Terapia Antiretroviral Nociones Generales Julio César García Casallas Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica CLASIFICACIÓN análogos de los ácidos nucleicos zidovudina, ganciclovir, vidaravina, aciclovir amantadina, bloqueo de la adhesión y penetración oseltamivir aciclovir inhibición de la síntesis de ADN inhibición de la síntesis proteica foscarnet interferones alteración de la fase de maduración proteica Inhibidor de proteasa EVOLUCION NATURAL DE LA INFECCION Criterios médicos para que un paciente entre al TARGA Todos los Sintomáticos (SIDA o Pre-SIDA)---------TARGA En Asintomáticos cuando: CD4 bajo<200 cel/ml--------------------TARGA Carga viral alta>55,000 copias/ml-----TARGA En CD4 altos……………………………postergar el inicio Cargas virales bajas………………………postergar el inicio Terapia antiretroviral Los fármacos antiretrovirales se distribuyen en 5 clases aprobadas por la FDA, de acuerdo al mecanismo de acción CICLO REPLICATIVO DEL VIH Clases de Antiretrovirales (ARV) 1.-Inhibidores nucleosidos de la transcriptasa reversa. 2.-Inhibidores nucleotidos de la transcriptasa reversa. 3.-Inhibidores No nucleosidos de la transcriptasa reversa. 4.- Inhibidores de Proteasa. 5.- Inhibidores de fusión. ¿POR QUÉ SE SIGUEN DESARROLLANDO NUEVOS FÁRMACOS? ADHERENCIA Elevado nº de pastillas debido a: - la limitada abs intestinal - alta tasa de unión a prot plasmáticas - t 1/ 2 corto - problemas formulación SINDROME DE LIPODISTROFIA Lugares de acción de los ARV ACCION Celula CD4 VIH VIH entra 3 Virus gemando VIH inactivado Proteasa En plasma Transcriptasa reversa ACCION ACCION 2 1 TARGA Terapia Anti Retroviral Gran Actividad Es el régimen utilizado en los pacientes con SIDA, con el que se espera se logre reducir la carga viral a niveles indetectables por el mayor tiempo posible. Este régimen consta de por lo menos 3 drogas antiretrovirales (terapia triple) VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA USO DE TARGA MUERTES D e a t Palella F et al, HOPS Study h P e r c e n t a g e o VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA 1 MUERTE S USO DE TARGA 2 3 D e a t Palella F et al, HOPS Study h P e r c e n t a g e o Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Lugares de acción de los ARV Inhibidores Proteasa Celula CD4 VIH VIH entra Virus gemando VIH inactivado Proteasa En plasma Transcriptasa reversa Inhibidores Nonucleosidos de la TR Inhibidores Nucleosidos De la TR Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) En este grupo se incluyen: Zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T), Didanosido (ddI), entre otros. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Esta clase de fármacos siguientes características: comparte las Se pueden tomar antes o después de los alimentos (excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas) En general, no interactúan con otros fármacos Todos los INTR pueden producir una condición clínica rara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Zidovudina (AZT) Los efectos adversos mas comunes incluyen: anemia, neutropenia, nauseas, vómitos, cefalea, fatiga, confusión, malestar, miopatia y hepatitis. Dosis: 300 mg 2v/d Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Lamivudina (3TC o Epivir) Son poco comunes los efectos adversos. Puede producir infrecuentemente cefalea, nauseas y neuropatía. Dosis 150 mg 2 v/d Inhibidores NO nucleóSidos de la transcriptasa reversa Lugares de acción de los ARV Inhibidores Proteasa Celula CD4 VIH VIH entra Virus gemando VIH inactivado Proteasa En plasma Transcriptasa reversa Inhibidores Nonucleosidos de la TR Inhibidores Nucleosidos De la TR Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Pertenecen a esta clase: Nevirapina Efavirenz Delavirdina (NVP, Viramune) ( EFV, Estocrin, Sustiva) (Rescriptor) Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Esta clase de fármacos siguientes características: Pueden comparte las causar RASH, que puede llegar a ser muy severo Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Nevirapina (NVP, Viramune) El rash es común tempranamente en el tratamiento y puede ser mas severo y mas frecuente que entre los otros INNRT. Dosis Se habitual : 200 mg 2 v/d recomienda iniciar: 200mg 1v/d por 14 primeros dias y luego ya 200 mg 1v/d Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Efavirenz (EFV, Sustiva, Estocrin) Dosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/d Los efectos colaterales mas comunes son los relacionados al SNC, entre los mas frecuentes: Mareos Cefalea Insomnio……..PESADILLAS…….mejor dar en las noches Dificultad para concentrarse. También puede producir rash. Inhibidores de Proteasa IP Lugares de acción de los ARV Inhibidores Proteasa Celula CD4 VIH VIH entra Virus gemando VIH inactivado Proteasa En plasma Transcriptasa reversa Inhibidores Nonucleosidos de la TR Inhibidores Nucleosidos De la TR Inhibidores de Proteasa (IP) Pertenecen a esta clase: Indinavir (Crixivan) Lopinavir /Ritonavir ( KALETRA) Nelfinavir (Viracept) Atazanavir Inhibidores de Proteasa (IP) Esta clase de características: drogas comparte las siguientes Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal. Han sido asociados a hiperglicemia, aparición de diabetes mellitus, resistencia a insulina, lipodistrofia e hiperlipidemia. Síndrome da Lipodistrofia Asociada a Tratamiento ARV Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento Coordenação Nacional de DST e Aids Ministério da Saúde Lopinavir/ritonavir (Kaletra®) Los eventos adversos mas comunes gastrointestinales, especialmente diarrea. son todos los IP Han sido asociados a hiperglicemia, aparición de diabetes mellitus, resistencia a insulina, lipodistrofia e hiperlipidemia. Como NUEVOS INHIBIDORES DE LA TX INVERSA ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS EMTRIVA® - EMTRICITABINA – FTC Autorización EMEA: 24 Octubre 2003 MECANISMO DE ACCIÓN Análogo del nucleósido citosina con actividad frente a transcriptasa inversa. Es similar a 3TC aunque su actividad in vitro es mayor. Se metaboliza a 5´-trifosfato-emtricitabina Es un inhibidor competitivo de la TI dando lugar a una interrupción de la cadena de ADN POSOLOGIA Dosis: 200 mg / 24 h en adultos y adolescentes > 33kg. Dosis niños: 6mg/kg/24h Sólo administrar en forma de solución oral hasta 24 ml, por su baja biodisponibilidad se recomienda que en niños de > 33kg se administren las cápsulas. No se recomienda adm a lactantes < 4 meses no se conoce su efecto en el embarazo Se puede administrar sin restricciones dietéticas (con o sin alimentos). REACCIONES ADVERSAS En sangre: ANEMIA En el metabolismo: ↑ TG ↑ GLC En SNC: CEFALEA, INSOMNIO GI: DIARREAS, NAUSEAS Hepatobiliares: ↑ TRANSAMINASAS En piel: EXANTEMA, PRURITO Musculoesqueléticas: ↑ CK Otras: DOLOR Indicado en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento de la infección VIH-1 en adultos Emtricitabina 200 mg + tenofovir 300 mg TRUVADA Se adm 1 vez al día con o sin alimentos Necesita ajuste de dosis en pac con alt renal En pac con alt hepática la farmacocinética no se ve afectada No se establecido su seguridad en niños Hay que tener en cuenta la interacción entre ddI y tenofovir Pac que toman LPV/RTV o ATZ/RTV + Truvada deben ser monitorizados RESULTADOS PRELIMINARES ESTUDIO GS-934 A LAS 24 SEMANAS Sustiva® (efavirenz) 1 veces al día . Respuesta virológica mayor . Menor abandono del tto Sustiva® (efavirenz) 1 vez al día Combivir® (zidovudina+lamivudina) 2 vez al día Truvada® (emtricitabina+tenofovir) 1 vez al día 1er Paso TARGA TARGA: fármacos especificas NEVIRAPINE EFAVIRENZ BASICO ALTERNATIVO + + EPIVIR (3TC,lamivudine) + AZT 2do paso TARGA Esquemas de rescate SQV/RTV + LPV/RTV (KALETRA) + D4t (zerit) ó ddI (videx) + 3TC (epivir) TODOS LOS ANTIRETROVIRALES PRODUCEN EFECTOS SECUNDARIOS PERO SALVAN LA VIDA AL PACIENTE LO BASICO ES QUE TOME CONCIENCIA SOBRE LA IMPORTANCIA DE LA ADHERENCIA Gracias!