INSULINA La insulina es una proteína pequeña con un peso molecular en humanos de 5 808. Contiene 51 aminoácidos dispuestos en dos cadenas (A y B) unidas por puentes de disulfuro; existen diferencias en los aminoácidos de ambas cadenas entre las especies. La proinsulina, una molécula proteica larga de cadena única, se procesa dentro del aparato de Golgi de las células beta y se empaqueta en los gránulos, donde se hidroliza en insulina y un segmento de conexión residual llamado péptido C mediante la eliminación de cuatro aminoácidos (figura 41-1). La insulina y el péptido C se secretan en cantidades equimolares en respuesta a todos los secretagogos de insulina; también se libera una pequeña cantidad de proinsulina no procesada o parcialmente hidrolizada. Si bien la proinsulina puede tener alguna acción hipoglucémica leve, el péptido C no tiene una función fisiológica conocida. Los gránulos dentro de las células beta alma cenan la insulina en forma de cristales que constan de dos átomos de zinc y seis moléculas de insulina. El páncreas humano completo contiene hasta 8 mg de insulina, que representan aproximada mente 200 unidades biológicas. Originalmente, la unidad se definió con base en la actividad hipoglucémica de la insulina en los conejos. Con las técnicas de purificación mejoradas, la unidad se define en función del peso y los estándares actuales de insulina, utilizados con fines de ensayo, contienen 28 unidades por mili gramo. SECRECION DE LA INSULINA La insulina se libera de las células betapancreáticas a ritmo basal bajo y a una tasa mucho mayor en respuesta a una variedad de estímulos, especialmente la glucosa. Son reconocidos otros estimulantes como otros azúcares (p. ej., la manosa), los aminoácidos (especial mente los aminoácidos gluconeogénicos, p. ej., la leucina, la arginina), las hormonas como el polipéptido similar al glucagón 1 (GLP-1, glucagon-like polypeptide 1), el polipéptido insulinotrópico depen diente de glucosa (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide), el glucagón, la colecistocinina, las altas concentraciones de ácidos grasos y la actividad simpática β-adrenérgica. Los fármacos estimu lantes incluyen las sulfonilureas, la meglitinida y la nateglinida, el isoproterenol y la acetilcolina. Las señales inhibitorias incluyen hor monas como la propia insulina, el polipéptido amiloide de los islotes, la somatostatina y la leptina; la actividad simpática αadrenérgica; la elevación crónica de la glucosa, y las bajas concentraciones de ácidos grasos. Los fármacos inhibidores incluyen el diazóxido, la fenitoína, la vinblastina y la colchicina. Un mecanismo de estimulación de la liberación de insulina se diagrama en la figura 41-2. Como se muestra en la figura, la hiperglucemia induce un incremento de los niveles intracelulares de ATP, que cierran los canales de potasio dependientes de ATP. La disminución del flujo de potasio hacia el exterior da como resultado la despolarización de la célula beta y la apertura de los canales de calcio activados por voltaje. El incremento del calcio intracelular resultante desencadena la secreción de la hormona. El grupo de fármacos secretagogos de insulina (las sulfonilureas, las meglitinidas y la D-fenilalanina) operan en parte este mecanismo. DEGRADACION DE LA INSULINA El hígado y el riñón son los dos órganos principales que eliminan la insulina de la circulación. El hígado normalmente remueve, en virtud de su localización como sitio terminal del flujo sanguíneo venoso portal, aproximadamente 60% de la insulina liberada por el páncreas y el riñón un 35-40% de la hormona endógena. Sin embargo, en los diabéticos tratados con insulina que reciben inyecciones subcutáneas de insulina, esta proporción se invierte, con hasta 60% de insulina exógena removida por el riñón y no más de 30-40% eliminada por el hígado. La semivida de la insulina circulante es de 3-5 minutos. INSULINA CIRCULANTE Los valores basales de insulina sérica 5-15 μU/mL (30-90 pmol/L) se encuentran en los humanos normales, con un aumento máximo a 60-90 μU/mL (360-540 pmol/L) durante las comidas. RECEPTOR DE INSULINA Una vez que la insulina ha entrado en la circulación, se difunde en los tejidos, donde se une a receptores especializados, que se en cuentran en las membranas de la mayoría de los tejidos. Las respuestas biológicas promovidas por los complejos insulina-receptor se han identificado en los tejidos blanco primarios, que regulan el metabolismo energético, es decir, el hígado, el músculo y el tejido adiposo. Los receptores se unen a la insulina con alta especificidad y afinidad en el rango picomolar. El receptor completo de insulina consiste de dos heterodímeros unidos covalentemente, cada uno con una subunidad α, que es completamente extracelular y constituye el sitio de reconocimiento, y una subunidad β que abarca toda la membrana (figura 41-3). La subunidad β contiene una tirosina ci nasa. La unión de una molécula de insulina a las subunidades α en la superficie externa de la célula activa el receptor y, a través de un cambio conformacional, aproxima los bucles catalíticos de las subunidades β citoplasmáticas. Esto facilita la fosforilación mutua de los residuos de tirosina en las subunidades β y la actividad de la ti rosina cinasa dirigida a las proteínas citoplasmáticas. Las primeras proteínas fosforiladas por el receptor tirosina cina sa activado son las proteínas de acoplamiento: sustratos de receptores de insulina (IRS, insulin receptor substrates). Después de la fosforilación de la tirosina en varios sitios críticos, las moléculas de los IRS se unen y activan a otras cinasas que facilitan el metabolismo energético — más significativamente la fosfatidilinositol-3-cinasa—, que produce fosforilaciones adicionales. Alternativamente, pue den estimular una vía mitogénica y unirse a una proteína adapta dora como la proteína 2 de unión al receptor del factor de creci miento, que traduce la señal de insulina a un factor liberador de nucleótido de guanina, que finalmente activa la proteína de unión al GTP, Ras y el sistema de proteína cinasa activada por el mitógeno (MAPK, mitogen-activated protein kinase). Las tirosina cinasas fosforiladas por los IRS particulares tienen especificidad de unión con las moléculas corriente abajo basadas en las secuencias de 4 a 5 aminoácidos circundantes o motivos que reconocen dopminios específicos de homología de 2 Src (SH2, Src Homology 2) en la otra proteína. Esta red de fosforilaciones dentro de la célula representa el segundo mensajero de insulina y produce múltiples efectos, in cluida la translocación de los transportadores de glucosa (especial mente GLUT 4, cuadro 41-2) a la membrana celular con un aumento resultante en la captación de glucosa; la elevación de la actividad de la glucógeno sintasa e incremento de la formación de glucógeno; los múltiple efectos en la síntesis de proteínas, lipólisis y lipogénesis, y la activación de factores de transcripción que intensifican la síntesis de DNA y el crecimiento y la división celular. Varios agentes hormonales (p. ej., los glucocorticoides) reducen la afinidad de los receptores de insulina por la insulina; la hormona de crecimiento en exceso aumenta ligeramente esta afinidad. La fosforilación aberrante de serina y treonina de las subunidades β del receptor de insulina o las moléculas de los IRS puede dar como resultado resistencia insulínica y regulación negativa del receptor funcional (down regulation). EFECTOS DE INSULINA EN SUS BLANCOS La insulina promueve el almacenamiento de grasa, así como de glucosa (ambas fuentes de energía) dentro de las células blanco especializadas influye en el crecimiento celular y las fun ciones metabólicas de una amplia variedad de tejidos. TIPOS DE INSULINAS
