después del tratamiento. 17 Los resultados secundarios fueron la
tenido éxito cuando un miembro del equipo de investigadores asignaron al
resolución clínica de los síntomas, cambio en la función renal (estimado la
azar a un participante, pero no reveló el tratamiento asignado. Una
tasa de filtración glomerular) y comparativo coste-eficacia a las 2 semanas. La
enfermera que fue entrenado sólo en procedimiento de administración del
relación entre el aclaramiento de N gonorrhoeae e in vitro medición de la
tratamiento del ensayo
concentración inhibitoria mínima antibiótico (MIC) se investigó también como
resultado secundario, utilizando Etests
www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019
2513
Artículos
grupo de ceftriaxona (n = 362)
Gentamicina
1762 pacientes se acercaron
grupo (n = 358)
(Continuación de la columna anterior)
720 asignados al azar
Gonorrea
152 (42%)
142 (40%)
Chlamydia
121 (33%)
127 (35%)
48 (13%)
53 (15%)
Sífilis
medicación
asignada
estado del VIH (participante autoinforme) Positivo
Desconocido
66 excluidos
56 excluidos
10 incorrectamente muestreada en el seguimiento 56
16 muestrea de forma incorrecta en el seguimiento 1
retiraron el consentimiento 39 no asistió seguimiento
306 incluidos en el análisis primario
no asistió seguimiento
292 incluidos en el análisis primario
grupo de ceftriaxona (n = 362)
Gentamicina
grupo (n = 358)
30 · 2 (10 · 1)
30 · 4 (9 · 9)
69 (19%)
65 (18%)
293 (81%)
292 (82%)
Género
femenino
Masculino
Otro
43 (12%)
8 (2%)
Sitios de infección
genital
190 (52%)
219 (61%)
Fáringeo
128 (35%)
128 (36%)
Rectal
159 (44%)
147 (41%)
189 (52%)
180 (50%)
Dos
96 (27%)
94 (26%)
Tres
32 (9%)
El diagnóstico positivo de la gonorrea en la visita
0
1 (<1%)
42 (12%)
317 (87%)
316 (88%)
139/224 (38%)
166/239 (46%)
basal
El diagnóstico positivo de la gonorrea mediante
tinción de Gram en la visita basal
El diagnóstico positivo de la gonorrea mediante la
308/358 (86%) 309/353 (88%)
prueba de amplificación de ácido nucleico en la
visita de línea de base †
Los datos son n (%) a menos que se especifique lo contrario. * La historia clínica se basa en el participante haber tenido
nunca esa condición. † Datos no disponibles para los cuatro participantes en el grupo de ceftriaxona y cinco en el grupo
Raza
Blanco
53 (15%)
10 (3%)
Número de sitios infectados Uno
Figura 1: juicio perfil
La media de edad, años (SD)
2/65 (3%)
(mujeres)
recibieron asigna
4 no recibieron la medicación
2/69 (3%)
La enfermedad inflamatoria pélvica
358 gentamicina asignado 10 no
362 ceftriaxona asignado
241 (67%)
255 (71%)
Negro
53 (15%)
48 (13%)
asiático
26 (7%)
18 (5%)
Raza mixta
27 (7%)
26 (7%)
Otro
15 (4%)
11 (3%)
País de nacimiento del
gentamicina.
Tabla 1: Las características basales de los participantes
(BioMérieux, Marcy-l'Étoile, Francia) en agar de base GC (Becton Dickinson,
NJ, EE.UU.) con 1% Vitox (Oxoid, Thermo Fisher Scientific, Basingstoke,
Reino Unido). Los resultados de seguridad fueron la frecuencia de efectos
258 (71%)
253 (71%)
51 (14%)
56 (16%)
Norteamérica
8 (2%)
5 (1%)
Asia y el Pacífico
18 (5%)
14 (4%)
en una escala analógica visual, donde 0 representa ningún 100 dolor y el peor
America latina
7 (2%)
11 (3%)
dolor imaginable. Los resultados del análisis de rentabilidad no se presentan
medio este
2 (1%)
5 (1%)
18 (5%)
14 (4%)
Reino Unido
Europa (excepto Reino Unido)
África
secundarios conocidos (náuseas, vómitos, pérdida, mareos, erupciones en la
audición), la frecuencia de cualesquiera otros eventos adversos reportados
por los participantes, y la tolerabilidad de la inyección del tratamiento se mide
en este documento.
Creatinina (mol / L) Media
(SD)
78 · 6 (15 · 4)
78 · 3 (15 · 8)
Distancia
42-137
26-154
norte
343
332
110 · 6 (18 · 2)
111 · 5 (17 · 7)
Distancia
norte
Basado en el aclaramiento de 96% para el régimen de ceftriaxona, se requiere
un tamaño de muestra total de 646 participantes (323 en cada grupo) para
Estimado la tasa de filtración glomerular media
(SD)
análisis estadístico
56 · 3-179
341
52 · · 4-157 7
328
detectar la no inferioridad con un límite de confianza inferior de 5% para la
diferencia de riesgo, con una potencia del 90% y 0 · 025 significación unilateral.
Para tener en cuenta la pérdida durante el seguimiento del 10%, el ensayo tuvo
un reclutamiento blanco de 720 participantes. El enfoque principal para las
* historial médico de la
diabetes
3 (1%)
1 (<1%)
comparaciones entre grupos fue analizar los participantes de acuerdo a la
Otitis media
9 (2%)
7 (2%)
asignación al azar y sin imputación de los datos de resultado faltantes. se
Enfermedad renal
3 (1%)
4 (1%)
modificó el análisis planificado del resultado primario, antes de la base de datos
Enfermedad del higado
8 (2%)
5 (1%)
estaba cerrada y los códigos de tratamiento
(Tabla 1 continúa en la siguiente columna)
2514
www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019
Artículos
grupo de ceftriaxona (n =
grupo gentamicina (n =
diferencia de riesgo ajustada para el
362)
358)
despacho * (IC del 95%)
Los participantes despejados en todos los sitios
299/306 (98%, 95 a 99)
267/292 (91%, el 88 a 94)
- 6 · 4% (-10 · 4--2 · 4%)
Los participantes con la gonorrea genital borran
151/154 (98%, 96 a 100)
163/174 (94%, 90 a 97)
- 4 · 4% (-8 · 7 a 0)
Los participantes con la gonorrea faríngea borran
108/113 (96%, 92 a 99)
Los participantes con la gonorrea rectal borran
134/137 (98%, 95 a 100)
82/102 (80%, 72 a 88)
- 15 · 3% (-24 · 0--6 · 5)
107/119 (90%, 84 a 95)
- 7 · 8% (-13 · 6--2 · 0)
Los datos son n / N (%, IC 95%) a menos que se especifique lo contrario. * Ajustado por el sitio de reclutamiento (para el grupo gentamicina vs grupo de ceftriaxona).
Tabla 2: Liquidación de Neisseria gonorrhoeae en los sitios infectados en 2 semanas
Ajustado riesgo di ff rencia (95% CI)
grupo de
grupo de
ceftriaxona
gentamicina
/ 598 (51%)
/ 598 (49%)
268/529 (51%) 306
261/529 (49%) 292
304/593 (51%)
289/593 (49%)
a -3) -6% (-10 a -2)
ensayo Excluir los que no tienen muestras positivas en el análisis de línea de base primaria
269/529 (51%)
260/529 (49%)
(-11 a -2) -7% (-11
completos tomadas al inicio del estudio excluir a aquellos que no tomaron la medicación del
362/720 (50%)
358/720 (50%)
-6% (-10 a -2) -7%
que faltan datos de liquidación que no aclaró excluir a aquellos sin muestras requeridas
362/720 (50%)
358/720 (50%)
-2) -8% (-14 a -2)
espacio libre * Supongamos que faltan datos de liquidación según lo autorizado Supóngase
362/720 (50%)
358/720 (50%)
(-9 a -2) -5% (-9 a
Use local de BD AEAC si AC AEAC no está disponible Múltiples imputación de datos faltantes
317/612 (52%)
295/612 (48%)
-6% (-10 a -2) -5%
- 15
- 10
-5
0
favorece la ceftriaxona
5
favorece la gentamicina
Figura 2: Los análisis de sensibilidad de Neisseria gonorrhoeae espacio libre en todos los sitios
La línea roja indica el margen de no inferioridad -5%. BD = Becton Dickinson. AC = Aptima Combo. NAAT = prueba de amplificación de ácido nucleico. * Edad, género, etnia, país de nacimiento, y la historia pasada de
la gonorrea se incluyeron en la imputación múltiple con ecuaciones encadenadas.
revelado. El plan de análisis inicial en el protocolo fue comparar la gentamicina
que no habían recibido el tratamiento asignado, y la exclusión de aquellos que
con ceftriaxona con un modelo lineal general para el resultado binario ajustado
no tienen un conjunto completo de muestras de referencia.
por sitio de la clínica, con el parámetro de eficacia primaria es la diferencia de
riesgo en la proporción de participantes claras de infección en el seguimiento,
Los resultados secundarios se analizaron de forma similar usando modelos de
junto con el intervalo de confianza del 95%. Sin embargo, las clínicas
regresión apropiados que dependen de tipo de datos, ajustados para el sitio de la
adicionales se unieron a la prueba, algunos de los cuales reclutó a un pequeño
clínica y el valor de línea de base de la variable de resultado si se recogen. Todos
número de participantes. Esto significaba que existía la posibilidad de que
los participantes que tenían datos de seguimiento se incluyeron en los análisis de los
algunas clínicas no tendrían participantes cuya infección no se habían limpiado,
resultados secundarios. Liquidación en cada sitio fue investigado por separado para
por lo que la inclusión de la clínica como efecto fijo inapropiada. Por lo tanto,
cada sitio de la infección. los datos de MIC fueron resumidos por participante. La
modificamos el análisis comparativo entre los grupos de utilizar ecuaciones de
relación entre la eficacia clínica y MIC fue examinado por el trazado de la
estimación generalizada para los resultados binarios ajustados mediante la
distribución de la CIM máxima detectada por participante categorizado por el
contratación de la clínica como un efecto aleatorio con errores estándar
aclaramiento en todos los sitios a las 2 semanas.
robustos. La estimación de modelo de ecuaciones generalizadas utiliza una
función de enlace de identidad para permitir la estimación de la diferencia de
riesgo ajustada. Gentamicina debía ser considerado como no inferior si el límite
La seguridad y tolerabilidad Los análisis se descriptiva; todos los participantes que
recibieron tratamiento se incluyeron en los análisis de seguridad. Recuentos de la
inferior de confianza del 95% para la diferencia de riesgo (grupo gentamicina vs grupo
de ceftriaxona) en el aclaramiento confirmado fue -5 puntos porcentuales o más
frecuencia y los porcentajes de las categorías principales pre-especificado de
(es decir, más cerca de cero). El análisis del resultado primario incluyó sólo a
efectos secundarios fueron presentados por el grupo de tratamiento. Los eventos
los participantes que tenían datos de seguimiento, independientemente de la
adversos se codifican usando MedDRA (versión 17.1) y se resumen por órganos y
visita basal N gonorrhoeae resultado de la prueba (ya que este fue un ensayo
sistemas.
pragmático). Los análisis de sensibilidad se realizaron para evaluar la solidez
del análisis del resultado primario, e incluyó la imputación múltiple usando
Todos los análisis se realizaron con Stata / SE 13.1. Los detalles completos
ecuaciones encadenadas, suponiendo que todos los datos que faltan se borran
del análisis se documentan en el plan de análisis estadístico, que se terminó
y no aclarado, con exclusión de los participantes que no tiene ningún muestras
antes de bloqueo de base de datos y la liberación de los códigos de asignación
de referencia positivas, con exclusión de las
de tratamiento para el análisis. Un comité de seguimiento de datos
independiente supervisó el juicio y tuvo acceso a los datos sin máscara por
grupo de tratamiento, preparado por un estadístico que era independiente al
equipo de ensayo. Este ensayo se ha registrado en ISRCTN, número
ISRCTN51783227.
www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019
2515
Artículos
n (en general) n (gentamicina
n (grupo de
Ajustada diferencia de riesgo * (IC
grupo)
ceftriaxona)
del 95%)
flujo genital
276
147
129
- 0 · 1% (-5 · 5 a 5 · 2)
disuria
- 7 · 7% (-13 · 6 a 1 · 9)
o escritura del informe, pero tenía la vista del documento antes de su publicación.
El autor correspondiente tenido pleno acceso a todos los datos en el estudio y
tenía la responsabilidad final de la decisión de presentar para su publicación.
234
128
106
Dolor de garganta
92
45
47
dolor anorrectal
20
7
13
- 24 · 4% (-62 · 5 a 13 · 7)
Sangrado rectal
15
7
8
12 · 5% (-10 · 4 a 35 · 4)
secreción rectal
20
8
12
- 9 · 9% (-43 · 7 a 23 · 9)
a recibir ceftriaxona y 358 para recibir gentamicina). Las principales razones
tenesmo
10
3
7
12 · 5% (-10 · 4 a 35 · 4)
para la exclusión fueron los participantes no estar interesado, el juicio tomando
Estreñimiento
15
4
11
- 12 · 6% (-57 · 8 a 32 · 6)
demasiado tiempo, la creencia de que el tratamiento estándar tendría éxito y el
El sangrado intermenstrual (sólo
14
5
9
4 · 0% (-7 · 4 a 15 · 4)
- 9 · 4% (-9 · 4 a 31 · 6)
mujeres)
resultados
De 1762 pacientes se acercaron a las 14 clínicas de salud sexual en Inglaterra,
720 eran inscrito entre el 7 Oct de 2014, y 14 Nov, 2016 (362 fueron asignados
ensayo tomando demasiadas muestras adicionales o intrusivas. 14 participantes
no recibieron su medicación asignada; cuatro en el grupo ceftriaxona y diez en
* Ajustado por clínica (para el grupo gentamicina vs grupo de ceftriaxona). diferencia de riesgo incluyen un ajuste por sangrado rectal, tenesmo, y
el grupo de gentamicina (figura 1). 96 participantes no regresaron para su visita
sangrado intermenstrual. No diferencia entre grupos se pudo medir para el sangrado post-coital porque de observaciones insuficientes.
de seguimiento. 26 participantes que volvieron para su visita de seguimiento no
tenían los datos de resultado primarias de muestreo debido a incorrecta. eran,
por tanto, disponible para 306 (85%) de 362 participantes asignados a la
Tabla 3: Resolución de los síntomas presentes al inicio del estudio
ceftriaxona y 292 (82%) de 358 participantes asignados a la gentamicina datos
de resultado primaria. Las características basales estaban bien equilibradas
grupo de ceftriaxona (n = 320)
Gentamicina
grupo (n = 298)
entre los grupos de tratamiento (Tabla 1). Los grupos de tratamiento parecían
estar equilibrada con respecto a la historia de los participantes de infecciones
38 (12%)
41 (14%)
de transmisión sexual: 294 (41%) de 720 participantes tuvieron al menos un
vómitos
3 (1%)
12 (4%)
diagnóstico previo de la gonorrea, 248 (34%) de la clamidia, y 101 (14%) de la
Reducción de la audiencia
5 (2%)
3 (1%)
24 (7%)
21 (7%)
inflamatoria pélvica. desviaciones del protocolo fueron reportados en 121 (33%)
5 (2%)
12 (4%)
de 362 de los participantes que recibieron ceftriaxona y en 124 (35%) de 358
Náusea
Mareos o inestabilidad
Erupción cutanea
sífilis ; 4 (3%) de 135 mujeres tenían un diagnóstico previo de enfermedad
participantes que recibieron gentamicina, pero la mayoría de estas
315 (98%)
294 (99%)
Los participantes con al menos un evento adverso
48 (15%)
38 (13%)
Número total de eventos adversos
54
43
45/54
35/43
Moderar
8/54
6/43
Apéndice). El desequilibrio en la proporción de desviación mayor del protocolo
Grave
1/54
2/43
se considera poco probable que es causada por el sesgo de selección o el
15 (5%)
17 (6%)
dolor de la inyección
desviaciones se consideran menores. Se identificaron dos importantes
desviaciones del protocolo: que no reciben tratamiento de acuerdo con la
leve
Los participantes con al menos un evento adverso
que se consideran relacionados con la medicación del
Número total de eventos adversos que se consideran
dieciséis
19
relacionados con la medicación del ensayo
Los acontecimientos adversos graves
1 (<1%)
0
más frecuentemente reportados eventos adversos (> 5%)
Trastornos gastrointestinales
14/54
22/43
Trastornos del sistema nervioso
10/54
3/43
6/54
3/43
6/54
5/43
Desordenes generales y condiciones administrativas
del sitio
Infecciones e infestaciones
participantes, cinco atribuidas, a la ceftriaxona y 13 atribuidas, a la gentamicina;
conocimiento de la asignación al tratamiento, por lo que estas violaciónes no se
cree que afecta a la validez de la prueba. En general, 322 (89%) de 362
ensayo
Ver En línea de apéndice
asignación al azar (14 participantes, cuatro atribuidas, a la ceftriaxona, y diez
atribuidas, a la gentamicina) y no cumplían los criterios de elegibilidad (18
la gravedad del suceso adverso
participantes asignados a la ceftriaxona y 302 (84%) de 358 participantes
asignados gentamicina asistieron a su visita de seguimiento. La mediana de
tiempo desde la aleatorización hasta el seguimiento fue de 16 días (IQR 14-20)
en el grupo de ceftriaxona y 15 días (IQR 14-20) en el grupo gentamicina. 267
(83%) de 322 participantes en el grupo de ceftriaxona y 248 (82%) de 302
participantes en el grupo de gentamicina devuelto dentro de 21 días. A las 2
semanas después del tratamiento, la infección había aclarado (como se define
por un NAAT negativo) para 299 (98%) de 306 participantes asignados a la
ceftriaxona en comparación con los 267 (91%) de 292 participantes asignados
a la gentamicina (diferencia de riesgo ajustada -6 · 4 %, IC 95% -10 · 4% a -2 ·
Los datos son n (%) para el número de participantes, o n / N para el número de eventos adversos. Todos los efectos
secundarios y los eventos adversos fueron auto-reportados por el participante. categorías de eventos adversos son de
codificación MedDRA.
4%; tabla 2). Los análisis de sensibilidad fueron consistentes con el análisis
primario (figura 2).
Tabla 4: Los efectos secundarios y reacciones adversas
Papel de la fuente de financiación
El estudio fue financiado por el Instituto Nacional para la Investigación de la Salud de
programa (INDH) Evaluación de Tecnologías Sanitarias. INDH tuvo entrada en el
diseño de los ensayos través de una revisión de la propuesta de financiación. Los
donantes no tenían ningún papel en la recogida de datos, análisis de datos,
interpretación de datos,
2516
www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019
Artículos
De los 328 participantes que tenían una infección genital, 151 (98%) de
UNA
154 en el grupo de ceftriaxona y 163 (94%) de 174 en el grupo
81
El aclaramiento no
gentamicina tenido espacio libre en el seguimiento (tabla 2). Para los
80
aclaramiento
participantes con una infección faríngea, una mayor proporción de recibir
ceftriaxona tenía un despeje en el seguimiento (108 [96%] en el grupo de
60
mismo modo, una mayor proporción de participantes con infección rectal
en el grupo de ceftriaxona tenía holgura (134 [98%] en el grupo de
ceftriaxona en comparación con 107 [90%] en el grupo de gentamicina).
Participantes
ceftriaxona en comparación con 82 [80%] en el grupo de gentamicina). Del
40
33
20
12
No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en la resolución de los
3
síntomas (Tabla 3).
3
0
1
8
4
2
segundo
Los cambios en la tasa de filtración glomerular estimada entre el valor
80
inicial y el seguimiento fueron similares en ambos grupos (diferencia
66
media -1 · 3 ml / min [IQR -6 · 7 a
60
Una proporción similar de los participantes tenía náuseas en los grupos de
ceftriaxona y gentamicina. Los vómitos, reducción de la audición, mareos,
Participantes
4,3] en el grupo de ceftriaxona vs -1 · 4 ml / min [IQR -6 · 9 a 3 · 7] en el
grupo de gentamicina). No se calcularon las diferencias entre los grupos.
40
25
20
20
19
inestabilidad, y erupciones en la piel eran raros y proporciones fueron
9
similares en los dos grupos de tratamiento (tabla 4). La mayoría de los
2
1
1
participantes informaron inyección dolor en el lugar, el 98% de los
≤0 · 002
participantes en el grupo de ceftriaxona y 99% de los participantes en el
1
0 0 · 008 · 016
0 · 004
0 · 032
0 · 064
0 · 125
do
grupo de gentamicina, con el dolor media de la puntuación más alta en el
77
80
grupo de gentamicina (puntuación media del dolor 36 de 100 en el grupo de
66
gentamicina
60
48
Participantes
47
vs 21 de 100 en el grupo de ceftriaxona). El tiempo medio de
resolución de dolor de la inyección fue de 1 h (IQR 0-12) para
ceftriaxona y 1 · 5 h (IQR 0-24) para la gentamicina. Al menos un
evento adverso fue reportado por 15% de los participantes
asignados a la ceftriaxona y 13% de los participantes allo cated a la
gentamicina, la mayoría de estos fueron leves (83% de eventos
adversos para ceftriaxona y 81% de eventos adversos para la
gentamicina, tabla 4) . Tres eventos adversos se consideraron
graves: mareos grado 4 (ceftriaxona), diarrea (gentamicina), y la
enfermedad (gentamicina). Se informó de un evento adverso grave
(grado 4 mareos) y no se considera que está relacionado con la
medicación del ensayo. Además de los participantes Los efectos
secundarios se le preguntó específicamente sobre,
1
0
40
20
11
1
1
6
4
3
9
2
1
0
≤0 · · 016 0 032 0 064 0 · · · 25 125 0
0·5
1
4
MIC (mg / L)
Figura 3: MICs Pre-tratamiento de gentamicina, ceftriaxona, y azitromicina
(A) Distribución de MICs de gentamicina por la respuesta al tratamiento en 132 participantes que recibieron
gentamicina. (B) Distribución de MICs ceftriaxona por la respuesta al tratamiento en 145 participantes que
recibieron ceftriaxona. CIM de azitromicina para los cuatro participantes que no lo hicieron claras fueron 0 · 125 mg
/ L (cuello uterino), 0 · 125 mg / L (recto), 0 · 125 mg / L (faringe), y 0 · 25 mg / L (uretra ). (C) Distribución de MICs
de azitromicina por la respuesta al tratamiento en 276 participantes que recibieron azitromicina. MIC =
concentración mínima inhibitoria.
Discusión
Nuestro estudio no encontró que una dosis única de gentamicina 240
mg no fue inferior a una dosis única de ceftriaxona 500 mg para el
tratamiento de la gonorrea, cuando ambos fármacos se combinaron con
una dosis de 1 g de azitromicina oral. El ensayo no fue diseñado para
No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los
evaluar la superioridad, pero el 6 · 4% mayor eliminación de la infección
medicamentos complementaria (incluidos los antibióticos) tomadas durante el
en el grupo de ceftriaxona y la consistencia de los resultados de los
juicio, informó el comportamiento sexual, o el uso del condón durante el
análisis de sensibilidad sugieren que la ceftriaxona es que la
juicio. No hemos encontrado una clara asociación entre in-vitro gentamicina,
gentamicina para la cura microbiológica de la gonorrea. El aclaramiento
ceftriaxona, o azitromicina MICs y la respuesta al tratamiento, con la mayoría
de la infección con gentamicina fue marcadamente inferior para la
de los fracasos del tratamiento que se producen en aislados espera que sea
faringe y la gonorrea rectal, aunque la gentamicina se comportaron
susceptible de acuerdo con los puntos de interrupción de resistencia
mejor la gonococia, para lograr la cura microbiológica en
EUCAST 18 ( figura 3).
www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019
2517
Artículos
94% de las infecciones en comparación con el 98% de las infecciones para ceftriaxona.
de azitromicina fue utilizado como parte de la terapia dual, lo que sugiere que
el componente azitromicina no esté logrando esta cubierta microbiológica,
Dos revisiones sistemáticas 10,11 han informado de una amplia variación en la
particularmente en pacientes con infecciones extra-genitales. Tanto
eficacia de gentamicina para el tratamiento de la gonorrea y observó un riesgo
ceftriaxona y gentamicina fueron bien toleradas cuando se combina con
sustancial de sesgo en los estudios anteriores. Un estudio más reciente 15 la
azitromicina. Náuseas fue el efecto secundario más común, que ocurre en el
evaluación de gentamicina intramuscular 240 mg combinados con azitromicina oral
12% de los participantes que recibieron ceftriaxona y azitromicina y en el
de 2 g reportó una tasa de curación 100% (IC del 95% 97 · 6-100). Este estudio
14% de los participantes que recibieron gentamicina más azitromicina. Las
difería de G-a-G mediante la inclusión de algunas mujeres y sólo un pequeño
náuseas y los vómitos son poco comunes los efectos secundarios de la
número de participantes con faríngea y las infecciones rectales, y mediante el uso
ceftriaxona (incidencia ≥1 / 1.000 a <1/100 exposiciones) y se han reportado
de cultivos para diagnosticar la gonorrea y una dosis de 2 g de azitromicina. El
en asociación con gentamicina, pero son comunes después del uso de
gran número de sitios extragenitales de infección analizado en G-GOT, con sus
azitromicina oral (≥1 / 100 a <1/10 exposiciones). Los efectos secundarios
tasas de curación más bajos asociados, ofrece una explicación parcial para las
gastrointestinales reportados en G-a-G fueron probablemente causadas
diferentes eficacias de tratamiento descritos en los estudios anteriores.
principalmente por azitromicina, aunque la mayor frecuencia informada de los
vómitos en los que recibieron gentamicina sugiere que la gentamicina
también podría haber sido un factor contribuyente. La gentamicina se asoció
con más dolor en el lugar de inyección de ceftriaxona (media de la
terapia dual con azitromicina 1 g no impidió el fracaso del tratamiento en
puntuación del dolor fue de 36 con gentamicina en comparación con 21 con
una proporción sustancial de los participantes que recibieron gentamicina. La
ceftriaxona) y que tomó más tiempo para resolver (mediana 1 · 5 h con
azitromicina monoterapia como una dosis única de 1 g o 2 g se ha
gentamicina en comparación con 1 h con ceftriaxona); probablemente
demostrado previamente como un tratamiento eficaz para la gonorrea, 19 cuando relacionadas con el mayor volumen de inyección administrada (6 ml de
se utilizó la cultura para el diagnóstico de la infección y evaluar cura. Sin
gentamicina vs 2 ml para ceftriaxona) y el efecto anestésico local de lidocaína
embargo, una reducción de la sensibilidad in vitro a la azitromicina ha sido
como el agente de disolución para ceftriaxona.
reportado en muchos lugares geográficos 20,21 y se produce en el 5% de las
infecciones por gonorrea en Inglaterra y Gales; 1 un brote de resistencia de alto
nivel se informó recientemente en Inglaterra. 22
La mayoría gonocócica aislados de los participantes en G-a-G (262 [96%] de
La gentamicina es potencialmente vestibulotoxic y puede causar mareos,
274) tenía MICs azitromicina de 0 · 5 mg / L o inferior. Dos (17%) del 12
ataxia y nistagmo. La mayoría de los estudios anteriores han evaluado
azitromicina resistente aísla con MICs de más de 0 · 5 mg / L eran de pacientes
gentamicina un curso prolongado de tratamiento y la seguridad de una dosis
que tenían el fracaso del tratamiento, pero la mayoría de los fracasos de
única es menos bien caracterizado, pero una reciente revisión sistemática 26 de
tratamiento (11 [69%] de 16) se produjo en pantalones Tici par que tenía los
dosis única terapia encontró toxicidad vestibular ser rara, lo cual es
aislados con una MIC de 0 · 25 mg / L o inferior, con los tres [19%] restante
consistente con nuestros hallazgos. Gentamicina también puede causar
albergar MICs azitromicina de 0 · 5 mg / L (susceptibilidad intermedia). Así,
insuficiencia renal después de la recaptación de la droga en el túbulo renal
encontramos vitro resistencia azitromicina en no predecir de manera fiable el
proximal donde se concentra. Un aumento transitorio de la creatinina es
fracaso del tratamiento con la dosis de azitromicina 1 g si suponemos
común cuando gentamicina dosis única se utiliza como profilaxis antibiótica
gentamicina había fracasado para tratar la infección. Una mala asociación
en pacientes de edad avanzada, cirugía, 26 pero este aumento es menos
entre pre-tratamiento MIC azitromicina y la cura ha sido reportado por otros,
probable que ocurra en los individuos más jóvenes, sanos y la tasa de
con aparición de resistencia in vivo. 23,24 Una dosis más alta de azitromicina de la
filtración glomerular estimada no cambió significativamente en los
dosis de 1 g se utiliza en G-a-G (por ejemplo, 2 g) 15 podría ser más eficaz, pero
participantes G-TOG (diferencia media -1 · 4 ml / min). Los mecanismos
sin un estudio comparativo directo esto es especulativo, y una dosis de 2 g
para el desarrollo de resistencia a la gentamicina no se entienden
también es mal tolerada que conduce a náuseas en el 26% y vómitos en 10%
completamente, pero pueden incluir permeabilidad de la membrana celular y
de los pacientes en un estudio reciente. 15 Una formulación de liberación
la modificación de la droga disminuido por enzimas celulares. 27 En la
prolongada de azitromicina con concentraciones de fármaco de pico inferior
medición in vitro de la MIC proporciona una evaluación fenotípica de
podría reducir la incidencia de efectos secundarios y mejorar la tolerabilidad en
susceptibilidad antimicrobiana, pero el valor MIC punto de interrupción (por
comparación con la formulación de liberación inmediata, pero hay pocos datos
debajo del cual se produce la curación clínica y por encima del cual la
que comparan estas formulaciones.
gentamicina es ineficaz) no ha sido establecido. La medida en que la
gentamicina penetra en rectal y el tejido faríngeo no se conoce pero se ha
informado que ser subóptima en la faringe para espectinomicina, que
pertenece a una clase de antibiótico similar. 25 Ha sido tentativamente
sugerido que un aislado con una MIC inferior a 8 mg / L es susceptible, con
pautas de tratamiento actuales de los Centros para el Control y
Prevención de Enfermedades 3 y quien 4 recomiendan terapias duales que
una MIC de 8 a 16 mg / L tiene susceptibilidad intermedia, y una MIC mayor
que
incorporan azitromicina 1 g, para reducir el desarrollo de resistencia en N
gonorrhoeae proporcionando cubierta microbiológica adicional. 25,3,4 En
GToG encontramos fracaso microbiológico sustancial cuando 1 g
2518
www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019
Artículos
16 mg / L es resistente. 28 La red europea de vigilancia infección de
distribuye entre los grupos de tratamiento, y una sensibilidad
transmisión sexual encontrado que el 95% de los aislados tenía MICs
secundaria analiza la exclusión de estos participantes (diferencia
gonocócicas de gentamicina en el intervalo de 4 a 8 mg / L, 12 GToG similar a
ajustada riesgo -7 · 1%, IC 95% -11 · 4% a
los participantes después de considerar las diferencias en la metodología de
- 2 · 8%) fue consistente con el análisis primario de intención de tratar. La
prueba. El MIC en los participantes G-TOG no fue, sin embargo, predictivo
prueba NAAT puede seguir siendo positiva durante varios días después de un
de fracaso del tratamiento; sólo tres cepas tenían una CMI mayor que 4 mg
tratamiento eficaz de la gonorrea, pero la prueba de curación fue tomado por lo
/ L y los tres participantes se despejaron de infección. De esos aislados con
menos 14 días después de recibir antibióticos de acuerdo con las directrices
una MIC de 4 mg / L tratados con gentamicina, 12 (13%) fracasado la
nacionales del Reino Unido para minimizar esta posibilidad. Además, debido al
terapia en comparación con 81 (87%), que se borra. Es posible que una
diseño del ensayo aleatorio, una cura de prueba de falsos positivos no podría
dosis mayor de gentamicina sería más eficaz, aunque la asociación limitada
sesgar los resultados. En conclusión, hemos encontrado que la gentamicina
entre MIC gentamicina y la respuesta clínica no soporta directamente esto.
más azitromicina no pueden ser considerados no inferior a ceftriaxona y
Una interacción antagonista entre la gentamicina y la azitromicina podría
azitromicina, con una frecuencia relativamente alta de fracaso del tratamiento
reducir potencialmente la eficacia de esta combinación de fármacos; in vitro
se producen en pacientes con gonorrea extragenital que fueron tratados con
de pruebas no sugiere ya sea antagonismo o sinergia, 29 y el potencial para
gentamicina. Gentamicina, por tanto, no puede ser recomendado para
una alta tasa de curación con este régimen para las infecciones genitales
reemplazar la ceftriaxona como terapia de primera línea para la gonorrea. Sin
diagnosticados por cultivo se ha demostrado. 15 Una interacción clínicamente
embargo, gentamicina se combina con 1 g de azitromicina consigue una tasa
importante entre ambos fármacos tanto, es poco probable.
de curación del 94% para la gonorrea genital y su uso podría ser apropiado en
pacientes que son alérgicos, intolerante, o albergan una infección
ceftriaxona-resistente. A dosis de 1 g de azitromicina como un componente de
la terapia dual para la gonorrea tuvo una eficacia limitada en el tratamiento de
infecciones resistentes a gentamicina y esto sugiere que su uso generalizado
El diseño robusto de la prueba G-a-G resultó en los grupos de tratamiento bien
para evitar desarrollar ment de la resistencia requiere una revisión.
equilibrado y un bajo riesgo de sesgo. El ensayo fue un poder estadístico adecuado,
pragmático en el diseño, y es probable que sea relevante para la práctica clínica en el
Reino Unido y otros países con sistemas de salud similares. Se incluyó a pacientes
sintomáticos y asintomáticos, un amplio rango de edad, el VIH-positivas y VIH-negativas
individuos, hombres y mujeres, los hombres heterosexuales y los hombres que tienen
relaciones sexuales con hombres, los casos de infecciones genitales y extra-genitales, y
colaboradores
una amplia variedad de etnia grupos. La distribución de la edad, el género, el origen
JDCR era el jefe de la investigación y concibe el estudio. JDCR, AAM, LD, TH, LJ, y TER
étnico, y los sitios de infección para los participantes en G-a-G fueron comparables a los
contribuyeron al diseño del estudio. JDCR, CD, JWH, y JW fueron los investigadores
del Reino Unido resistencia a los antimicrobianos gonocócica Programa de Vigilancia lo
que sugiere que nuestros resultados son ampliamente aplicables. Inesperadamente, Se
principales en los sitios de reclutamiento. MK fue responsable de la paciente y la opinión del
público a la entrega del ensayo. CB, JH, TL, KS, y ST fueron los responsables de la gestión de
la prueba. WT, TH, y AAM fueron los responsables del plan de análisis estadístico y se
encontró que un número de participantes que fueron reclutados para el ensayo para tener
llevaron a cabo los análisis estadísticos. LJ y TER fueron los responsables del componente
Para más información sobre la Reino Unido
una NAAT negativa en su visita basal (50 [14%] de 358 participantes en el grupo de
económico de la salud. MC era responsable del componente microbiológico del juicio en Salud
resistencia a los antimicrobianos
Pública Inglaterra. JDCR, WT, KS, TH, LJ, y MC redactó el manuscrito. Todos los autores
gonocócica Programa de Vigilancia ver
ayudó con la interpretación de los datos y revisó y aprobó el manuscrito final.
https://www.gov.uk/ gobierno / publicaciones /
ceftriaxona y 44 [12%] de 353 en el grupo de gentamicina) a pesar de haber sido probado
previamente y se encontró que ser positivo, y de ser llamado a la clínica para recibir un
gonocócica de resistencia a
tratamiento antibiótico. En la práctica clínica habitual una NAAT no se repetirá antes del
toantimicrobials-surveillanceprogramme-agarra-informe
tratamiento. La aparente reversión espontánea de positivo a negativo NAAT observada en
estos participantes del ensayo podría haber resultado de una entrada inicial positivo falso
NAAT antes del juicio, una NAAT de falsos negativos en la visita de ensayo de control, o el
aclaramiento natural de la gonorrea sin tratamiento antibiótico. Un amplio estudio anterior
Declaración de intereses
JDCR informa honorarios personales de GlaxoSmithKline, Hologic Diagnostics, Tallis, y Janssen Pharmaceutica
fuera de los trabajos presentados, así como la propiedad de acciones de GlaxoSmithKline y AstraZeneca. Es autor
del Reino Unido Nacional de Directrices para la Gestión de la enfermedad inflamatoria pélvica y la pauta europea
En la práctica clínica habitual una NAAT no se repetirá antes del tratamiento. La aparente
para la gestión de la enfermedad inflamatoria pélvica. Él es también un miembro del comité de redacción de las
reversión espontánea de positivo a negativo NAAT observada en estos participantes del
directrices de infección de transmisión sexual Europeo y del Instituto Nacional para la Investigación de la Salud
ensayo podría haber resultado de una entrada inicial positivo falso NAAT antes del juicio,
una NAAT de falsos negativos en la visita de ensayo de control, o el aclaramiento natural
(INDH) Evaluación de Tecnologías Sanitarias tablero de puesta en servicio; que antes era un miembro de la
atención primaria de Evaluación de Tecnologías Sanitarias INDH, la comunidad y el panel de intervenciones
preventivas (2013-2016); y es un editor de revistas NIHR. AAM es un miembro de la evaluación clínica y ensayos
de la gonorrea sin tratamiento antibiótico. Un amplio estudio anterior En la práctica clínica
Comité de Evaluación de Tecnología INDH Salud. JW informa de apoyo no financiero de Gen-Probe (Hologic) y las
habitual una NAAT no se repetirá antes del tratamiento. La aparente reversión espontánea
cuotas personales de Becton Dickinson fuera del trabajo presentado. Jwh informa honorarios personales de
de positivo a negativo NAAT observada en estos participantes del ensayo podría haber
resultado de una entrada inicial positivo falso NAAT antes del juicio, una NAAT de falsos
Hologic, GlaxoSmithKline y Becton Dickinson fuera de los trabajos presentados, así como las tasas personales de
SAGE Publications. También es Editor en Jefe de la Revista Internacional de ETS y Sida. TH informa de la
propiedad de acciones de AstraZeneca. Durante el LD ensayo fue el Director de la Unidad de Ensayos Clínicos
negativos en la visita de ensayo de control, o el aclaramiento natural de la gonorrea sin
Nottingham, una unidad con INDH Ensayos Clínicos Ayudas a la unidad. Todos los demás autores declaran no
tratamiento antibiótico. Un amplio estudio anterior 30 ha informado de eliminación
tener conflictos de intereses. También es Editor en Jefe de la Revista Internacional de ETS y Sida. TH informa de la
espontánea de la gonorrea faríngea en el 139 (6%) de 2204 de los pacientes, lo que sería
coherente con nuestros hallazgos. Sin embargo, aunque para NAATs N gonorrhoeae tienen
propiedad de acciones de AstraZeneca. Durante el LD ensayo fue el Director de la Unidad de Ensayos Clínicos
Nottingham, una unidad con INDH Ensayos Clínicos Ayudas a la unidad. Todos los demás autores declaran no
tener conflictos de intereses. También es Editor en Jefe de la Revista Internacional de ETS y Sida. TH informa de la
altas sensibilidades y especificidades no podemos excluir la posibilidad de que algunos
propiedad de acciones de AstraZeneca. Durante el LD ensayo fue el Director de la Unidad de Ensayos Clínicos
resultados negativos falsos positivos o falsos, especialmente cuando se prueba una
Nottingham, una unidad con INDH Ensayos Clínicos Ayudas a la unidad. Todos los demás autores declaran no
población de baja prevalencia. La ocurrencia de resultados negativos en algunos
tener conflictos de intereses.
pacientes en su visita basal no sesga nuestros resultados, ya que eran igualmente
www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019
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Artículos
Expresiones de gratitud
Este proyecto fue financiado por el Programa INDH Evaluación de Tecnologías
Sanitarias (número de proyecto 12/127/10). Los puntos de vista y opiniones
expresadas en este artículo son las de los autores y no reflejan necesariamente las del
Programa de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, INDH, NHS o el Departamento de
Salud del Reino Unido. El ensayo fue patrocinado por la Universidad de Nottingham,
coordinado por la Unidad de Ensayos Clínicos de Nottingham, y apoyado por la Red de
Investigación Clínica INDH. Queremos agradecer a los investigadores del estudio,
Nottingham Ensayos Clínicos personal de la unidad, el personal del sitio, y los
participantes del estudio. En particular, quisiéramos agradecer a nuestros compañeros
de los solicitantes y reconocer las contribuciones de los miembros del comité directivo
del ensayo: Prof. Judith Stevenson (Presidente) Profesor de Salud Reproductiva y
Sexual, Universidad de Londres; El profesor profesor John McLeod en Epidemiología
Clínica y Atención Primaria, Universidad de Bristol; Dr Andy Winter, Consultor en Salud
Sexual y el VIH, NHS Glasgow y Clyde; David Roberts-Jones, representante de
pacientes. Y el comité de seguimiento de datos Prof. Chris Butler, (Presidente)
Profesor de Atención Primaria, Universidad de Oxford; Dr. Mike Bradburn, Estadístico
superior, Universidad de Sheffield; El profesor Charles Lacey, Universidad de York.
También nos gustaría dar las gracias a todos los sitios de estudio: Barts Health NHS
Trust, Burrell Clínica Street, Chelsea y Westminster Hospital de NHS Foundation Trust,
Coventry y Warwickshire Partnership Trust, John Hunter Clínica, Chelsea y
Westminster Hospital de NHS Trust, Manchester Royal Infirmary, Manchester Central
Hospitales Universitarios NHS Foundation Trust, Royal Berkshire NHS Foundation
Trust, Royal Free de Londres NHS Foundation Trust,
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www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019
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