Enfermedad de VWillebrand

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ENFERMEDAD DE VON
WILLEBRAND
MIGUEL ATANCE GOZALO
FIR 2º ANÁLISIS CLÍNICOS
INTRODUCCIÓN
DIÁTESIS
PLAQUETARIA HEREDITARIA
MÁS FRECUENTE
AFECTA A HEMOSTASIA PRIMARIA Y
SECUNDARIA
HEMOSTASIA: DEFENSA DEL ORGANISMO
FRENTE A LAS HEMORRAGÍAS
– PRIMARIA
– SECUNDARIA
HEMOSTASIA PRIMARIA
IMPLICADOS
Gp IbIX: Se adhiere al FvW
- PLAQUETAS: GP DE MEMB.
Gp IIbIIIa: Agregación
Gp IaIIa: Adhesión directa
VASOCONSTRICCIÓN
FvW: Adhesión de
plaqueta al vaso
- VASOS
SECRECCIÓN DE
SUSTANCIAS POR
EL ENDOTELIO
PG I2 O
PROSTACICLINA:
Antiagregante + potente
Vasodilatador
TROMBOMODULINA
tPA o ACTIVADOR DEL
PLASMINÓGENO
LA HEMOSTASIA PRIMARIA SE ESTUDIA EN EL
LABORATORIO:
– RECUENTO PLAQUETARIO: 150.000-400.000/µL Y
MORFOLOGÍA
– ESTUDIO DE LA FUNCIÓN PLAQUETAR
ADHESIÓN:
– TIEMPO DE HEMORRAGIA
– TIEMPO DE OBTURACIÓN
– PRUEBA DE ADHESIÓN AL VIDRIO
AGREGACIÓN:
–
–
–
–
ADP
ADRENALINA
COLÁGENO
AGREGACIÓN PLAQUETARIA A LA RISTOCETINA
– RETRACCIÓN DEL COÁGULO
HEMOSTASIA SECUNDARIA
ES
LA COAGULACIÓN
CASI SIMULTANEAMENTE A LA PRIMARIA
CONSISTE EN LA FORMACIÓN DE
FIBRINA A PARTIR DEL FIBRINÓGENO
PLASMÁTICO
DEPENDE DE LAS PROT. PLASMÁTICAS
(FACTORES DE LA COAGULACIÓN)
FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN
VÍA INTRINSECA
VÍA EXTRINSECA
Vía del factor tisular
Sist. de contacto
XII
XIIa
FACTOR TISULAR (III)
QUIMINÓGENO
VII
PRECALICREINA
XI
CALICREINA
XIa
IX
IXa
VIII
VIIIa
(+)
VIIa + III + Ca2+
VÍA COMÚN
(+)
X
FIBRINOLISIS
(+)
tPa,estreptokinasa
Prot C y S, PAI
(+)
Ca2+
Va
fosfolípidos
Xa
II (PROTROMBINA)
XIII
IIA (TROMBINA)
(-)
PLASMINÓGENO
I (FIBRINÓGENO)
PLASMINA
FIBRINA
PDF
XIIIa
FACTORES COAGULACIÓN
Factor
I
II
III
IV
V
VII
VIII
vW
IX
X
XI
XII
XIII
Nombre
Fibrinógeno
Protrombina
Factor Tisular
Calcio
Proacelerina
Proconvertina
F. Antihemofílico A
Factor von Willebrand
F. Antihemofílico B, F. Christmas
Factor Stuart-Power
PTA
Factor Hagemann, F. de contacto
F. Estabilizante de la fibrina
Duración t1/2
4 a 5 días
3 días
35-40 horas
4 a 6 horas
12 a 18 horas
12 a 18 horas
18 a 24 horas
1 a 2 días
2 a 3 horas
2 horas
5 días
LA COAGULACIÓN SE ESTUDIA EN EL
LABORATORIO:
– TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL
ACTIVADO O TTPA O TIEMPO DE CEFALINA:
ESTUDIA VÍA INTRÍNSECA
– TIEMPO DE QUICK O TIEMPO DE
PROTROMBINA: ESTUDIA VÍA EXTRÍNSECA
– TIEMPO DE TROMBINA: CUANDO ESTA
AFECTADO EL FIBRINÓGENO
– FIBRINÓGENO (MÉTODO DE CLAUSS)
– PDF (DÍMERO D)
– PORCENTAJE DE FACTORES
INTRODUCCIÓN EvW
ALTERACIONES
CUANTITATIVAS Y/O
CUALITATIVAS EN EL FACTOR
VON WILLEBRAND (FvW)
ENFERMEDAD VON
WILLEBRAND (EvW):
GENERALMENTE AUTOSÓMICA
DOMINANTE, AUNQUE TAMBIÉN
HAY CASOS DE AUTOSÓMICA
RECESIVA
Erik Von Willebrand.
Finlandés. Describe
en 1926 transtornos
hemorrágicos de una
familia de las islas
Alanda
EL FvW ES UNA PROTEINA PLASMÁTICA DE SÍNTESIS
ENDOTELIAL Y MEGACARIOCÍTICA, SIRVE
– COMO TRANSPORTADORA DEL FACTOR VIII
(SÍNTESIS ENDOTELIAL Y HEPÁTICA)
– PARA LA ADHESIÓN DE LA PLAQUETA A LAS
PAREDES VASCULARES DAÑADAS
COLÁGENO
ADHESIÓN
SUBENDOTELIO
ADHESIÓN
FvW
Membr.
plaquetaria Gp. Ib
FIBRINÓGENO
Gp. IIb-IIIa
ADHESIÓN
DIRECTA
Gp. Ia-IIa
PROTEINA FvW
CAMBIOS POST-TRANSLACIONALES EN LA BIOSÍNTESIS
DEL FvW
NÚCLEO
R.E.
GOLGI
FvW maduro
secrección o
almacenamiento
Síntesis de ARNm
de FvW
Formación de dímeros
FvW por puentes SH-SH
Glicosidación
Glicosidación y sulfonación
Formación de múltimeros FvW
ESTRUCTURA FvW
FvW CODIFICADA POR UN GEN DEL BRAZO CORTO DEL
CROMOSOMA 12
ESTRUCT. POLIPEPTÍDICA PRIMARIA
FVIII
GP Ib
COLÁGENO
COLÁGENO
HEPARINA
GPIIbIIIa
TERMINOLOGÍA
– FvW: Gp. MULTIMÉRICA NECESARIA PARA
LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA NORMAL,
TIEMPO DE HEMORRAGÍA NORMAL Y
ESTABILIZACIÓN DEL FACTOR VIII
– FACTOR VIII: ESTÁ DISMINUIDO EN
HEMOFILIA A Y EN EvW. PRUEBAS
ESTÁNDAR DE COAGULACIÓN Y PORCENTAJE
DE ACTIVIDAD
TERMINOLOGÍA
– ACTIVIDAD DEL F VIII (F VIII:C) : PROPIEDAD
COAGULANTE DEL F VIII, (SINÓNIMO DE F VIII)
– ANTÍGENO DEL FvW (FvW:Ag) : DETERMINANTE
ANTIGÉNICO DEL FvW CUANTIFICADO POR
MÉTODOS QUE EMPLEAN Ac. POLICLONALES Y
MONOCLONALES
– ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA
(FvW:CoR) : PROPIEDAD DEL FvW QUE PRODUCE
AGLUTINACIÓN DE PLAQUETAS NORMALES FIJADAS
O LAVADAS
ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS
MODIFICACIÓN POSTRALACIONAL (FASE DE
ELONGACIÓN DE LA TRADUCCIÓN) AFECTA A LA
GLICOSIDACIÓN, SULFONACIÓN Y FORMACIÓN DE
POLÍMEROS POR PUENTES DISULFURO
FvW SE ALMACENA EN GRÁNULOS ALFA DE PLAQUETAS
Y CUERPOS DE WEIBEL-PALADE EN LAS CÉLULAS
ENDOTELIALES
SE LIBERA FvW DE LOS CUERPOS DE WEIBEL-PALADE
EN RESPUESTA A DISTINTOS FACTORES, LOS
MULTÍMEROS DE MAYOR P.M. Y MAYOR ACTIVIDAD SE
LIBERAN EN RESPUESTA DE LA TROMBINA “IN VITRO”
Y LA DDAVP (DESMOPRESINA) “IN VIVO”
ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS
EL
FvW DESEMPEÑA PAPEL IMPORTANTE
EN AGREGACIÓN PLAQUETARIA EN LAS
ZONAS DE LESIÓN ENDOTELIAL
EL FvW ESTABILIZA EL F VIII A TRAVÉS
DE LA FORMACIÓN DE ENLACES NO
COVALENTES.
MÚLTIPLES MUTACIONES DEL GEN DEL
FvW Y MÁS DE 20 SUBTIPOS DE EvW.
CLASIFICACIÓN
TIPO 1
– ALTERACIÓN CUANTITATIVA PARCIAL
– FvW CON ESTRUCTURA NORMAL
TIPO 2
– ALTERACIONES CUALITATIVAS DE ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL FvW
– CANTIDAD GENERALMENTE DISMINUIDA AUNQUE NORMAL EN
ALGUNOS CASOS
– VARIANTES FENOTÍPICAS:
2 A: DISMINUCIÓN DE LA FUNCIÓN DEPENDIENTE DE LAS
PLAQUETAS, ASOCIADO A DISMINUCIÓN DE MÚLTIMEROS DE
ALTO P.M.
2 B: AUMENTO DE LA AFINIDAD POR EL RECEPTOR GP Ib
2 M: DISMINUCIÓN DE LA FUNCIÓN DEPENDIENTE DE PLAQUETAS
SIN AUSENCIA DE MÚLTIMEROS DE ALTO P.M.
2 N: DISMINUCIÓN DE LA AFINIDAD POR EL FACTOR VIII
TIPO 3
– ALTERACIÓN CUANTITATIVA TOTAL
– FvW CON ESTRUCTURA NORMAL
1
2A
2B
2M
2N
FVIII
BAJO
BAJO
BAJO O
NORMAL
BAJO O
NORMAL
MUY
BAJO
FvW:Ag
BAJO
BAJO
BAJO O
NORMAL
BAJO
FvW:CoR
BAJO
MUY BAJO
MUY BAJO
AGREGACIÓ
AGREGACIÓN
PLAQUETARIA
INDUCIDA
POR
RISTOCETINA
BAJA O
NORMAL
BAJA
ANÁ
ANÁLISIS
POLIMÉ
POLIMÉRICO
NORMAL
O TODOS
TAMAÑ
TAMAÑOS
DISMINUIDOS
FvW:CoR/
FvW:CoR/FvW
TROMBOPENIA
3
PSEUDO
vW
ADQUIRIDO
<10 %
BAJO O
NORMAL
BAJO O MUY
BAJO
NORMAL
INDETECTABLE
BAJO O
NORMAL
BAJO O MUY
BAJO
MUY
BAJO
NORMAL
INDETECTABLE
MUY BAJO
BAJO O MUY
BAJO
AUMENTADA
BAJA O
NORMAL
NORMAL
MUY BAJA
AUMENTADA
BAJA O MUY
BAJA
AUSENCIA
DE
POLÍ
POLÍMEROS
LARGOS O
INTERMEDIO
AUSENCIA DE
POLÍ
POLÍMEROS
LARGOS
NORMAL
NORMAL
AUSENCIA DE
TODOS LOS
TAMAÑ
TAMAÑOS
AUSENCIA
DE
POLÍ
POLÍMEROS
LARGOS
MODELO TIPO 1
O TIPO 2
1
0.3
0.6
<1
1*
AMBOS
INDETECTABLE
<1
1
NO
NO
SÍ
NO
NO
NO
SÍ
* 2N: Es característica la relación FVIII/FvW:Ag que es 0.28
NO, EXCEPTO
DEBIDO A ENF.
SUBAYACENTE
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
TIPO I
–
–
–
70% DE LOS CASOS
AUTOSÓMICA DOMINANTE
SINTOMATOLOGÍA: PROBLEMAS HEMORRÁGICOS
(EPISTAXIS, EQUIMOSIS, HEMATOMAS,
MENORRAGIA, SANGRADO GINGIVAL Y
HEMORRAGIA GI).
– SUELE MEJORAR 2ª O 3ª DÉCADA DE LA VIDA
– DURANTE EMBARAZO LOS NIVELES F VIII Y
ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA
AUMENTAN POR ENCIMA DEL 50%
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
TIPO II
– IIA, IIB SON LOS TRANSTORNOS CUALITATIVOS MÁS
FRECUENTES
– AUTOSÓMICO DOMINANTE
– REPRESENTA 20-30% DE LOS CASOS
– IIB SE OBSERVA TROMBOCITOPENIA LEVE QUE NO ES LA
RESPONSABLE DE LA HEMORRAGIA
– IIN AUTOSOMICA RECESIVA, PRESENTA NIVELES
MODERADAMENTE DISMINUIDOS DE F VIII
TIPO III
– AUTOSÓMICA RECESIVA
– HEMORRAGIAS MASIVAS INLCUYENDO HEMARTROSIS Y
HEMATOMA MUSCULAR
DATOS DE LABORATORIO
SE ESTUDIARÁ EvW CUANDO:
– TP Y TTPA NORMAL PERO CON SÍNTOMAS
HEMORRÁGICOS
– TTPA ALARGADO Y TP NORMAL, DESPUÉS DE
DESCARTAR TRATAMIENTO O DILUCIÓN CON
HEPARINA
EN UNA SOSPECHA DE EvW SE DETERMINARÁ
– TIEMPO DE OBTURACIÓN (REPRODUCCIÓN “IN
VITRO” DEL TIEMPO DE HEMORRAGIA DE IVY)
– ES OBLIGADO COMPLETAR EL ESTUDIO CON
DETERMINACIÓN DE F VIII:C, FvW:Ag Y FvW:CoR
POR MÉTODOS INMUNOTURBIDIMÉTRICOS
TIEMPO DE HEMORRAGIA
ESTUDIA
LA ACTIVIDAD PLAQUETARIA
– TÉCNICA DE IVY: ANTEBRAZO CON PRESIÓN SANGUÍNEA DE
40 mmHg)
– TÉCNICA DE DUKE (EN EL LÓBULO DE LA OREJA)
– TÉCNICA DE RATNOFF (YEMA DEL DEDO)
– PRUEBAS “IN VIVO”
– POCO ESPECÍFICAS
– DIFÍCILES DE VALORAR EN NIÑOS
TIEMPO DE OBTURACIÓN
TIEMPO DE OBTURACIÓN (PRUEBA PFA 100)
– PRUEBA “EX VIVO”
– MEDICIÓN DEL TIEMPO DE OBTURACIÓN DE UNA MEMBRANA
OPERCULADA IMPREGNADA DE COLÁGENO EQUINO MÁS
ADENOSINA DIFOSFATO (ADP) Y COLÁGENO MÁS EPINEFRINA
(=ADRENALINA)
– UTILIZA SANGRE COMPLETA CON CITRATO COMO
ANTICOAGULANTE
– RESULTADOS CONSTRASTADOS COMPARABLE AL TIEMPO DE
HEMORRAGIA
– TIEMPO NORMAL DE CIERRE (VALORES DE NUESTRO HOSPITAL)
COLÁGENO-EPINEFRINA: 89-140 SG
COLÁGENO-ADP: 69-110 SG
INTERFERENCIAS EN T.O.
PUEDE VERSE INFLUENCIADO:
– HEMATOCRITO
– PLAQUETAS/µl
CUANDO ESTÁN BAJOS PUEDEN DAR FALSAMENTE ALARGADO EL T.O.
– MEDICIÓN DURANTE PROCESO INFECCIOSO: GENERALMENTE BAJAN
EL T.O. PERO PUEDEN ALARGARLO
– TOMA DE FÁRMACOS:
AINES:
– INHIBEN LA COX
– AAS (ASPIRINA): INHIBE IRREVERSIBLEMENTE LA COX, ALARGA EL T.O.
DURANTE 77-9 DÍ
DÍAS (VIDA DE LA PLAQUETA)
– RESTO DE AINES: INHIBEN REVERSIBLEMENTE LA COX, ALARGAN EL T.O
DURANTE 33-4 DÍ
DÍAS: IBUPROFENO, NAPROXENO, PARACETAMOL, METAMIZOL O
DIPIRONA
ANTIPLAQUETARIOS: ALARGAN T.O.
–
–
–
–
–
PROSTACICLINA (PG I2)
DIPIRIDAMOL
TICLOPIDINA
CLOPIDOGREL (PLAVIX®)
ABCIXIMAB
ESTUDIO VON WILLEBRAND
EL ALARGAMIENTO DEL T.O. NO ES ESPECÍFICO DE EvW
POR ESO ES NECESARIO
ESTUDIO DE:
ANTÍGENO VON
WILLEBRAND (FvW:Ag)
ACTIVIDAD DEL
COFACTOR DE LA
RISTOCETINA
(FvW:CoR)
ACTIVIDAD DEL F VIII
(F VIII:C)
TIPO 1
No
TIPO 2
TIPO 3
No
Ausente
No
Ausente
N
1-3 %
MULTÍMEROS
ANÁLISIS MÚLTIMEROS FvW
SEPARACIÓN DE POLÍMEROS POR TAMAÑO
MEDIANTE ELECTROFORESIS EN GEL DE
AGAROSA
SEGUIDO DE DETECCIÓN POLIMÉRICA CON
ANTICUERPO ANTI-FvW RADIOMARCADO O
UNIDO A ENZIMA
INTERFERENCIAS EN EL ESTUDIO
VON WILLEBRAND
– DISMINUYEN LOS RESULTADOS PUDIENDO DARSE
FALSOS POSITIVOS
GRUPO SANGUINEO 0: TIENEN 25% MENOS DE FVIII Y FvW
QUE GRUPOS A, B, AB
NECESARIO DETERMINACIÓN DEL GRUPO SANGUÍNEO
– ELEVAN LOS RESULTADOS PUDIENDO DARSE
FALSOS NEGATIVOS
EMBARAZO
TOMA DE ANTICONCEPTIVOS ORALES
ENF. HEPÁTICA
EDAD, EJERCICIO Y STRESS
NIVELES ELEVADOS DE FACTOR REUMATOIDE
MUESTRAS HEMOLIZADAS (SE LIBERA EL ADP
INTRAERITROCITARIO)
MUESTRAS COAGULADAS
V.R. ESTUDIO VON WILLEBRAND
ANTÍGENO VON WILLEBRAND
– GRUPO 0: 54-98 %
– GRUPO A, B, AB: 60-145 %
ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA
– GRUPO 0: 50-108 %
– GRUPO A, B, AB: 69-145 %
ACTIVIDAD DEL FACTOR VIII
– 50-150 %
VALORES ALTERADOS SE RECOMIENDA REPETIR Y
REALIZAR ESTUDIO FAMILIAR
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DIAGNÓSTICO PRENATAL
– SÓLO EN FAMILIAS CON EvW TIPO III
EvW TIPO PLAQUETARIO (PSEUDO EvW)
–
–
–
EvW ADQUIRIDA
–
–
DEFECTO PLAQUETARIO
AUTOSÓMICA DOMINANTE
DISMINUYE F VIII:C, FvW:Ag, FvW:CoR
ADULTOS MAYORES SIN ANTECEDENTES
ASOCIADA A NEOPLASIAS, TRANSTORNOS MIELO Y
LINFOPROLIFERATIVOS, HIPOTIROIDISMO E
INGESTA DE CIPROFLOXACINO Y VALPROICO
HEMOFILIA A
TRATAMIENTO
OBJETIVO
– CORREGIR LA DEFICIENCIA DE FACTOR VIII Y CORREGIR EL
TIEMPO DE SANGRADO
DESMOPRESINA (DDAVP;MINURIN®)
– ESTIMULA LA SÍNTESIS ENDOTELIAL DE F VIII, M.A NO CLARO
– 80% TIPO I RESPONDEN BIEN: LIBERA MÚLTIMEROS DE ALTO
P.M.
– CORRIGE LOS ESTUDIOS DE MOLÉCULA DE VON WILLEBRAND
Y EL TIEMPO DE SANGRADO.
– SE UTILIZA COMO PROFILAXIS PREVIO A CIRUGÍA, PERO
ANTES SE DEBE HACER MEDICIÓN DE PRUEBA
– SE ADMINISTRA POR VÍA INTRAVENOSA O INTRANASAL (GRAN
VARIABILIDAD DE RESPUESTA)
TRATAMIENTO
REPOSICIÓN
DE FvW
– PACIENTES QUE NO RESPONDEN A DDAVP
PUEDEN RECIBIR TTO FACTOR VIII, QUE
CONTIENE FvW
OTROS
TRATAMIENTOS
– ANTICONCEPTIVOS ORALES PARA CORREGIR
MENORRAGIA
– ANTIFIBRINOLÍTICOS COMO ÁCIDO
AMINOCAPROICO COMO PROFILAXIS DE
EXTRACCIONES DENTARIAS
PROTOCOLO EvW
CONSULTA
EXTERNA DE HEMATOLOGÍA
CONSULTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA
– CIRUGÍA DE ADENOIDES
– ANTE UNA SOSPECHA:
ESTUDIO PRE-DDAP
ADMINISTRACIÓN DE DDAVP
ESTUDIO POST-DDAVP
CASO CLÍNICO
NIÑO 4 AÑOS GRUPO SANGUINEO O
PRE-DDAVP
T.O.
– COLÁGENO-EPINEFRINA
230 SG
– COLÁGENO-ADP 117 SG
ESTUDIO VON
WILLEBRAND
– FvW:Ag 50 %
– FvW:CoR 43%
– FVIII:C 65%
POST-DDAVP
T.O.
– COLÁGENO-EPINEFRINA
146 SG
– COLÁGENO-ADP 53 SG
ESTUDIO VON
WILLEBRAND
– FvW:Ag 119 %
– FvW:CoR 133 %
– FVIII:C 90 %
ONCOLOGIA: TRANSPLANTE DE M.O.
– COMPLICACIÓN EICH
– PROFILAXIS CON CICLOSPORINA A
– E.A. MICROANGIPATIA TROMBÓTICA (MAT)
– AUMENTO FvW: Ag INDICADOR DE DAÑO ENDOTELIAL
19 pacientes
8 pacientes
MAT
4 pacientes
MAT dia 21-38
Posttransplante
vWF Ag 210-277 %
11 pacientes
No MAT
4 pacientes
MAT mes 2-5
Posttransplante
vWF Ag 237-338 %
2 muertes tempranas
vWF Ag 180,205 %
Buena evolución
vWF Ag 62-203 %
2 pacientes
vWF Ag > 400 %
vWF Ag (%) Hb (g/dl) Plaquetas/ul LDH (U/l)
Paciente 1
210
9,3
63000
710
Paciente 2
277
7,9
58000
2403
Paciente 3
231
10,6
31000
1755
Paciente 4
207
10
27000
1248
Paciente 5
338
10,1
9000
4119
Paciente 6
237
8,5
7000
682
Paciente 7
242
10,9
170000
705
Paciente 8
310
10,2
23000
1044
vWF Ag (%) Hb (g/dl) Plaquetas/ul LDH (U/l)
Paciente A
Paciente B
480
12,6
62000
1095
340
13,8
131000
829
476
13,2
152000
640
600
10,1
12000
870
509
10,5
6000
967
DESARROLLARON MAT A LOS
3 MESES
FvW:Ag INDICADOR PRECOZ DE
LESIÓN ENDOTELIAL Y MAT
GRACIAS POR VUESTRA
ATENCIÓN
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