Farmaco POLIENOS ANFOTERICINA B DEOXICOLATO (CONVENCIONAL) ANFOTERICINA B DE COMPLEJO LIPIDICO ** cuenta con carga – lo que hace Mec de acción Se fija a las moléculas de ergosterol de la membrana celular del hongo→ ataque altera la integridad de la membrana Espectro Mayoría de Hongos son Sensibles, Incluye levaduras, Dermatofitos, Zygomicetos: Histoplasma capsulatum, candida albicans y otras especies, coccidiodes immitis, cryptococcus neoformans, blastomyces dermatitis, Aspergillus fumigatus, flavus, niger y otras, Fusarium, mucor y sporothrix schenkii. ANTIMICÓTICOS Farmacocinética Se absorbe poco VO, se admin via IV. Penetración en liquidos corporales deficiente, casi no difunde LCR. (a excepción de neonatos con cnc de 4090% de las séricas) Vida media 20-24 h. Se recupera en orina hasta 8 semanas después de la última aplicación. OTROS: Naegleria Flowleri (Ameba de vida libre), Leshmania Braziliensis (Protozoo). Resistentes: algunas cepas de coccidioides immitis, pseudallescheria, fusarium y trichosporon beigelli; candida guillermondi y lusitanie. Aspecto similar a la anfotericina b deocoxilato. Vías de admon. Indicaciones Tx toxicidad NO deben utilizarse soluciones salinas ni antibióticos en la dilución del fármaco→ se precipita. Antes de su aplicación se recomienda agregar a la solución preparada, heparina a razón de 1UI/ml y 0.75mg de hidrocortisona→ ambos ↓ posibilidad de flebitis y rx sistémicas (principales problemas en su aplicación) Sepsis por candida (candidiasis aguda diseminada) Candidasis hepatoesplenica (crónica diseminada) Esofagitis, laringitis, epiglotitis por cand Candidiasis renal, pulmonar, osea, articular, peritoneal y oftálmica. Endoconditis por cand Infecciones por cand resistentes al fluconazol (c. krusei y c. glabrata) Histoplasmosis, blastomicosis, coccidiodomicosis. Px con criptococosis se usa único o con 5fluocitosina Aspergilosis broncopulmonar, cutánea invasora, sinusal y diseminada. Esporotricosis pulmonar diseminada. Mucormicosis y fusariosis. Nefrotoxicidad (proteinuria y cilindriuria) Acidosis tubular renal e hipopotasemia Cefalea, vomito y nausea Fiebre que puede durar horas (admin analgésico y antihistamínicos.) Hipotensión, mialgias y artralgias relacionadas con la infusión, Anemia→ semanas después del tx← destrucción de eritr ↓series blancas y megacariocitica Efecto neurotóxico, parestesias, paraplejia, convulsiones, meningitis química Tromboflebitis hepatotoxicidad Mismas que la decoxilato, más cuando se requiere ↓ el riesgo de nefrotoxicidad y efectos adversos, y uso en SNC. Feibre, escalofríos, hipotensión, nausea, hipertensión, trombocitopenia, alteracion Pruebas de función renal cada 7d. Se distribuye bien en medula osea, hígado. Anfotericina con ↑ cncs a nivel pulmonar. Vida media de eliminación 173.4 +/- 78h. met renal y Precaución cuando se administra en personas que concomitantemente reciben medicamentos que sea depurado rápido de la circ y se distribuya más a los tejidos. excreción biliar ANFOTERICINA B DE DISPERSION COLOIDAL Especies de cándida y de criptoscoccus, mucor y fusarium. ** afinidad por el colesterol e ↑ solubilidad del compuesto → ↓ toxicidad, sobre todo en riñón. Muestra mejor actividad que la decoxilato contra blatomyces dermatitidis, coccidioides immitis, histoplasma capsulatum y paracoccidioides brasiliensis. Mas de 70% de la dosis administrada se puede recuperar en el hígado, allí permanece hasta que es removida o liberada por macrófagos. Fármaco se libera totalemente a la circ unido a lipoproteínas. Cncs en riñon son menores que la decoxilato. Vida media depen de dosis (dosis de 1mg/kg→27h). Eliminación renal y excreción biliar. nefrotóxicos, como aminoglucósidos, cisplatino y pentamidina, asi como costicoesteroides y corticotropina que puedan potencializar la hipopotasemia. Px con diálisis peritoneal→ admin después de cada periodo de diálisis. Vigilar cncs de electrolitos plasmáticos = K y Mg . Combinación de Flucitosina con anfotericina B de dispersión es sinérgica. electrolítica, ↑ transaminasas y fostatasa alcalina. ↑ bilirrubina, ↑cncs de creatinina plasmática. Micosis sistemicas graves, profundas o ambas. Px con Insuficiencia renal Neutropenicos Casos en lo que han fallado los tx previos con antimicóticos sistémicos. Precaucion en px que reciben fármacos nefrotoxicos (mismos que mencione en el fármaco ant) porque potencializa hipopotasemia, glucósidos cardiacos, relajantes musculares y antiarrítmicos Precaución cuando se adminsitre en px diabéticos, (amphocil) contiene monohidrato de lactosa. Tx empírico de infección fúngica en neutropenia febril CANDIDIASIS HEPATOESPLÉNICA. Meningitis por cryptococcus en pacientes con VIH Aspergilosis, candidiasis y criptococosis refractarias a anfo B decoxilato. Fiebre Vasodilatación Nausea Hipersensibilidad Exantema Y tiene menor actividad contras especies de aspergillus que la decoxilato. ANFOTERICINA B LIPOSOMAL Se inserta en la membrana citoplasmática de las levaduras y hongos filamentosos, a nivel del ergosterol→ ↑permeabilidad de la misma, con la formación de poros→ Mismo que la decoxilato liposomas son sistemas de transporte de compuestos terapéuticamente activos que por su habilidad de incorporar drogas hidrofóbicas o hidrofilicas llevan a Mala biodisponibilidad cuando se admin oral. Todas las presentaciones son parenterales. Buna distribución en medula osea, hígado, bazo. En SNC penetración de hasta 4-7 veces superior en el parénquima cerebral comparado con el resto de anfos. Admin parenteral La distribución tisular favorece al sistema reticuloendotelial con mayor éxito en el tx de candida hepatoesplenica resistente. cabo una entrega especifica de estos compuestos en el sitio NISTATINA EQUINOCANDINAS CASPOFUNGINA ANIDULAFUNGINA MICAFUNGINA Vida media entre 100 y 153 h. se excreta sin cambios, solo 10% de dosis en orina o heces. ** se cree anfo liposomal es secuestrada por tejidos y ↓ eliminación. NO SE ABSORBE EN INTESTINO. La mayor parte que se administra por VO pasa sin cambios en las heces. Produce daño en la membrana del citoplasma de los hongos sensibles, se une a grupos esterol específicos. Candida albicans y otras especies de esta. Inhibe síntesis de beta 1,3 glucano, componente esencial de la pared del hongo y levaduras → alterando la estructura de la pared celular → inestabilidad osmótica y muere el honguito Cándida y aspergillus. Formas quísticas de pneumocystis jirovecii Admin por via IV. Unión a prot 97%. Vida media de 9-10 horas Bajos niveles en LCR Metabolismo hepático, eliminación= 43% orina y 34% heces. 1.4% sin cambios en la orina C. albicans, C. Glabrata, C. Parapsilopsis, C. Tropicalis y C. Krusei. Aspergillus. Dosis <18a experimental (No aprobada FDA) Difusión a tejidos y líquidos, poco a LCR Especies de cándida, incluidas las resistentes a fluconazol Actividad fungistática pero no fungicida contra especies de aspergillus Se metaboliza por las enzimas arilsulfatasa y catecol-Ometiltransferasa. También es sujeta a modificación por la isoenzima CYP-3ª del citoP450. Vida media 15h. Se excreta en heces (70%) Menos del 1% del fármaco y sus metabolitos se Leshmaniasis visceral Px con daño renal Presentación oral y local toxico por vía parenteral Candidiasis oral, vaginal y GI Px con aspergilosis invasora que no responden al tx o generalmente es terapia combinada con voriconazol o en quienes presentan intolerancia a otros fármacos. Candidemia en px neutropénico Candidiasis crónica diseminada (hepatoesplenica) Alternativa en endocarditis por candida. Esofagitis por candida. Neumocistocis refractaria + TMP SMZ Uso IV, no ajuste en Infecciones sistémicas IR ni hepática por cándida incluyendo resistente a fluconazol Aspergilosis refractaria Administración IV APROBADO NIÑOS Y RECIÉN NACIDOS Candidiasis esofágica en px inmunodeprimidos (mas por VIH) Profilaxia contra infecciones por cándida en px receptores de trasplante de cel madre hematopoyéticas. Nausea y diarrea Hepatoxicidad, alt hematológicas. Malestar general= fiebre, astenia, escalofríos. Flebitis Nausea, vómitos y diarrea. Cefalea. Temblor APROBADA NIÑOS 30 a 40% liberación de histamina con infusión >1.1mg/minuto: prurito, erupción, bochornos, disnea, hipotensión .Efectos adversos algunos relacionados con lib de histamina. Cefalea, mareo, náuseas, erupción cutánea, prurito, dolor abdominal, flebitis, inflamación en el sitio de admon, fiebre, recuperan en la orina IMIDAZOLES SERTACONAZOL KETOCONAZOL Y MICONAZOL TRIAZOLES 1era Generación FLUCONAZOL alteracion de la biometroa hemática. No se ha determinado con precisión su mec de acción, se cree que actúa como los demás derivados imidazolicos. Inhibiendo síntesis de ergosterol de la memb celular del hongo. Inhiben la 14αdemetilasa dependiente del citocromo P450 del hongo bloqueando así la desmetilacion a la altura del C14 del lanosterol, precursor del ergosterol de la membrana Dermatofitos Absorción a través de la piel y las mucosas es mínima Disponible tópico. Candida albicans y tropicalis. Coccidiodes immitis, histoplasma capsulatum, candida glabrata, criptococcus neoformans, sporothrix schenkii, blastomyces dermatitidis Absorción VO es adecuada. ACTUALMENTE EN CREMAS Y SHAMPOO POR TOXICIDAD SISTÉMICA. Fungicida Inhibe síntesis de ergosterol en la C. albicans, C. dublinensis, C. parapsilosis, C. Minima alteracion en su absorción cuando se da con alimentos Cnc máxima de 1-3 horas después de sus admin Vida media de 2h. Absorción ↓ en px que están están en tx citotóxico. Paso de ambos fármacos en LCR en bajo. Unión a prot de 90%. Orina, piel y saliva con buenas cncs. Ambos fármacos se metabolizan por oxidación e hidrolizacion aromatica. Metabolitos se excretan por heces Absorción buena 90%, soluble en agua. Poca unión a prot 11%. Tiña de cualquier localización Pitiriasis versicolor Candidiasis vaginal Dermatitis por contacto, xeroris, ardor, prurito. Candiduria Candidiasis oral, mucocutanea cornica. Cocidioidomicosis pulmonar crónica Histoplasmosis Paracoccidioidomicosis Ketoconazol: nausea, vomito, hiporexia, exantema, trastornos endocrinos (ginecomastia, impotencia, amenorrea, azoospermia) Miconazol: efectos similares a keto Convulsiones Estado de choque, hipotensión grave Tromboflebitis ↓ de respuesta inmune Candidiasis localizadas o sistémicas Candidiasis oral resistente a tx Criptococosis SNC ** admon de manera simultánea con isoniazida y rifampicina ↓ cncs de ketoconazol y este último ↑ valores de cicloserina. Nause y vomito ↑ transaminasas Exantema memb Inhibe síntesis de 14-a-esterol desmetilasa, dependiente del citop450 inhibiendo la síntesis del ergosterol VORICONAZOL ITRACONAZOL Fungicida Inhibe síntesis de ergosterol en la memb Inhibe síntesis de 14-a-esterol desmetilasa, dependiente del citop450 inhibe síntesis del ergosterol Inhibe síntesis de ergosterol dependiente del citocromo P450 con la subsiguiente lisis y muerte celular. tropicalis, C. guillermondii, Blastomyces dermatitidis, cryptococcus neoformans y coccidioides immitis son sensibles. RESISTENCIA: C. Glabrata, Kruseii y Lusitaniae. c albicans, glabata, tropicalis, parapsilosis y guillermontii y dubliniensis. aspergillus spp, A. flumigatus, flavus, terreus, niger, nidulans. Scedosporium apiospermum, S prolificans, especies de fusarium Candida albicans, cocidioides immitis, histoplasma capsulatum, especies de aspergillus, sporothrix schenkii y criptococcus neoformans. Penetra en SNC hasta un 70% en meninges normales y de 80-85% en meninges inflamadas. (característica farmacológica que ningún fármaco posee) 90% elimina via renal Vida media de 28-30 h Disponible suspensión, VO e IV. Se aborse rápido y casi completamente después de la admin VO. Alcanza cncs plasmáticas máximas 2h después de admin Biodisponilbilidad de 96% Unión a prot 58% Se metaboliza mediante isoenzimas hepáticas del cito p450 CYP2C19, CYP2C9, CYPEA4, y su principal metabolito en el N-oxido Met hepático, menos del 2% de dosis se excreta sin cambios en la orina Buena absorción después de admin VO y mas si se da con alimentos. Se distribuye de manera adecuada en todos los tejidos. No se difunde bien en SNC Unión a proteínas del 99.8% Se metaboliza en tejidos y menos del 1% se excreta en riñon. Vida media de 24-42h Onicomicosis por cándida Esofagitis por cándida no grave Neumonía por cándida Bolas fúngicas renales Candidiasis cutánea Candidiasis aguda diseminada sin deterioro sistémico Candidiasis ungueal PROFILAXIS NEONATOS Coccidioidomicosis, paracoccidiodomicosis, alternativa en histoplasmosis, y Leishmaniasis Infecciones por cándida Esofagitis hepatoesplenica diseminada Aspergilosis invasora ELECCIÓN Fusariosis Inf micoticas graves Pseudosporium En px con trasplante alogenico de medula ósea que cursas con fiebre Px con leucemia en periodo de recaida con fiebre Px con intolerancia o resistencia al fluconazol FLUCONAZOL Y VARICONAZOL→ prolongación QT con aparición de torsades de pointes (taquicardia polimórfica ventricular con producción de sincope, fibrilación ventricular o muertes súbita asociada a la alteracion de la conduccion) Similares al fluconazol MAYOR PARA ASPERGILLUS E HISTOPLASMA Excepto que no es útil en inf del SNC Micosis sistémicas graves se considera de segunda línea. Elección en tratamiento y profilaxis de Histoplasmosis pulmonar y diseminada no meníngea, (con anfotericina B) en ptes VIH Elección en onicomicosis No se conocen interaciones con rifampicina y cicloserina ↑ valores en sangre de fenilhidantoina cuando se utilizan ambos fármacos. Precaucion en px con hipersensibilidad En aplicación IV puede sobrevenir nausea y rubicundez Reacciones hepáticas transitorias, hepatitis e ictericia al interrumpir el tx INHIBIDOR CYP3A4 Nausea, vomito y diarrea ↑ transaminasas INHIBIDOR CYP3A4 2da Generación POSACONAZOL Fungicida Inhibe síntesis de ergosterol en la memb Inhibe síntesis de 14-a-esterol desmetilasa, dependiente del citop450 inhibiendo la síntesis del ergosterol ISAVUCONAZOL ALILAMINAS TERBINAFINA Y NAFTITINA Interfiere de forma específica en la epoxidasa de escualeno de la membrana celular → inhibe síntesis de ergosterol Fungistática contra c albicans, glabata, tropicalis, parapsilosis y guillermontii. Fuungicida contra C. krusei, incospicua y lusitanie. Presenta MICs menores contra diversas especies de candida. (variconazol= mejores MICs) Fungicida contra aspergillus spp, A. flumigatus, flavus y terreus. Potente actividad contra Zigomicetos y hongos dimórficos como H, capsulatum, B. dermatittidis, C. immitis y S. Schenkii. Buena actividad contra C. neoformans. Se absorbe lento después de admin oral VO es mayor al 50%, mejora con alimentos, mas en dietas ricas en grasas. Parecida a Posaconazol Disponible vía oral e IV, como profármaco Adultos con Aspergilosis y mucormicosis invasivas, menos efectivo en candidiosis Metabolismo hepático CYP3A y UGT eliminación bifásica vida media larga (Cada 24h) Dermatofitos, candida y Malassezia furfur Se absorbe de manera adecuada por VO. Vida media de 4.6h Difunde rápidamente en la dermis Se concentra en la capa cornea lipofílica y se elimina por orina Micosis superficiales: Onicomicosis Via oral: sensación de plenitud, hiporexia, nausea, dolor abdominal, diarrea, disfunción hepatobiliar. fungistática y fungicida Requiere 7 a 10 días para que alcance concentraciones terapéuticas y estables Volumen de distribución amplio Metabolismo hepático por citocromo P450 pero menos que itraconazol y voriconazol Infecciones refractarias a otros antifúngicos causados por hongos como aspergillus, fusarium o zigomicetos Tx alternativo para aspergilosis, fusariosis, cromoblastomicosis y cocidioidomicosis Indicado infecciones resistentes por Aspergillus, Fusarium, Zigomicetos, Coccidioidomicosis Profilaxis en TMO y leucemias mieloides en recaída con fiebre (igual que voriconazol) Toxicidad: hipersensibilidad, hepatitis reversible, efectos GI, prolongación del QT, alteración en la fracción de eyección, taquicardia ventricular Aprobado en px mayores a 13 años según FDA Consultar interacciones (inhibidor P450) *De los triazoles el posaconazol es el que cuenta con la mejor actividad contra agentes zigomicetos (Mucor, Rhizopus) Mayoría de metabolitos son conjugados de glucoronido. Se excreta por heces en un 77% y en orina menos del 14% Vida media de 25-31h ANTIMETABOLITOS FLUCITOSINA OTROS CICLOPIROX GRISEOFULVINA NITRATO DE OXICONAZOL . Se Transforma a fluorouracilo, inhibe síntesis RNA Produce en el hongo una carencia nutricia al impedirle la formación de macromoléculas y la captación de sustratos del medio y una inhibición metabólica al impedir la respiración del hongo y síntesis de ATP. Fungistatico que actua sobre las células en crecimiento → Al unirse con el ADN→ interfiere en la actividad citoplásmica de los microtúbulos→ inhibe componentes de la pared celular Fungicida Inhibe síntesis de ergosterol en la memb Cándida, aspergillus, Criptococcus Neoformans. Comprimidos e IV, buena penetración SNC Se elimina por filtración glomerular Uso en adultos y pediatría Usar siempre combinado con anfotericina B (Sinergia excelente). Criptococosis (elección combinado con anfo-B) Toxicidad: depresión MO, diarrea, hepatitis Dermatofitos, levaduras y mohos que producen onicomicosis Se absorbe bien en capas de uña y dermis Paso a la circ sistémica de lo aplicado→ solo 1.3% 75% se excreta en la orina y resto por heces. Local una vez al dia, en días alternos→ primer mes 2 veces por semana→ segundo mes 1 vez por semana→ a partir del 3er mese hasta los 6 meses que se recomiendan de tx. Dermatomicosis, candidosis y tiña versicolor. Buena tolerancia local Microsporum, trichophyton, epidermophyton Vida media de 9.5-42h Buena distribución en hígado, musculo, tejido graso, piel y anexos. Excreción renal de 1%, el resto es inactivado en el cuerpo Dermatofitosis: Tiña de cabeza y piel lampiña Dermatofitos, levaduras, hongos dimorfos, mohos, actinomicetos y algunas bact gram+ Antimicótico de usos local (cutáneo)→ no alcanza niveles sistémicos Como profiláctico en pacientes inmunocomprometidos para evitar reinfecciones durante el coito→ aplica en cant suficientes en los genitales del compañero sexual durante una semana. Act fungicida y esporicida. Capaz de penetrar capas de uñas. Onicomicosis leve a moderada de pies y manos. TOXICIDAD: Nausea, vomito, flatulencia, lengua saburral. Neuritis periférica, vértigo, visión borrosa, fatiga, dificultad en la coordinación. Albuminuria, cristaluria. Leucopenia, neutropenia Interferencia en el met de las porfirias ↓ efecto de warfarina Potencializa acción del alcohol eitilico Fotosensibilidad Exacerba el LES ** NO es para usos oftálmico