Analisis de Supervivencia 3 (3)

19/11/2013
Regresión de Cox
Javier Zamora
Unidad de Bioestadística Clínica. IRYCIS
1
Objetivos del análisis de supervivencia
• Estimar e interpretar las curvas de
i
i y/o
/ riesgo.
i
supervivencia
• Comparar curvas de supervivencia, por
ejemplo, entre dos tratamientos, o entre dos,
o más, grupos de pacientes.
• Evaluar la relación de la supervivencia con
otras, más de una, variables pronósticas.
2
1
19/11/2013
Comparar curvas de supervivencia
¿es distinta la supervivencia entre hombres y
mujeres?
j
?
0.00
0.25
0
0.50
0.75
1.00
Supervivencia del paciente
0
36
Number at risk
sexorec = varon 599
sexorec = mujer 272
72
381
188
108
144
180
Meses de supervivencia
220
114
113
49
Varon
46
23
216
252
14
5
0
3
Mujer
3
Comparar curvas
1.00
Supervivencia del paciente
0.75
0
. sts test sexorec
0.25
0.50
failure _d:
d:
analysis time _t:
estpac == 1
tpopac
0.00
Log-rank test for equality of survivor functions
0
36
Number at risk
sexorec = varon 599
sexorec = mujer 272
72
381
188
108
144
180
Meses de supervivencia
220
114
Varon
113
49
46
23
216
252
14
5
0
3
Mujer
sexorec
varon
mujer
Total
Events
observed
Events
expected
160
55
145.68
69.32
215
215.00
chi2(1) =
Pr>chi2 =
4.38
0.0365
 Dos problemas:
 Cuantificar la diferencia
 Hombres y mujeres pueden ser distintos
respecto a otro factor
4
2
19/11/2013
Análisis multivariante
• El análisis multivariante (modelos de regresión)
permite solucionar ambos problemas:
– Cuantifica el “efecto”
– Ajusta el efecto por otras variables de confusión
• En supervivencia (variable tiempo a …) se usa,
sobre todo, el modelo de Cox
• Alternativas:
– diseño experimental
– diseño estratificado
– índice de propensión
5
Modelos de regresión
• Otros modelos asumen distintas formas para la
función de supervivencia (Weibull
(Weibull, exponencial
exponencial,
gamma, ...) planteando el modelo de regresión para
los parámetros de las funciones.
• Pero el más popular, por su sencillez y facilidad para
interpretar los coeficientes, es el denominado
modelo
d l de
d riesgo
i
proporcional
i
l o modelo
d l de
d Cox
C
6
3
19/11/2013
Modelo de Cox
h(t, X ) = h0 (t )ea1X1+...+ak X k
h0(t): riesgo cuando todas las variables Xi son 0, o riesgo basal,
que es variable con el tiempo.
o, equivalentemente
HR
é h(t , X ) ù
ú = a1X1 + ... + ak Xk
ln ê
êë h 0(t) úû
El logaritmo del riesgo relativo es una función lineal de las
variables independientes, pero no del tiempo.
7
Interpretación de i
i es el logaritmo del riesgo relativo cuando Xi aumenta una
unidad, manteniéndose constantes las demás variables.
eai
es el riesgo relativo cuando Xi aumenta una unidad,
manteniéndose constantes las demás variables.
Notar q
que,, por
p lo tanto,, el modelo implica
p
que
q
este riesgo
g
relativo es constante; implica también efectos multiplicativos.
El modelo no depende de cómo sea h0(t).
8
4
19/11/2013
Modelo de Cox (stcox)
9
Ejemplo: efecto del sexo del receptor
. stcox sexorec
failure _d:
analysis time _t:
estpac == 1
tpopac
Iteration 0:
log likelihood
Iteration 1:
log likelihood
Iteration 2:
log likelihood
Iteration 3:
log likelihood
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood
= -1386.7767
= -1384.508
= -1384.4995
= -1384.4995
= -1384.4995
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =
No. of failures =
Time at risk
=
Log likelihood
=
1400
215
95555.1
-1384.4995
_t
Haz. Ratio
sexorec
.7222307
Std. Err.
.1129156
HR
z
-2.08
Number of obs
=
1400
LR chi2(1)
Prob > chi2
=
=
4 55
4.55
0.0328
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.037
.5316143
.9811948
2:
1:
10
5
19/11/2013
Otros factores: tiempo en diálisis (tpodial)
Efecto por cada mes en diálisis (tpodial)
p
stcox tpodial
_t
Haz. Ratio
tpodial
1.005767
Std. Err.
.0020393
z
2.84
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.005
1.001778
1.009772
¿Cuál es el efecto por año en diálisis?
Efecto año = 1.005767 12 = 1.071 =>
7% incremento de riesgo por año
. lincom 12*tpodial, eform
( 1)
12*tpodial = 0
_t
exp(b)
(1)
1.071438
Std. Err.
.0260691
z
2.84
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.005
1.021542
1.12377
11
Entendiendo los coeficientes
Efecto por mes en diálisis (tpodial). ¿Cuál es el efecto por año en diálisis?
_t
t
H
Haz.
R ti
Ratio
tpodial
1.005767
stcox
Std Err.
Std.
E
z
P | |
P>|z|
[95% Conf.
C f Interval]
I t
l]
.0020393
2.84
0.005
1.001778
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.005
.0017761
1.009772
tpodial, nohr
_t
Coef.
tpodial
.0057501
HR =
Std. Err.
.0020276
z
2.84
.0097241
h(t, X )
= ea1X1+...+ak X k = e12´0.0057501 = 1.071  7%
h0 (t )
12
6
19/11/2013
Otros factores: necrosis tubular aguda(nta)
Efecto de sufrir la necrosis tubular aguda (NTA SI == 1; NO == 2 )
_t
t
Haz Ratio
Haz.
nta
.6918164
Std Err.
Std.
Err
.0971976
z
-2.62
P>|z|
[95% Conf.
Conf Interval]
0.009
.5252914
.9111323
Cambiando la referencia se mejora la interpretación
stcox
1.nta
_t
Haz. Ratio
1.nta
1.44547
Std. Err.
.2030831
z
P>|z|
[95% Conf. Interval]
2.62
0.009
1.097535
1.903705
13
Varios factores de riesgo juntos
. stcox sexorec nta tpodial
failure _d:
analysis time _t:
estpac == 1
tpopac
Iteration 0:
log likelihood
Iteration 1:
log likelihood
Iteration 2:
log likelihood
Iteration 3:
log likelihood
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood
= -1309.9978
= -1302.3059
= -1302.0865
= -1302.086
=
-1302.086
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =
No. of failures =
Time at risk
=
Log likelihood
=
1292
204
92197.9
-1302.086
_t
Haz. Ratio
sexorec
nta
tpodial
.7478907
.7375194
1.005049
Std. Err.
.1204898
.1085278
.0021111
z
-1.80
-2.07
2.40
Number of obs
=
1292
LR chi2(3)
Prob > chi2
=
=
15.82
0.0012
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.071
0.039
0.016
.5453865
.5527351
1.00092
1.025586
.9840787
1.009195
14
7
19/11/2013
Estimación de los coeficientes
• Los coeficientes se estiman por máxima verosimilitud
• Los
suelen
L paquetes
t estadísticos
t dí ti
l usar la
l
aproximación de Peto (buena si en cada tiempo di<ni)
• Los coeficientes estimados son asintóticamente
normales con varianzas conocidas
Estimación de los coeficientes e IC 95%
stcox
1.nta, nohr
_t
Coef.
1.nta
.3684347
Std. Err.
.1404962
z
2.62
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.009
.0930671
.6438022
Contrastes estadísticos mediante la prueba de Wald
( ˆí  a)
w =
ˆ ˆi )
var(
H0: i = a
H1:  i  a
2
w  2
Generalmente a = 0 ; (e0=1)
IC (1-)%
ˆ ˆ )
ˆi  z / 2EE(
I
eˆi z / 2EE( ˆI )
ˆ
16
8
19/11/2013
Bondad de ajuste.
Evaluación del modelo completo
• Contraste con el logaritmo del cociente de
verosimilitudes
i ilit d (LCV) o llog. likelihood
lik lih d ratio
ti
. stcox tpodial sexorec nta, noshow
nolog
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =
No. of failures =
Time at risk
=
Log likelihood
=
1292
204
92197.9
-1302.086
_t
Haz. Ratio
tpodial
sexorec
nta
1.005049
.7478907
.7375194
Std. Err.
.0021111
.1204898
.1085278
z
2.40
-1.80
-2.07
Number of obs
=
1292
LR chi2(3)
Prob > chi2
=
=
15.82
0.0012
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.016
0.071
0.039
1.00092
.5453865
.5527351
1.009195
1.025586
.9840787
17
Comparación entre modelos (LCV)
• La prueba del logaritmo del cociente de
i ilit d (LCV) puede
d usarse para
verosimilitudes
comparar modelos
• Procedimiento:
– Se ajustan ambos modelos
– Se guardan las estimaciones
– Se comparan
18
9
19/11/2013
Comparación entre modelos (LCV)
• Guardamos estimaciones (x 2 modelos):
– Statistics  Postestimation  Manage
estimation results  Store in memory
(nombre1)
• Se comparan
– Statistics  Postestimation  Tests 
Likelihood‐ratio test
(nombre1 nombre2)
Víctor Abraira
19
Almacenamos estimaciones
(estimates store)
20
10
19/11/2013
Comparamos estimaciones
(lrtest)
21
Ejemplo
. stcox tpodial sexorec nta, noshow
nolog
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =
No. of failures =
Time at risk
=
Log likelihood
=
1292
204
92197.9
-1302.086
_t
Haz. Ratio
tpodial
sexorec
nta
1.005049
.7478907
.7375194
7375194
Std. Err.
.0021111
.1204898
.1085278
1085278
z
2.40
-1.80
-2.07
-2
07
Number of obs
=
1292
LR chi2(3)
Prob > chi2
=
=
15.82
0.0012
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.016
0.071
0.039
0
039
1.00092
.5453865
.5527351
5527351
1.009195
1.025586
.9840787
9840787
22
11
19/11/2013
Ejemplo
. stcox sexorec nta if e(sample), noshow
nolog
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of
f subjects =
No. of failures =
Time at risk
=
Log likelihood
1292
204
92197.9
=
-1304.6515
_t
Haz. Ratio
sexorec
nta
.7434032
.6897839
Std. Err.
.1196886
.0992346
z
-1.84
-2.58
Number of
f obs
=
1292
LR chi2(2)
Prob > chi2
=
=
10.69
0.0048
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.066
0.010
.5422259
.5203031
1.019222
.9144705
23
Ejemplo
. lrtest ( modelo_3var) ( modelo_2var)
Likelihood-ratio test
(Assumption: modelo_2var
modelo 2var nested in modelo_3var)
modelo 3var)
LR chi2(1) =
Prob > chi2 =
5.13
0.0235
0
0235
. estimates stats mo*
Model
Obs
ll(null)
ll(model)
df
AIC
BIC
modelo_3var
modelo_2var
1292
1292
-1309.998
-1309.998
-1302.086
-1304.652
3
2
2610.172
2613.303
2625.664
2623.631
Note:
N=Obs used in calculating BIC; see [R] BIC note
24
12
19/11/2013
Comparación modelos
• Se puede hacer con el logaritmo del cociente
de
d verosimilitudes
i ilit d (LCV),
(LCV) pero es más
á sencillo
ill
usar la opcion “test parameters” que usa el
test de Wald, no el del LCV.
• Ambos test son asintóticamente equivalentes.
Unidad de Bioestadística Clínica
25
Comparación de modelos
(testparm)
. testparm tpodial
( 1)
tpodial = 0
chi2( 1) =
Prob > chi2 =
5.75
0.0165
26
13
19/11/2013
Supervivencia estimada por Cox
El modelo de Cox también se puede
poner como S(t ) = S0 (t )expp(b X +...+b X )
1 1
k
k
S0(t) es la supervivencia basal,
pero estimada con todos los datos
Kaplan-Meier survival estimates
0
0.00
.25
0.25
0.50
Survival
.5
.7
75
0.75
1
1.00
Cox proportional hazards regression
0
100
200
300
0
100
200
300
analysis time
analysis time
varón
mujer
sexorec = varon
sexorec = mujer
27
Supervivencia estimada con Cox
28
14
19/11/2013
Sesión práctica modelos de Cox (univar)
• Archivo “curso_supervivencia”
• Construir sendos modelos de Cox para analizar
el efecto sobre la supervivencia del injerto
•
•
•
•
•
Sexo del receptor (sexorec)
Edad del receptor (edadr)
Necrosis tubular aguda (nta)
Tiempo en diálisis (tpodial) en años
Grupo de tratamiento (Gtrata)
Unidad de Bioestadística Clínica
29
Variables indicadoras (dummy)
Modelos de regresión de Cox
15
19/11/2013
Ejemplo
• Se quiere comparar la supervivencia a una cierta
intervención quirúrgica en 3 hospitales.
hospitales
• Se sigue en cada hospital a una muestra aleatoria de
pacientes intervenidos y se obtienen los siguientes
tiempos (en meses):
– Hosp
p A ((0):
)
– Hosp B (1):
– Hosp C (2):
1,, 3,, 7,, 8*,, 12,, 12,, 15*
2, 2, 3, 8, 10, 10, 12*, 15
1, 1, 3, 7, 10*, 12, 12, 14, 15*
31
Ejemplo
• Se puede analizar con Cox,
pero se estaría asumiendo
“multiplicatividad”
• Si codificamos
– Hospital A = 0
– Hospital B = 1
– Hospital C = 2
• El HR para el Hospital C con
respecto al A es el cuadrado
del HR del B. ¿Es razonable
esta asunción?
32
16
19/11/2013
Ejemplo mortalidad hospitales
0.0
00
0.25
0.50
0.75
1.00
Kaplan-Meier survival estimates
0
5
10
15
analysis time
hospital = A
hospital = C
hospital = B
33
Ejemplo mortalidad hospitales
No. of subjects =
No. of failures =
Time at risk
=
Log likelihood
=
24
19
195
-48.881504
_t
Haz. Ratio
hospital
1.021303
Std. Err.
.2842076
z
0.08
Number of obs
=
24
LR chi2(1)
Prob > chi2
=
=
0 01
0.01
0.9396
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.940
.5919469
1.762084
34
17
19/11/2013
Variables “dummy”
• La solución es la misma que en los otros modelos de
regresión; crear tantas variables como categorías
menos 1, denominadas variables indicadoras con el
siguiente esquema:
35
Variables “dummy”
Hospital A
Hospital B
Hospital C
A
1
0
0
B
0
1
0
C
0
0
1
Si dejamos fuera la variable A usamos como referencia ese Hospital
æ h(t ) ö
÷÷ = a B + a C ...
1
2
çè h0 (t ) ÷÷ø
El modelo queda: ln çç
¿Qué significan los coeficientes?
36
18
19/11/2013
Variables “dummy”
Hospital A
Hospital B
Hospital C
A
1
0
0
B
0
1
0
C
0
0
1
æ h( t ) ö
÷÷ = a B + a C + ...
ln çç
1
2
çè h0 (t ) ÷ø÷
Hos A
Hos.
Hos. B
 h(t ) 
l 
ln
0
 h0 (t ) 
 h(t ) 
ln 
  1
 h0 (t ) 
h(t) = h0(t)
e 1
HR Hos. B respecto al A
e2
HR Hos. C respecto al A
37
Ejemplo
• Analizar los datos del ejemplo con regresión
d C
d variables
i bl "dummy"
"d
"
de
Cox, usando
38
19
19/11/2013
Variables indicadoras en Stata
39
Ejemplo con variables indicadoras
No. of subjects =
No. of failures =
Time at risk
=
Log likelihood
=
24
19
195
-48.710913
_t
Haz. Ratio
hospital
1
2
1.378235
1.074779
Std. Err.
.8103021
.6304629
z
0.55
0.12
Number of obs
=
24
LR chi2(2)
Prob > chi2
=
=
0.35
0.8407
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.585
0.902
.4353903
.3404132
4.362827
3.393376
40
20
19/11/2013
Otro ejemplo (hospitales_2.dta)
• Datos también de mortalidad de 3 hospitales
1.00
Kaplan-Meier survival estimates
Log-rank test for equality of survivor functions
0.75
hospital
Events
observed
Events
expected
8
12
9
12.26
4.55
12.19
29
29.00
0.50
A
B
C
0.25
Total
16.13
0.0003
0.00
0
chi2(2) =
Pr>chi2 =
0
5
10
15
analysis time
hospital = A
hospital = C
hospital = B
41
Analizado con Cox
at
s
Sine dummy
5 5
Log likelihood
=
_t
Haz. Ratio
hospital
1.044992
Con
dummy
Time at
risk
Log likelihood
LR chi2(1)
Prob > chi2
-101.72914
Std. Err.
.2123082
z
0.22
P>|z|
0.829
=
=
0.05
0.8284
[95% Conf. Interval]
.701741
1.556143
525
=
LR chi2(2)
Prob > chi2
-96.074439
_t
Haz. Ratio
hospital
1
2
4.239841
1.119338
Std. Err.
1.96597
.5454527
z
3.12
0.23
=
=
11.36
0.0034
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.002
0.817
1.708662
.4306962
10.52066
2.90905
. testparm 1.hospital 2.hospital
( 1)
( 2)
1.hospital = 0
2.hospital = 0
chi2( 2) =
Prob > chi2 =
12.84
0.0016
42
21
19/11/2013
Cambiar la referencia:
b#.hospital
Log likelihood
=
LR chi2(2)
Prob > chi2
-96.074439
_t
t
Haz. Ratio
hospital
1
2
4.239841
1.119338
=
=
11.36
0.0034
Std. Err.
z
P>|z|
[95% Conf. Interval]
1.96597
.5454527
3.12
0.23
0.002
0.817
1.708662
.4306962
10.52066
2.90905
HR con respecto al nivel hospital = 0 (Hospital A)
Si cambiamos la referencia al hospital B
stcox b1.hospital
p
Log likelihood
=
LR chi2(2)
Prob > chi2
-96.074439
_t
Haz. Ratio
hospital
0
2
.2358579
.2640046
Std. Err.
.1093649
.1192954
z
-3.12
-2.95
=
=
11.36
0.0034
P>|z|
[95% Conf. Interval]
0.002
0.003
.0950511
.1088881
.5852531
.6400925
43
Práctica
• Utilizando los datos de la cohorte de
t
l t renales:
l
transplantes
– Analizar el efecto del tratamiento mediante
Kaplan‐Meier y mediante el modelo de Cox.
– Valorar la adecuación de usar variables
indicadoras.
44
22