TETRACICLINAS, CLORANFENICOL Y POLIPEPTIDICOS Dra. Dolores Ochoa Mazarro Servicio de Farmacología Clinica Hospital Universitario La Princesa Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Antibioticos que inhiben la sintesis de proteinas. Afectan a la subunidad 30s ribosomal Aminoglucosidos Tetraciclinas Afectan a la subunidad 50S ribosomal Cloranfenicol Macrólidos Clindamicina Acido fusidico 1 R2 Tetraciclinas 8 9 HO CH3 H 7 6 D 10 OH C R1 N(CH3)2 H 5 B 11 12 O OH 3 OH A 1 CONH2 O Conjunto de antibióticos obtenidos a partir de varias especies de Streptomices (clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina) o bien por semisíntesis (tetraciclina, demeclociclina, metaciclina,doxiciclina y minociclina). Todos los antibióticos del grupo comparten una serie de características comunes (estructura química, espectro antimicrobiano, mecanismo de acción y toxicidad). Las principales diferencias radican en su perfil farmacocinético. Tetraciclinas disponibles • - Clortetraciclina (Aureomicina) derivado del strep. aurofaciens.! • - Demetilclortetraciclina o demeclociclina.! • - Oxitetraciclina (Terramicina).! • - Tetraciclina, se obtiene semisintéticamente.! • - Doxiciclina (vibramicina) por desoxigenación de la oxitetracilina! • - Metaciclina derivado de la oxitetraciclina.! • - Minociclina derivado semisintetico de la tetraciclina. 2 núcleo tetracíclico octahidronaftaleno Farmacocinetica 3 Farmacocinetica • Absorción: Varia su absorción oral desde un 30% (clortetraciclina) a mas de un 90% (doxiciclina y minociclina). Forma complejos insolubles con Ca2 (leche y derivados), Mg2 , Fe3 y Al3 (antiacidos). ! • Distribución: Se unen a las proteinas plasmáticas de forma variable desde un 20% (oxitetraciclina) a un 90% (doxiciclina). La tl/2 oscila entre 4-6 hr. (clortetraciclina) a 12-20 hr. (doxiciclina). Se distribuye muy bien por todos los organos. Se concentra en higado. Pasa barrera placentaria. ! • Excreción: Se metabolizan parcialmente y se eliminan fundamentalmente por filtracion glomerular (cuidado en insuficiencia renal), tambien por bilis, heces y leche materna ! Tetraciclinas, grupos. • Farmacocinéticamente las tetraciclinas se pueden diferenciar en tres grupos • 1º) las de vida media corta (6-8 h), como clortetraciclina,oxitetraciclina y tetraciclina. • 2º) las de vida media intermedia (12-14 h), como demeclociclina y metaciclina. • 3º) las de vida media larga (16-18 h), como doxiciclina y minociclina, las más liposolubles. 4 TETRACICLINAS. Mecanismo de acción sitio A (aceptor) sitio P (peptidil) X Espectro antimicrobiano • Bacterias! • Gram +, Staph aureus, neumococos, etc.! • Gram -, Brucellas, Neisseria gonorrhoeae, H. influenza, vibrio comma, Pasteurella pestis y turalesis, Borrelia recurrentis (Fiebre recurrente)! • Protozoos: Entamoeba histolitica (amebiasis)! • Actinomicetas. Actinomices israeli (actinomicosis)! • Rickettsias! • Micoplasmas y clamidias 5 Resistencia a Tetraciclinas: Transporte activo extracelular Normal Resistente Tomado de Human Pharmacology, ed by Brody et al. 6 Toxicidad - Molestias gastrointestinales.! - Erupciones cutáneas e hipersensibilidad a la luz.! • - Pancreatitis! • - Superinfección por Proteus, Pseudomonas y Candida.! • - Alteraciones dentarias, antibiótico! • - Alteraciones hepáticas (degeneración grasa hepática). En embarazo, mayor sensibilización. Puede prolongar coagulación sanguínea, y quelación del Ca y Vit. C). ! • - Alteraciones renales (sindrome de Fanconi). ! • - Toxicidad vestibular (minociclina).! oseas y de las uñas por depósito del Indicaciones de uso • - Brucelosis • - Borreliosis, Lyme • - Ricketsiosis! • - Infecciones por clamidias, tracoma, psitacosis. ! • - Cólera! • - En infecciones de transmisión sexual, uretritis no granuloma inguinal, linfogranuloma venéreo! • - De segunda elección: legionelosis, micoplasma, enteritis campilobacter.! gonocócica, por 7 Indicaciones de la tetraciclinas Tianfenicoles Chloramphenicol aislado a partir del Streptomyces venezuelae 8 Cloranfenicol. Espectro • Amplio espectro • G. negativos – Influenzae, neisserias, salmonella, brucella, etc. • Anaerobios – clostridium y bacteroides frigilis. • También son sensibles algunos gran positivos como los streptococos. • Resistencias- por acetilacion del antibiótico. 9 Resistencia a antibioticos Cloranfenicol Mecanismo de acción X Transferase site 10 Farmacocinética • Se absorbe bien por via oral, se distribuye por todo el organismo, penetrando en SNC, donde alcanza concentraciones entre el 60 y 90% de los del plasma. Se elimina por metabolismo hepático en forma inactiva y se excreta por vía renal. t1/2 = 2-3 horas. Toxicidad • Hematológica: – Pancitopenia dosis dependiente y reversible. – Anemia aplasica, no dependiente de la dosis idiosincrática. ! • Sindrome gris del recien nacido. • Inhibe el citocromo P-450 e inhibe el metabolismo de antidiabéticos orales y anticoagulantes orales 11 Indicaciones • - Salmonelosis por S. Tiphy.! • - Meningitis por H. Influenzae! • - Infecciones por B. Fragilis Antibioticos polipeptidicos • Son un grupo de agentes polipéptidicos básicos de origen natural aislados en el Bacillus polimixa! – Polimixina B! – Polimixina E o Colistina (la sal sódica se llama colistimetato) 12 Antibioticos polipeptidicos Mecanismo de acción. son bactericidas y actuan como detergentes catiónicos.! Resistencias: Por impedimientos en la fijación del antibiótico a los sitios de unión en membranas.! Espectro: Sólo gram negativos (pseudomona, salmonella, shigella, hemophilus, vibrio).! Administración: Se administra por vía tópica, parenteral o local. No pasan BHE la Vm es 2-4 h.para la colistina y de 6-7 h para la polimixina B.! Reacciones adversas: Nefrotoxicidad (1-2%) neurotoxicidad (vértigo, mareo, ataxia, somnolencia, parestasia). Bacitracina • Conjunto de antibióticos polipéptidos; en los preparados comerciales suele predominar la bacitracina A.! • Bactericida; inhibe la síntesis de peptidoglicano ! • Bacterias grampositivas (estafilococos, estreptococos, C. difficile)! • Vía parenteral! • Nefrotoxocidad (necrosis glomerular y tubular)! • Aplicación tópica para infecciones dérmicas y oculares. Alternativa a la vancomicina en colitis pseudomembranosa por C. difficile (vía oral) 13 Mecanismos de acción sobre pared Fase 2- Externalización de la Mureina BACITRACINA 14