Principios para la utilización de Fármacos en el Tratamiento de las

FARMACOLOGÍA CINICA
Principios para la utilización de
Fármacos en el Tratamiento de
las Infecciones Víricas
2005-2006
Ciclo de replicación de un DNA virus
Goodman-Gilman 9th edition
Ciclo de replicación de un RNA virus
Goodman-Gilman 9th edition
Mecanismos de Acción de los Fármacos Antivirales
Fase de Replicación Viral
Entrada en la Célula
Mecanismo de Acción Selectivo
♦ Anclaje
♦ Internalización
Anticuerpos Antireceptor,Señuelos de Receptores.
♦ Liberación de Genoma
Viral
Bloqueantes de canales Iónicos, Estabilizadores de la Cápside,
Inhibidores de las Proteinas de Fusión.
Decapsidación
Transcripción del Genoma Viral
♦ Transcripción del mRNA
Viral
Inhibidores de DNA Polimerasa, de RNA Polimerasa,
Transcriptasa Inversa, Helicasa, Primasa, Integrasa.
♦ Replicación del Genoma
Viral
Oligonucleótidos Sin Sentido, Ribozimas
Traducción de Proteínas Virales
♦ Proteínas Reguladoras
♦ Proteínas Estructurales
Inhibidores de Proteínas Reguladoras.
Interferones, Ribozimas, Oligonucleótidos Sin Sentido.
Modificaciones Post-Traducción
♦ Escisión, Proteolisis,
Glicosidación
Ensamblaje del Virión
Liberación del Virus
♦ Liberación
♦ Citolisis
Inhibidores de Proteasas
Interferones, Inhibidores de Proteínas de Ensamblaje.
Anticuerpos Antivirales, Linfocitos Citotóxicos.
Goodman & Gilman´s. The Pharmacological basis of Therapeutics 9th
edition.
FARMACOS ANTIVIRALES
Principios de Terapéutica y Quimioprofilaxis
antiviral
Los Fármacos Antivirales deben poseer un elevado grado de
Selectividad.
Su evaluación farmacodinámica “in vitro” o sobre modelos
experimentales es compleja.
La información sobre sus características farmacocinéticas es
a menudo escasa.
Su eficacia (y a veces su toxicidad) están relacionadas con la
competencia inmunológica del paciente.
Su actividad es restringida al actuar sobre un “órgano diana”
muy específico.
Desarrollo de Resistencias.
La mayoría solo son eficaces durante la fase de Replicación
viral y no sobre los virus Latentes.
La utilización óptima de los antivirales precisa de la
realización de un diagnóstico clínico correcto.
ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa.
Nucleósidos
No Nucleósidos
Inhibidores de Proteasas.
Inhibidores de Integrasa.
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa
Análogos Nucleósidos:
AZT Zidovudina
DDI Didanosina
DDC Zalcitabina
3TC Lamivudina
D4T Estavudina
No Nucleósidos
NVP Nevirapina
Delavirdina
Efavirenz
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa
Análogos Nucleósidos
Inhiben la Transcriptasa Inversa, actuando como
falsos Nucleótidos.
Impiden la Infección de nuevas células.
Farmacocinética
Aceptable Biodisponibilidad Oral.
Escasa penetración en LCR (excepto AZT).
Eliminación Renal
Rápido desarrollo de Resistencias Virales
Tratamiento Combinado.
Toxicidad
Mielotóxicos (AZT). Anemia, Trombopenia.
Neurotóxicos y Pancreatotóxicos (DDI, DDC).
Meurotóxicos y Mielotóxicos (D4T).
Nucleósidos Anti-Retrovirales. Farmacocinética
ZIDOVUDINA
(AZT)
DIDANOSINA
(DDI)
ESTAVUDINA
(D4T)
ZALCITABINA
(DDC)
Biodisponibilidad
(%)
60 - 70
35 - 45
70 - 86
88
AUC- Ingesta (%)
↓24
↓↓50
↓↓
No
↓15
0.9 – 1.5
0.6 – 1.5
0.9 – 1.2
1.2 – 3
3-4
8 - 24
3.5
2–3
0.3 – 0.5
0.2
0.5
0.2
20 - 38
<5
No
<4
Glucuronoconjugación
Metab. Purinas
¿?
¿?
Excr. Renal. (%)
15
36 - 60
40
75
Ajuste Dosis sí
< 10
< 60
< 50
< 40
Parámetro
T1/2 Plasm.(h)
T1/2 Cel. (h)
Ratio CSF/Plasma
Unión Prot.(%)
Metabolismo
CLcr (ml/min)
Insuf. Hepática
Goodman & Gilman´s. The Pharmacological basis of Therapeutics 9th edition.
ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa
No Nucleósidos
Estructura química No Nucleotídica.
Nevirapina = Diazepina.
Inhiben la Transcriptasa Inversa.
No necesitan ser fosforilados.
Espectro más reducido que los Nucleósidos.
No son activos frente al VIH tipo 2.
Menor eficacia frente al VIH-1 Tipo 0.
Rápido desarrollo de Resistencias Virales.
Toxicidad:
Delavirdina: Reacciones exantemáticas.
Efavirenz: Erupciones cutáneas, alt. SNC, alt. Hepáticas.
Inhibidores de Proteasas
Saquinavir (SQV)
Ritonavir (RTV)
Indinavir (IDV)
Nelfinavir (NFF)
INTERFERONES
Grupo de Proteínas Inducibles sintetizadas por
Linfocitos, Fibroblastos, otras Células del
organismo y Biotecnología.
Impiden la síntesis de proteínas virales.
Según su origen:
Interferón α: Interferón Leucocitario Tipo 1.
Interferón β: Interferón Fibroblástico Tipo 1.
Interferón γ: Interferón de Leucocitos T.
Toxicidad.
Síndrome
Pseudogripal,
Gastrointestinal.
Indicaciones:
Hepatitis B y C.
Leucemias y Linfomas.
Infecciones por CMV, HVs.
Toxicidad
Medular,
Antifúngicos
Topicos
Nistatina
Griseofulvina
Sistémicos
Azoles
Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol
Amfotericina B
Terbinafina