Rev Hematol Mex 2006 Vol 7 No 1 - Agrupación Mexicana para el

1
Control de Calidad en el Laboratorio de Hemostasia.
María de los Angeles Ochoa-Rico
Banco Central de Sangre, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del
Seguro Social, México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
Los primeros avances sobre la explicación
de la coagulación sanguínea se iniciaron a
mediados de 1800, encontrando una relación de
la coagulación sanguínea a problemas
hemorrágicos, de flebitis, trombosis arterial y
embolismo. El sistema hemostático se conforma
por el endotelio vascular, plaqueta, factores de
la coagulación y el sistema fibrinoliticos (1).
Los procedimientos de control de calidad
en el laboratorio son importantes en su organización y funcionamiento. Su objetivo es proporcionar exámenes confiables, reproducibles,
exactos y ser por sí mismos relevantes para el
diagnóstico y vigilancia clínica de los pacientes.
Para lograr estos objetivos se requiere de
una administración experta que supervise el
trabajo del laboratorio, que garantice que se
logre el nivel necesario de las buenas prácticas
de laboratorio y que éste se mantenga
constantemente, para lo cual es necesario llevar
a cabo un programa de aseguramiento de
calidad. Este programa contempla 3 aspectos
(2):
1. Fase preanalítica.
2. Fase analítica.
3. Fase postanalítica.
FASE PREANALÍTICA.
Es la etapa del estudio que incluye:
a) Solicitud de laboratorio.
b) Indicaciones al paciente.
c) Identificación del paciente.
d) Sitio de punción.
e) Manejo de la muestra.
f) Transporte y almacenamiento.
a) Solicitud de Laboratorio.
Las muestras deben ir acompañadas de una
solicitud debidamente formulada con la siguiente información: nombre completo, número de registro, edad, sexo, origen étnico, diagnóstico,
medicamentos que recibe, última dosis de medicamentos anticoagulantes, inhibidores de fibrinolisis o fibrinolíticos (cuadro 1) (2).
b) Indicaciones al paciente.
El paciente debe presentarse a la toma de
muestra con un ayuno de cuando menos 4 horas.
La última ingesta de alimentos debe de ser baja
en grasas, ya que la lipemia produce turbidez
que interfiere con los métodos coagulómetricos
y nefelométricos (3).
c ) Identificación correcta del paciente.
Es de primordial importancia etiquetar cada
muestra en presencia del paciente con
información suficiente para evitar confusión con
otras muestras.
Obtener una muestra de sangre de un
paciente es mucho más que insertar una aguja
en la vena o extraer una gota de sangre de un
Solicitud de reimpresos: Dra. María de los A. Ochoa-Rico, Banco Central de Sangre, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano
del Seguro Social, Av. Cuauhtémoc No. 330, Col. Doctores, C.P. 06720, México, D.F., México.
Tel. 55 19 20 63
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
2
M de los A Ochoa-Rico.
Cuadro 1
Fármacos que afectan las pruebas de laboratorio.
Prueba
Medicamento
Efecto
Factores II, V,
VII, VIII IX,
X, XII
Anticonceptivos orales
Aumentan la actividad
Adhesión y
agregación
Plaquetaria
Anticonceptivos orales
Aumentan la actividad
Tiempo de
protrombina
Anticoagulantes orales
Cumarinicos
Interfieren con las enzimas que
reducen la vitamina K y limitan el
proceso de caboxilación (TP alargado)
TTPa o TT
Heparina no fraccionada
Inhibe al Factor X y II
(TTPa alargado)
Plaquetas
Aspirina y antiinflamatorios
no esteroides
Antiagregantes.Inhiben a la
ciclooxigenasa para la síntesis de
tromboxano A2.
dedo. Es el primer eslabón de una cadena de
eventos que se completan cuando el medico
recibe los resultados de las pruebas de su
paciente y es el principio del control de calidad
en el laboratorio clínico (4).
La muestra debe tomarse correctamente y
bajo condiciones favorables. El paciente debe
estar tranquilo, relajado, ya que el estrés y el
ejercicio afecta los factores de coagulación, así
como la liberación de plaquetas a la circulación
Cuadro 2
Alteraciones causadas por el estrés y
ejercicio.
Prueba
Efecto
Factor VIII
Aumenta su nivel en
plasma
Función plaquetaria
Afecta la 2a. fase de la
agregación por ADP y
Epinefrina
Cuenta de plaquetas Aumenta
Fibrinolisis
Aumenta
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
(cuadro 2)
d) Seleccionar el sitio de punción.
Elegir una vena de fácil acceso, como es la
vena central, cefálica o radial del antebrazo,
evitar áreas de hematomas o de cicatrización
extensa.
Se le pide al paciente que cierre el puño y
se le frota el brazo de abajo hacia arriba, con
objeto de hacer más visibles las venas. Debe
evitarse el ejercicio excesivo de la mano porque aumentan los factores de coagulación.
La punción debe ser limpia y única y sin
exceder del tiempo de ligadura de un minuto;
quitar la ligadura tan pronto como la sangre
comience a fluir para evitar la estasis local
(cuadro 3).
e) Recolección de la muestra.
El anticoagulante de elección es el citrato
de sódio al 3.8% (0.129 M), en una proporción
9 partes de sangre y 1 de anticoagulante,
recomendada por el Comité de Trombosis y
Hemostasia (5).
En tubos de plástico o de vidrio
siliconizado, una vez obtenida la muestra, debe
3
Control de calidad en hemostasia.
Cuadro 3
Alteraciones causadas por estasis venosa
prolongada.
Causa
Efecto
Liberación de
Factor Tisular
Activación de proteínas
procoagulantes y
anticoagulantes
Hemólisis
Liberación de fosfolipido
activación de factores
Salida de Plaquetas Activación
ser mezclada con el anticoagulante mediante
movimientos de inversión. Se debe evitar la
hemólisis de la muestra, debido a que los
eritrocitos liberan factores tromboplásticos al
medio, que afectan acortando los tiempos de
coagulación.
Si el paciente tiene hematocrito menor de
30%, no es necesario hacer la corrección de la
relación sangre anticoagulante, puesto que el
sistema tiene suficiente calcio para evitar la
coagulación. Pero cuando el hematocrito es
mayor de 60%, los resultados son afectados por
el exceso de anticoagulante, ya que puede quelar
el calcio que se emplea durante el procedimiento
de las pruebas de coagulación, causando
prolongación de los tiempos de coagulación (6).
Por ello, el volumen de anticoagulante debe
ser ajustado para tener en cuenta la disminución
del volumen plasmático siguiendo las pautas del
cuadro 4, para obtener el volumen necesario de
anticoagulante para una muestra de sangre de 5
mL.
Otra forma de efectuar la corrección en
pacientes que tengan valores de hematocrito
mayor de 60% es empleando la siguiente formula:
mL anticoagulantes(100 – Hto del paciente )
Volumen plasmático normal
= mL de anticoagulante para mL de sangre
Cuadro 4
Relación sangre anticoagulante con
respecto al hematocrito.
Hematocrito Volumen de
Volumen de
%
anticoagulante
sangre
mL
mL
60
70
80
0.4
0.25
0.2
4.5
4.75
4.8
Ejemplo:
0.3 x (100 -67) =0.18 mL anticoagulante + 2.7
mL sangre
e) Manejo de la muestra.
La estabilidad de las pruebas de coagulación
es crítica para el diagnóstico y para el
mantenimiento de la terapia anticoagulante.
También lo es la temperatura de conservación
mantenida durante el transporte y almacenamiento
de las muestras. Los intervalos de tiempo que
se recomiendan entre la obtención de las
muestras y la realización de las pruebas son: 2
horas cuando la muestra es mantenida a 22ºC24°C, 4 horas cuando es almacenada a 4°C, 2
semanas a -20°C y 6 meses a - 70°C. Siempre
se conserva el tubo tapado hasta su valoración
analítica (incluido el tiempo de la centrifugación),
para evitar la pérdida de CO2 y la elevación del
pH (4).
Para la obtención de plasma pobre en
plaquetas (PPP), que se utiliza en la mayoría de
las pruebas de coagulación, la muestra de sangre
se debe centrifugar a 1500 g durante 15 minutos
en centrifuga refrigerada 4°C y para obtener el
plasma rico en plaquetas (PRP) la muestra se
centrifuga a 150–200 g a temperatura ambiente,
durante 10 minutos. Se extrae y realizan las
pruebas antes de las 4 horas. Los tubos
destinados a la investigación del anticoagulante
lúpico y la mezcla de plasmas normales, se
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
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M de los A Ochoa-Rico.
aconseja someterlos a doble centrifugación, a
3 000 g, durante 30 minutos (7).
FASE ANALÍTICA.
Es la etapa que considera a las variaciones
relacionadas con el procedimiento técnico en sí
mismo, que afectan los resultados finales del estudio del paciente.
El control de calidad interno se utiliza para ÿ
determinar si una serie de técnicas y procedimientos
se están realizando correctamente, durante un
determinado periodo de tiempo. Se emplea para
asegurar el buen funcionamiento diario del
laboratorio (8).
Para asegurar que un método está bajo
control, a diferentes niveles de un dato concreto,
es importante incluir muestras de control de
calidad con valores normales y anormales. Los
materiales de control de calidad de origen
humano tiene las máximas probabilidades de
parecerse a las muestras de pruebas humanas.
La evaluación interna de la calidad esta
basada en el uso de una hoja de control de
registró diario (grafica de Levey Jenning) para
obtener el control gráfico de la desviación
estándar (DE) y calcular el coeficiente de
variación (CV), indicadores de precisión de cada
tipo de estudio que se realiza a través de un
calibrador o control.
La gráfica de control de calidad se basa en
realizar 20 determinaciones de la prueba a
determinar, utilizando un plasma comercial o de
fabricación casera de preferencia (mezcla de
plasmas). Se representa gráficamente el
resultado obtenido del control de cada día de
acuerdo a la marca y número de lote del reactivo
(figura 1) (7).
Preparación del "pool" de plasma.
Se recomienda como mínimo 20 personas
sanas, que no tomen medicamentos que
interferían con los factores y reacciones de la
coagulación. Se recolecta la sangre de un número
aproximadamente igual de hombres y mujeres.
El rango de edad debe estar entre 20 y 50 años,
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
una vez obtenida la sangre colocarla en hielo.
Durante la preparación del plasma normal
(“pool”), centrifugar a 4°C durante 15 minutos,
a 2500 g; mezclar en un contenedor de plástico
y poner alícuotas en viales de plástico y congelar
inmediatamente en un congelador a -70°C. Hasta
6 meses conservan su estabilidad las muestras
(9).
ÿ
ÿ
ÿ
ÿ
Figura 1.- Curva de Levey – Jenning.
El Control de Calidad Externo.
Se utiliza para detectar el grado de acuerdo
que hay entre los resultados de un laboratorio
y los resultados de otros centros. Permite no
sólo conocer el funcionamiento de un laboratorio
concreto, sino también aquellos reactivos y
métodos que producen resultados poco fiables
o equívocos.
El Comité Internacional de Estandarización
en Hematología, ha definido una preparación de
referencia como aquella sustancia o instrumento
con una o más propiedades suficientemente
establecidas como para ser usado para la
calibración de un instrumento, para el chequeo
de un método de medición o para asignar valores
de un material.
Existen 3 categorías: estándar primario
(internacional), estándar secundario (nacional o
regional) y terciario (comercial o local) (7).
En las ciencias biomédicas la autoridad en
estándares internacionales es la Organización
Mundial de la Salud y más recientemente se han
incorporado a esta actividad el Comité Internacional
5
Control de calidad en hemostasia.
de Estandarización en Hematología, la Federación
Internacional de Química Clínica, también el
Instituto Nacional para Estándares Biológicos y
Control del Reino Unido y el Instituto Nacional
para Estándar y Tecnologías del Reino Unido
( 1 0 ) . Estas organizaciones son también
responsables de la producción de estándares
secundarios.
Fase postanalítica. Es la confrontación de
todas las fases de análisis y tiene la finalidad de
correlacionar los resultados obtenidos con los
diagnósticos de los pacientes (11).
9.- Kitchen S, Mc Craw A. Diagnóstico de la hemofilia
y otros transtornos de la coagulación. Federanción
Mundial de Hhemofilia; 2002.
10.- Koepke JA, Bull BS. The intralaboratory control
quality. En: Lewis SM, Koepke JA (eds). Hematology:
Laboratory Management and Practice. Oxford: Butterworth-Heinemann; 1995. p. 183-98.
11.- Schman AL, Griner PP. Diagnostic uses of the partial thromboplastin time and prothrombin time. Ann
Intern Med 1986; 104:810-6.
REFERENCIAS.
1.- Owen CA Jr. Historical account of tests of hemostasis. Am J Clin Pathol 1990; 93:S3-8.
2.- Borzotta AP, Keeling MM. Value of the preoperative history as an indicator of hemostatic disorders. Ann
Surg 1984; 200:648-52.
3.- Quintana GS, Martínez-Murillo C, Ambriz FR. Fisiología de la Coagulación, En: Hemofilia, Martínez-Murillo C, Quintana GS, Ambriz FR, Kasper C, editores.
México: Editorial Prado; 2001. p. 19-42.
4.- NCCLS. Clinical laboratory procedure manual.
Approved guideline. NCCLS Document 10 CP2-A. Villanova, PA:NCCLS, 1984; 4 (2):vii + 27–53.
5.- ICSH. Standardization of blood specimen collection procedure for reference value. Clin Lab Haematol
1982; 4:83-6.
6.- Martínez-Murillo C, Quintana-González S. Fisiología de la Hemostasia Primaria En: Manual de Hemostasia y Trombosis. Martínez-Murillo C, Quintana-González S, editores. México: Editorial Prado; 1996; p. 522.
7.- Lewis SM. Standards, reference materials and reference methods. En: Lewis SM, Koepke JA (eds). Hematology: Laboratory Management and Practice.
Oxford: Butterworth-Heinemann;1995. p. 129-35.
8.- Koepke JA, Rodgers H, Ollivier MJ. Preanalytical
instrumental variables in coagulation testing. Am J Clin
Pathol 1975; 64:591-6.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
7
Actualización en el diagnóstico y tratamiento de la
púrpura trombocitopénica autoinmune.
Carlos Martinez-Murillo1,2.
1
2
Servicio de Hematología (Unidad 103). Hospital General de México O.D.
Servicio de Hematología y Unidad de Investigación Médica. Hospital General Regional
N° 1, Gabriel Mancera. Ciudad de México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
La púrpura tromboticopénica autoinmune,
también denominada púrpura trombocitopénica
inmune o idiopática (PTI) es una enfermedad
hemorrágica caracterizada por la destrucción
prematura de plaquetas debido a la unión de un
autoanticuerpo, habitualmente de la clase IgG, a
las glucoproteínas plaquetarias (GPIIb/IIIa) y la
posterior depuración del sistema fagocítico
mononuclear (1-4).
EPIDEMIOLOGÍA.
Incidencia.
La incidencia general se calcula entre 1 a
12.5 casos (2.25-2.68) por 100,000 personas
(5) o bien otras estadísticas informan 100 casos
por 1 millón de individuos por año y en niños se
informa una incidencia de 4 a 5.3 por 100,000
personas.
Estas cifras pueden ser mayores, sin
embargo, no existen estudios epidemiológicos
que estimen la incidencia real de la enfermedad,
incluso muchos casos de PTI aguda en niños no
reciben atención médica especializada y no se
documentan los casos estadísticos.
En niños la prevalencia es la misma entre
hombres y mujeres, sin embargo, en adultos la
relación mujer-hombre es de 2.6-3:1.
En relación a la edad, en los niños la
enfermedad no tiene predominio, sin embargo,
el pico de prevalencia es de 3 a 5 años.
En los adultos la mayor prevalencia se
presenta entre los 15 y 40 años. Sin embargo,
un estudio realizado en Dinamarca encontró que
el promedio de edad fue de 56 años, con un
incremento progresivo después de los 60 años
(5).
Mortalidad y Morbilidad.
La primera causa de morbimortalidad de la
PTI es la hemorragia. De hecho la hemorragia
intracraneal, espontánea o postraumática,
constituye la principal causa de muerte cuando
la cuenta de plaquetas es menor de 10,000/µL.
La mortalidad al momento del diagnóstico es del
1.5%, sin embargo, la mortalidad en pacientes
con menos de 30 x 10 9/L plaquetas en los
primeros dos años es 4.2 veces mayor (6).
La morbilidad asociada al tratamiento
puede ser debido a las complicaciones a
mediano y largo plazo que provoca el tratamiento
de la PTI crónica que es recurrente o resistente
al tratamiento, esto ocasionado por el empleo
de esteroides, esplenectomía, andrógenos o
inmunosupresores (7).
Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos Martínez-Murillo, Michoacán 18 Casa 1. Col. Miguel Hidalgo, C.P. 14260, México, D.F., México.
Tel. 56 06 63 68
E-mail: car1marz@prodigy.net.com
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
8
C Martínez-Murillo.
Clasificación.
La PTI se clasifica en función del tiempo
de evolución en aguda, cuando la duración es
menor de 6 meses y crónica cuando esta tiene
más de 6 meses de evolución después del diagnóstico. La importancia de determinar si es aguda
o crónica, fundamentalmente se asocia con la
evolución de la enfermedad. Por ejemplo, en los
niños el 70% de los casos son agudos y habitualmente ocurren después de una evento infeccioso y tienen un curso autolimitado (8). En contraste en la población adulta la mayor parte de
los casos tienen una evolución a la cronicidad
(70 – 80%) (7,9).
Se denomina PTI crónica refractaria
cuando el paciente no responde a la esplenectomía y mantiene cuenta de plaquetas por debajo de 20-30 x 10 9/L plaquetas y requiere de
otras modalidades de tratamiento (10,11).
FISIOPATOLOGÍA.
Actualmente se conoce que la PTI es mediada por autoanticuerpos. Esto se dedujo de
las observaciones en neonatos nacidos de mujeres afectadas con la enfermedad desarrollaban trombocitopenia transitoria. Además estas
observaciones fueron confirmadas sobre el fundamento de la presencia de trombocitopenia
transitoria en voluntarios sanos, en quienes se
les transfundía plasma de individuos afectados
con la enfermedad. Así, las plaquetas con los
autoanticuerpos IgG tienen una depuración acelerada por el sistema fagocítico mononuclear, a
través de los receptores Fcg, que son expresados sobre la superficie de macrófagos tisulares,
principalmente de bazo e hígado (1-4).
Los autoanticuerpos que reaccionan a las
plaquetas, principalmente se unen a las glucoproteínas GPIIb/IIIa, pero también se unen a
otros antígenos, como Ib/IX, Ia/IIa, IV y V, así
como a otros determinantes antigénicos. De hecho es típica la presencia de anticuerpos contra
múltiples antígenos.
La destrucción de plaquetas dentro de las
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
células presentadoras de antígenos, puede generar una sucesión de neoantígenos, que resulta
en una producción suficiente de autoanticuerpos
que ocasiona la trombocitopenia.
Los pacientes adultos con PTI tienen linfocitos T HLA DR (+), incremento en el número
de receptores para interleucina 2 y un perfil de
citocinas que sugieren la activación de precursores de linfocitos T cooperadores y linfocitos
T cooperadores tipo 1. En la PTI, las células T
estimulan la síntesis de anticuerpos después de
la exposición a fragmentos de glucoproteínas IIb/
IIIa.
Se desconoce la razón de la expresión de
antígenos criptogénicos y de la activación sostenida de linfocitos T.
DATOS CLINICOS.
Es importante considerar para el diagnóstico de la enfermedad la sintomatología, la evolución de la misma y datos clínicos asociados.
La forma aguda de la enfermedad es la presentación característica en los niños en comparación con la presentación crónica de los adultos. La PTI en los adultos tiene un inicio insidioso y habitualmente no le precede una infección viral u otra enfermedad infecciosa. Los signos y síntomas son muy variables y puede ir desde presentaciones asintomaticas hasta pacientes con hemorragias mucocutáneas.
Los pacientes con cuenta de plaquetas por
arriba de 50 x 10 9/L, el diagnóstico de la PTI es
incidental debido a que no presentan sintomatología hemorrágica. Por otro lado, los enfermos con cuenta de plaquetas entre 30 y 50 x
10 9/L tienen petequias y equimosis al mínimo
trauma; en contrate los enfermos con cifras de
plaquetas de 10 a 30 x 109/L, tienen petequias,
equimosis, epistaxis, gingivorragias y/o metrorragias espontáneas. Los pacientes con cifra de
plaquetas menor a 10 x 109/L tienen un alto riesgo de hemorragias internas, incluyendo hemorragia en órganos vitales (v. gr. sistema nervioso central) (cuadro 1).
9
Púrpura trombocitopénica autoinmune.
Cuadro 1
DATOS CLÍNICOS
Petequias
Equimosis
Gingivorragias
Hemorragia transvaginal.
Hemorragia conjuntival
Hemorragia retiniana
Hematuria
Hemorragia de tubo digestivo
Esplenomegalia
Hemorragia en Sístema Nervioso Central
(SNC)
Datos clínicos presentes en los pacientes con PTI. La
presencia de esplenomegalia se puede llegar a observar en el 10% de los pacientes y la hemorragia en SNC
se presenta en el 1% (4, 11).
DIAGNÓSTICO.
El diagnóstico de la PTI todavía sigue efectuándose por exclusión de otros trastornos que
ocasionan trombocitopenia. Las presentaciones
secundarias pueden asociarse con otros trastornos, como lupus eritematoso generalizado, etc.
(cuadro 2).
La duración de la hemorragia puede ayudar
a distinguir entre la forma aguda y la forma
crónica de la PTI. Además, la ausencia de
síntomas sistémicos apoya la ruta diagnóstica
hacia una PTI primaria.
La historia familiar es importante porque
distingue entre formas hereditarias como la Púrpura trombocitopénica cíclica familiar de la verdadera PTI (4, 11).
Citometría hemática. La citometría hemática
se marca la presencia de la cuenta baja de plaquetas y habitualmente el resto de los parámetros hematológicos se encuentran dentro de la
normalidad. Sin embargo, en algunos pacientes
pueden evidenciarse otros trastornos, como la
presencia normocítica normocrómica, que pue-
Cuadro 2
Enfermedades asociadas a Trombocitopenia
secundaria.
Enfermedades Inmunológicas:
Lupus eritematoso generalizado.
Artritis reumatoide.
Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
(SAAF).
Anemia hemolítica autoinmune (síndrome
de Evans).
Enfermedades tiroideas autoinmunes
Estados de Inmunodeficiencia
Síndromes Linfoproliferativos:
Leucemia linfocítica crónica
Linfomas
Infecciones:
Virus inmunodeficiencia humana
Virus de la hepatitis C
Citomegalovirus
Asociada a Medicamentos:
Heparina
Quinidina
Antibióticos
Trombocitopenia Congénita
Asociado a malformaciones esqueléticas.
Púrpura trombocitopénica
amegacariocítica.
de ser secundario a la misma hemorragia o microcítica hipocrómica, asociado a deficiencia de
hierro o a padecimiento inflamatorio crónico. En
algunos enfermos puede observarse anemia macrocítica que puede estar asociado a datos de
deficiencia de hematínicos o la asociación con
anemia hemolítica con reticulocitosis.
Aspirado de Médula Ósea (AMO). La
realización del AMO en los pacientes con PTI
ha sido controversial. Sin embargo, las guías
publicadas por la Sociedad Americana de
Hematología (American Society of Hematology
ASH) (7), propone que en adultos de menos de
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
10
C Martínez-Murillo.
60 años, con una presentación típica de la
enfermedad, puede evitarse el AMO. Sin
embargo, otros autores sugieren que el AMO
se realice en individuos de más de 40 años (11).
Por otro lado, en los niños se sugiere no realizar
AMO si se encuentra bajo vigilancia y
tratamiento con altas dosis de inmunoglobulina
endovenosa (11), excepto en caso de otras
alteraciones hematológicas y presentación
atípica.
Detección de anticuerpos antiplaquetas. La
prueba de inmunoflorescencia es empleada para
investigar la presencia de anticuerpos unidos a
las plaquetas (PAIgG). El análisis directo de la
medición de los anticuerpos unidos a las plaquetas tiene una sensibilidad estimada del 49 al
66%, con una especificidad del 78 al 92% y un
valor predictivo positivo del 80 al 83% (4, 11).
Por otro lado, la detección de anticuerpos libres en plasma es de menor utilidad, debido a
su mayor variabilidad interlaboratorio y su menor sensibilidad y especificidad.
La determinación de anticuerpos específicos contra las glucoproteínas plaquetarias GP
IIb/IIIa y GPIb/IX son menos sensibles (50 –
65%), pero más específicas (90%). El empleo
de estas pruebas pueden ser de utilidad en casos complejos donde existe duda en el diagnóstico y pueden auxiliar a determinar si se trata de
una trombocitopenia inmune o no inmune. No
deben ser empleadas de rutina.
Determinación de trombopoyetina (TPO).
Lla determinación de la trombopoyetina puede
ser de utilidad en casos complejos, específicamente para distinguir entre trombocitopenia con
pobre producción medular (niveles elevados de
TPO) o incremento en du destrucción (niveles
normales de TPO). Sin embargo, la determinación no debe realizarse como rutina, sólo para
casos especiales o para investigación.
Helicobacter pylori. Un número de estudios ha
informado la presencia de H. pylori en pacientes
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
con PTI y en algunas series la terapia con
antibióticos para erradicar el H. pylori ha
mejorado casos refractarios de la PTI. A pesar
de otros informes contradictorios, puede ser
recomendable su determinación en pacientes
con PTI crónica refractaria.
TRATAMIENTO.
Es importante distinguir el criterio para el
tratamiento de la PTI, que depende fundamentalmente de la presentación clínica, la cuenta de
plaquetas y la evolución de la enfermedad.
Los adultos habitualmente requieren tratamiento al inicio de la enfermedad, debido a que
la mayoría de ellos se presentan con cuenta de
plaquetas por debajo de 50 x 10 9/L. El cuadro
3 muestra las cifras de plaquetas requeridas para
la realización de procedimientos invasivos (12).
Cuadro 3
Recomendación británica de cifra de plaquetas necesarias para realizar procedimientos.
Situación clínica
Cifra de plaquetas
Tratamiento dental
Extracción dental
Bloqueo dental regional
Cirugía Menor
Cirugía Mayor
> 10 x 10 9/L
> 30 x 10 9/L
> 30 x 10 9/L
> 50 x 10 9/L
> 80 x 10 9/L
Tratamiento inicial (primera línea).
Corticosteroides.- La primera línea de tratamiento comprende el empleo de corticosteroides, habitualmente prednisona, de 1 a 1.5 mg x
kg/día, por 4 a 6 semanas. El porcentaje de respuestas varía del 50 al 75%, con incremento en
la cuenta de plaquetas en las primeras dos a tres
semanas de tratamiento. Sin embargo, después
de la respuesta las recaídas son comunes cuando se reduce la dosis del medicamento y hasta
una tercera parte de los pacientes puede tener
11
Púrpura trombocitopénica autoinmune.
respuestas prolongadas (10-20%).
Pacientes quienes presentan falla a este tratamiento o que requieren de altas dosis para mantener la cuenta de plaquetas segura, deben ser
considerados para esplenectomía (12, 13).
Inmunoglobulina endovenosa.- La inmunoglobulina
endovenosa a altas dosis (IgG AD) es efectiva en
elevar la cuenta de plaquetas en el 75% de los
pacientes, de los cuales el 50% puede alcanzar
cifras normales de plaquetas, sin embargo,
produce respuestas transitorias con duración de
3 a 4 semanas y posterior descenso en la cuenta
de plaquetas a niveles pre-tratamiento.
Un estudio prospectivo no ha demostrado
diferencias en la respuesta y necesidad de esplenectomía entre los siguientes tres grupos de
tratamiento: 1.- IgG AD; 2.- prednisona o 3.- la
combinación. Por otra parte, se ha demostrado
que no existe diferencia en los porcentajes de
respuesta entre los siguientes esquemas de tratamiento: 0.4 g / kg / día x 5 días y/o 1 g / kg /
día (dosis única).
El mecanismo de acción involucra varios
efectos, como bloqueo de receptores Fc del sistema fagocítico mononuclear, bloqueo en la unión
de autoanticuerpos, regulación de la red idiotipo-antiidiotipo y disminución en la producción
de autoanticuerpos (13).
Falla al tratamiento inicial.
Se considera falla al tratamiento de primera línea (corticosteroids y/o IgGAD), a todos
aquellos pacientes que requieren altas dosis de
corticosteroides para mantener una cifra segura
de plaquetas. El porcentaje de estos fluctúan
entre 11% y 35% (14). Otro aspecto a considerar, es la necesidad de mantener por tiempo
prolongado el empleo de corticosteroides a altas dosis, por los efectos adversos que ocasiona a los enfermos. De tal suerte que en caso de
falla se debe considerar realizar la siguiente opción terapéutica de elección, como la esplenectomía. Sin embargo, en ese lapso que el pacien-
te se esplenectomiza, debe mantenerse un nivel
seguro de plaquetas mediante una dosis de esteroides y la combinación de otro fármaco.
Un gran número de medicamentos han sido
empleados para mantener una cifra estable de
plaquetas. Esta terapia depende de la edad del
enfermo, la gravedad de la presentación, el nivel
de plaquetas, tiempo de evolución, estado
general del enfermos, etc. Entre las alternativas
de tratamiento existen las siguientes opciones;
IgG AD, IgG anti-D, danazol, alcaloides de la
vinca (cada vez en menor empleo por la pobre
respuesta), etc.
Tratamiento de segunda línea.
Esplenectomía. La esplenectomía permanece
aún como la segunda línea de tratamiento cuando
han fallado medidas terapéuticas previas. El
procedimiento no es estrictamente “curativo”,
debido a que el mecanismo inmunológico persiste
y únicamente se remueve uno de los principales
sitios de destrucción.
Hasta el 70% de los pacientes puede tener
respuesta y alcanzar cifras normales de plaquetas. Algunos pacientes pueden tener respuestas
tardías después del procedimiento.
A. Recomendaciones pre-operatorias. Se
recomienda que a los pacientes se les incrementa
los niveles de plaquetas a base de IgG AD,
prednisona o bolos de dexametasona, con objeto
de disminuir los riesgos de hemorragia
perioperatoria. Stasi y col. (15) recomiendan
tratamiento para pacientes con cuenta de
plaquetas por debajo de 30 x 109/L.
Es importante la prevención de la infección
post-esplenectomía principalmente contra
pneumococo, aunque también existen vacunas
para prevenir la infección por Haemophilus
influenzae y meningococo (vacunas conjugadas),
para lo cual es necesaria la administración dos
semanas previas a la cirugía de la vacuna (ejem.
Pneumovax) y administrarla cada cinco años.
En pacientes esplenectomizados se
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
12
C Martínez-Murillo.
recomienda la vacunación anual de la vacuna
contra influenza.
Algunos estudios recomiendan el uso de penicilina o eritromicina en los primeros 3 años después de la esplenectomía, sin embargo, no hay
estudios que hayan documentado su eficacia en
la prevención de la infección por neumococo.
Sin embargo, es importante que el paciente siempre lo mencione en caso de alguna urgencia u
hospitalización.
B. Soporte Operatorio. Aunque el procedimiento
es sencillo requiere que el grupo quirúrgico tenga
experiencia en este tipo de enfermos. Se ha
sugerido que el paciente requiere únicamente
soporte transfusional con plaquetas únicamente
mientras se liga la arteria esplénica. Sin embargo,
no existen estudios sólidos a este respecto.
C. Cuidados post-operatorios. Las medidas
postoperatorias implican vigilancia de complicaciones asociadas al procedimiento (22%), entre
las que incluyen embolismo pulmonar, absceso
abdominal, hematoma de la pared abdominal,
sepsis y otras. Otros estudios han informado 0%
de mortalidad y 7 % de morbilidad.
D. Búsqueda de bazo accesorio. La presencia
de un bazo accesorio debe sospecharse en
aquellos pacientes que tienen falla a la
esplenectomía o que recaen después de una
respuesta inicial. La mejoría en las técnicas
radiológicas ha permitido detectar estos bazos
hasta en el 12% de estos pacientes.
E.- Predictores de la respuesta a la
esplenectomía. El mejor predictor de la
respuesta a la esplenectomía es el estudio de
plaquetas autólogas marcadas con indium, de
acuerdo con el estudio de Najean y cols(16) en
528 pacientes. Los pacientes donde existe
destrucción esplénica, > 90% pueden obtener
remisión. En contraste los pacientes con
destrucción plaquetaria hepática o mixta
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
(hepática y esplénica), el 92% tuvieron falla a la
esplenectomía.
Falla a la Esplenectomía.
Se considera falla a la esplenectomía a
todos aquellos pacientes que posterior al
procedimiento presentan cuenta de plaquetas
<50 x 10 9/L.
En este caso se denomina PTI Crónica Refractaria y requiere de múltiples opciones de
tratamiento.
A. Corticosteroides.- En caso de falla a la esplenectomía se recomienda el empleo de corticosteroides a altas dosis para intentar una remisión completa y entre las formas de empleo se
encuentra la convencional, con prednisona de 1
a 1.5 mg x kg/día, por 2 a 4 semanas, o bien el
esquema de altas dosis de dexametasona (17,
18), que consiste en 40 mg/día, por 4 días, cada
28 días hasta completar 6 ciclos.
También puede ser empleado el esquema de
bolos de metil prednisolona con el siguiente esquema: 30 mg/kg/ día por 3 días, seguido de 20
mg /kg/ día por 4 días y después 5, 2 y 1 mg/kg/
día por 1 semana. La respuesta habitualmente
se observa dentro de los primeros 3 a 5 días
(19).
B. Altas dosis de Ig.- El empleo de Ig AD a la
dosis de 1 g/kg/día, por 2 días consecutivos, en
asociación con corticosteroides, incrementa rápidamente la cuenta de plaquetas (20, 21) y resulta mejor cuando se repite cada tres semanas
(22), donde se informa de remisiones completas. Sin embargo, en general, las respuestas con
Ig AD son transitorias y rara vez produce respuestas prolongadas (22-24), por lo tanto este
tipo de tratamiento habitualmente esta reservado para pacientes sintomáticos.
C. Inmunoglobulina anti-D.- Desde hace varios años se ha empleado la IgG anti-D para el
tratamiento de la PTI. Salama y col. (25, 26)
identificaron que la infusión de Ig AD en pacien-
13
Púrpura trombocitopénica autoinmune.
tes con PTI fue asociado con evidencia de laboratorio de hemolisis. Entonces hipotetizó que
en las preparaciones de inmunoglobulinas existían pequeñas cantidades de anticuerpos anti eritrocitos que podrían ser los responsables del bloqueo al receptor Fc (FcR) y por lo tanto del
incremento en la cifra de plaquetas. Con el objetivo de probar esta hipótesis, administraron
IgG anti-D en pacientes con PTI Rh (D+) y obtuvieron incremento en la cuenta de plaquetas
en la mayoría de los enfermos. Posteriormente
otros autores han documentado el mismo efecto
(27-35). Scaradavou y col. (36) informaron que
entre 79 y 90% de los adultos que fueron tratados con IgG anti-D tuvieron respuesta.
Eritrocitos Opsonizados con IgG anti-D.
Desde 1984 (38) se ha publicado la experiencia
con el empleo de IgG anti-D en forma de
eritrocitos autólogos opsonizados para el
tratamiento de la PTI crónica refractaria, donde
se han obtenido respuestas de más del 60% (3842). Estas respuestas han sido también
obtenidas por Ruíz-Arguelles y col. (43) con la
misma forma de tratamiento.
D. Danazol.- El danazol es un andrógeno
sintético, con pocos efectos virilizantes, que ha
sido empleado de manera sinérgica con los
corticosteroides. Ahn y col. (44) informó que
de 22 pacientes tratados con danazol a las dosis
de 200 mg 2 a 4 veces al día, por más de 2
meses, el 60% presentó incremento en la cuenta
de plaquetas por más de 2 meses. El mecanismo
de acción es desconocido, pero parece ser que
disminuye la expresión de receptores Fc sobre
el sistema fagocítico mononuclear del bazo.
E. Inmunosupresores.- La inmunosupresión
puede ser requerida si fallan los tratamientos
previos. El tratamiento con azatioprina 2 mg/kg/
día (máximo 150 mgs) o ciclofosfamida produce
respuestas mayores al 25% y la mayoría de ellas
sostenidas (45). Por su parte, Quiquandon y col.
(46) informaron que de 53 pacientes tratados
con azatioprina por una media de 18 meses, 64%
tuvieron incremento en la cuenta de plaquetas y
en 45% tuvo remisiones completas. La
azatioprina tiene un efecto lento y debe ser
administrado por un mínimo de 6 meses, antes
de considerar que existe falla al tratamiento.
F. Dapsona.- La dapsona es un fármaco
tradicionalmente empleado para la lepra. Sin
embargo, en algunos adultos con PTI crónica
tratados con este medicamento, a la dosis de
75 a 10 mgs/día, por 21 días, se obtuvo 50%
de respuestas (47). El mecanismo de acción de
la dapsona es desconocido sin embargo, puede
ser debido al bloqueo del sistema fagocítico
mononuclear a través del incremento en la
destrucción de glóbulos rojos (48). Parece ser
que las mejores respuestas a este tratamiento
es en casos no graves y que no han sido
esplenectomizados.
G. Anticuerpos monoclonales.- El anti CD20,
denominado rituximab ha sido evaluado en
algunas series de pacientes con PTI crónica
refractaria a la dosis de 375mg/m2 sc,
semanalmente por 4 semanas, en los cuales se
observó algún tipo de respuesta en el 50% (la
mitad de ellos con remisión completa), con
respuestas de más de 6 meses. Existe la
sugerencia que los pacientes jóvenes responden
mejor al tratamiento (49).
El otro anticuerpo monoclonal que se ha
empleado es el anti-CD52, denominado
alemtuximab (CAMPATH), el cual ha sido
aprobado para el tratamiento de la leucemia
linfocítica crónica y que se ha empleado en
pacientes con pancitopenias inmunológicas,
incluyendo algunos pacientes con PTI crónica
refractaria, en los cuales se han informado
respuestas después de 3 a 4 semanas de
tratamiento, con respuestas sostenidas de más
de 4 a 9 meses. Sin embargo, el efecto adverso
más importante es la inmunodepresión con
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
14
C Martínez-Murillo.
linfopenia severa (< 0.110 9 / L) y en algunos
pacientes se ha informado el agravamiento de la
trombocitopenia (50).
H. Micofenolato de Mofetil.- Este inmunosupresor antiproliferativo ha sido aprobado para
la prevención del rechazo agudo en pacientes
trasplantado. Ha demostrado eficacia en el tratamiento de la PTI crónica refractaria, pero requiere de mayor comprobación en un mayor número de enfermos (51).
I. Otras opciones de tratamiento.Considerando el riesgo beneficio de otras
modalidades de tratamiento, tales como
interferón alfa, inmunoadsorción con columnas
de proteína A, plasmaféresis, doxorrubicina
liposomal y alcaloides de la vinca, estas opciones
terapéuticas ahora no son recomendadas (11).
EVOLUCIÓN.
La edad media de la presentación fue a los
39 años y la mayoría de los pacientes presentan
trombocitopenia severa. Durante los primeros 2
años alunos pacientes pueden manifestar las
siguientes enfermedades; lupus eritematoso
generalizado, artritis reumatoide, síndrome de
anticuerpos antifosfolípidos, colitis crónica,
linfomas u otros tipos de cáncer, etc.
REFERENCIAS.
1.- Karpatkin S. Autoimmune thrombocytopenic
purpura. Semin Hematol 1985; 22: 260-88.
2.- Waters AH. Autoimmune thrombocytopenia:
Clinical Aspects. Semin Hematol 1992; 29: 18-25.
3.- George JN, Raskob GE. Idiopathic thrombocytopenia
purpura: A concise summary of the pathophysiology
and diagnosis in children and adults. Semin Hematol
1998; 36: 5-8.
4.- Cines DB, Blanchette V. Immune thrombocytopenic
purpura. N Engl J Med 2002; 346:995-1008.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
5.- Henrik-Frederiksen H, Schmidt K. The incidence of
idiopathic thrombocytopenic purpura in adults
increases with age. Blood 1999; 94: 909-13.
6.- Johanna E, Portielje A, Rudi G, Westendorp J,
Hanneke C. Kluin-Nelemans, et al. Morbidity and
mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic
purpura. Blood 2001; 9:2549-54.
7.- George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic
thrombocytopenic purpura: a practice guideline
developed by explicit methods for the American
Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40.
8.- Calpin C, Dick P, Foon A, Feldman W. Is bone
marrow aspiration needed in acute childhood idiopathic
thrombocytopenic purpura to rule out leukemia? Arch
Pediatr Adolesc Med 1998; 152:345-7.
9.- Chong BH, Keng TB. Advances in the diagnosis of
idiopathic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol
2000; 37:249-60.
1 0 . - Ta r a n t i n o M . A c u t e I m m u n e ( i d i o p a t h i c )
thrombocytopenic purpura in childhood. Blood Rev
2002; 16:19-21.
11.- British Committee for Standards in Haematology
General Haematology Task Force. Guidelines for the
investigation and management of idiopathic
thrombocytopenic purpura in adults, children and in
pregnancy. Br J Haematol, 2003; 120:574–96.
12.- Pizzuto J, Ambriz R. Therapeutic experience on
934 adults with idiopathic thrombocytopenic purpura:
Multicentric Trial of the Cooperative Latin American
group on Hemostasis and Thrombosis. Blood 1984;
64:1179–83.
13.- Warkentin TE, Kelton JG. Current concepts in the
treatment of immune thrombocytopenia. Drugs 1990;
40:531–42.
14.- George JN, el-Harake MA, Raskob GE. Chronic
idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med
1994; 331:1207–11.
15.- Stasi R, Stipa E, Masi M, Cecconi M, Scimo MT,
Oliva F, et al. Long-term observation of 208 adults with
chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J
Med 1995; 98:436–42.
15
Púrpura trombocitopénica autoinmune.
16.- Najean Y, Rain JD, Billotey C. The site of
destruction of autologous 111In-labelled platelets and
the efficiency of splenectomy in children and adults
with idiopathic thrombocytopenic purpura: a study of
578 patients with 268 splenectomies. Br J Haematol
1997; 97: 547–50.
17.- Andersen JC. Response of resistant idiopathic
thrombocytopenic purpura to pulsed high-dose
dexamethasone therapy. N Engl J Med 1994; 330:1560–
64.
18.- Arruda VR, Annichino-Bizzacchi JM. High-dose
dexamethasone therapy in chronic idiopathic
thrombocytopenic purpura. Ann Hematol 1996; 73:
175–7.
19.- Akoglu T, Paydas S, Bayik M, Lawrence R, Firatli
T. Megadose methylprednisolone pulse therapy in
adult idiopathic thrombocytopenic purpura. Lancet
1991; 337: 56.
20.- Bussel JB, Hilgartner MW. The use and mechanism
of action of intravenous immunoglobulin in the
treatment of immune haematologic disease. Br J
Haematol 1984; 56: 1–7.
21.- Imbach P, Wagner HP, Berchtold W, Gaedicke G,
Hirt A, Joller P, et al. Intravenous immunoglobulin
versus oral corticosteroids in acute immune
thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1985;
2: 464–8.
22.- Schiavotto C, Ruggeri M, Rodeghiero F. Adverse
reactions after high-dose intravenous immunoglobulin:
incidence in 83 patients treated for idiopathic
thrombocytopenic purpura (ITP) and review of the
literature. Haematologica 1993; 78: 35–40.
23.- Schiavotto C, Ruggeri M, Rodeghiero F. Failure of
repeated courses of high-dose intravenous
immunoglobulin to induce stable remission in patients
with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura.
Ann Hematol 1995; 70:89–90.
24.- Bussel J. Novel approaches to refractory immune
thrombocytopenic purpura. Blood Rev 2002; 16:31-6.
25.- Salama A, Kiefel V, Amberg R, Müeller-Eckhardt C.
Treatment of autoimmune thrombocytopenic purpura
with rhesus antibodies (anti-RhO [D]). Blut 1984; 49:
29-35.
26.- Salama A, Kiefel V, Mueller--Eckhardt C. Effect of
IgG anti-Rho(D) in adult patients with chronic
autoimmune thrombocytopenia. Am J Hematol 1986;
22: 241-50.
27.- Baglin TP,Smith MP, Boughton BJ. Rapid and
complete response of immune thrombocytopenic
purpura to a single injection of rhesus anti-D
immunoglobulin. Lancet 1986; 1: 1329-30.
28.- Panzer S, Grumayer ER, Haas OA, Niesner H,
Graninger W. Efficacy of rhesus antibodies (Anti-Rho
(D)) in autoimmune thrombocytopenia: Correlation
with response to high dose IgG and the degree of
haemolysis. Blut 1986; 52: 117-21.
29.- Gabra GS, Mitchell R. Anti-D immunoglobulin and
immune thrombocytopenia- a problem of ethics in blood
transfusion practice. Vox Sang 1988; 54: 246.
30.- Bussel JB, Graziano JN, Kimberly RP, Pahwa S,
Aledort LM. Intravenous anti-D treatment of immune
thrombocytopenic purpura: Analysis of efficacy,
toxicity and mechanism of effect. Blood 1991; 77: 188493.
31.- Ware RE, Zimmerman S. Anti-D: Mechanisms of
action. Semin Hematol 1998; 36: 14-22.
3 2 . - G e o rg e J N , E l - H a r a k e M A , A s t e r R H .
Thrombocytopenia due to enhance platelet
destruction by immunologic mechanisms. Williams
Hematology 5th ed. New York: Mc Graw-Hill, Inc. 1995.
p. 1315-55.
33.- Bussel JB. Recent advances in the treatment of
idiopathic thrombocytopenic purpura: the anti-D
clinical experience. Semin Hematol 1998; 36: 1-4.
34.- Borgna-Pignatti C, Battisti L, Zecca M, Locatelli
F. Tr e a t m e n t o f c h r o n i c c h i l d h o o d i m m u n e
thrombocytopenic purpura with intramuscular anti-D
immunoglobulins. Br J Haematol 1994; 88: 618-20.
35.- Bierling P, Karianakis G, Duedari N, Desaint C,
Oksenhendler E, Habibi H. Anti-Rhesus antibodies
immune thrombocytopenia and human immunodeficiency
virus infection. Ann Intern Med 1987; 106: 773-4.
36.- Scaradavou A, Woo B, Woloski, BM, CunninghamRundles S, Ettinger LJ, Aledort LM, Bussel JB.
Intravenous anti-D treatment of immune
thrombocytopenic purpura: experience in 272 patients.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
16
C Martínez-Murillo.
Blood 1997; 89: 2689–700.
37.- Ambriz R, Pizzuto J, Morales M, Muñoz R,
Quintanar G, García N. Treatment of chronic ITP with
opsonized erythrocytes with rhesus antibody and
labeled with Tc-99m (Radioimmune method). Blood
1984; 64:(suppl):233.
38.- Ambriz R, Quintanar E, Domínguez JL, García EN,
Estrada C, Alvarez E, et al. Tratamiento con IgG anti D
(Rho) en PTA refractaria, mediante transfusión directa
(TD) vs eritrocitos opsonizados "in vitro" (TEOP),
Trabajo Multicéntrico AMEH, A.C. Sangre 1987;
32:259.
39.- Ambriz R, Muñoz R, Quintanar E, Sigler L, Avilés
A, Pizzuto J. Accessory spleen compromising response
to splenectomy for idiopathic thrombocytopenic
purpura. Radiology 1985; 155: 793-796.
40.- Ambriz R, Muñoz R, Quintanar E, Sigler L, Avilés
A, Pizzuto J. Accessory spleen compromising response
to splenectomy for idiopathic thrombocytopenic
purpura. The Year Book of Nuclear Medicine. Chicago:
Year Book Medical Publishers Inc; 1987. p. 326-7.
41.- Ambriz R, Muñoz R, Pizzuto J, Quintanar E, Morales
M, Avilés A. Low-dose autologous in vitro opsonized
erythrocytes. Radioimmune method and autologous
opsonized erythrocytes for refractory autoimmune
thrombocytopenic purpura in adults. Arch Intern Med
1987; 147: 105-8.
42.- Ambriz FR, Martínez-Murillo C, Quintana GS,
Collazo-Jaloma J, Bautista JJ. Fc Receptor blockade in
patients with refractory chronic immune
thrombocytopenic purpura. Arch Med Research 2002;
33: 536-40.
43. Ruíz-Argüelles GJ, Apreza MMG, Perez-Romano B,
Ruiz-Argüelles A. The infusion of Anti-Rho (D)
opsonized erythrocytes may be useful in the treatment
of patients, splenectomized or not, with chronic,
refractory autoimmune thrombocytopenic purpura. A
prospective study. Am J Hematol 1993; 43: 72-3.
44.- Ahn YS. Rocha R. Mylvaganam R. Garcia R, Duncan
R, Harrington WJ. Long-term danazol therapy in
autoimmune thrombocytopenia: unmaintained
remission and agedependent response in women. Ann
Intern Med 1989; 111:723–9.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
45.- Bouroncle BA, Doan CA. Treatment of refractory
idiopathic thrombocytopenic purpura. JAMA 1969;
207: 2049–2052.
46.- Quiquandon I, Fenaux P, Caulier MT, Pagniez D,
Huart JJ, Bauters F. Re-evaluation of the role of
azathioprine in the treatment of adult chronic
idiopathic thrombocytopenic purpura. a report on 53
cases. Br J Haematol 1990; 74: 223–8.
47.- Godeau B, Durand JM, Roudot-Thoraval F, Tenneze
A, Oksenhendler E, Kaplanski G, et al. Dapsone for
chronic autoimmune thrombocytopenic purpura: a
report of 66 cases. Br J Haematol 1997; 97:336-9.
48.- Radaelli F, Calori R, Goldaniga M, Guggiari E,
Luciano A. Adult refractory chronic idiopathic
thrombocytopenic purpura: can dapsone be proposed
as second-line therapy? [Letter]. Br J Haematology
1999; 104:641–2.
49.- Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab
chimaeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment
for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic
purpura. Blood 2001; 98:952–7.
50.- Willis F, Marsh JC, Bevan DH, Killick SB, Lucas G,
Griffiths R, Ouwehand W, Hale G, Waldmann H, GordonSmith EC. The effect of treatment with Campath-1H in
patients with autoimmune cytopenias. Br J Haematol
2001; 114:891–8.
51.- Howard J, Hoffbrand AV, Prentice HG, Mehta A.
Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory
autoimmune haemolytic anaemia and auto-immune
thrombocytopenia purpura. Br J Haematology 2002;
117: 712–5.
17
Tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.
Sandra Quintana-González 1, Carlos Martínez-Murillo 2, 3.
1
Banco Central de Sangre, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del
Seguro Social, 2Servicio de Hematología (Unidad 103). Hospital General de México
O.D., 3Servicio de Hematología y Unidad de Investigación Médica. Hospital General
Regional N° 1, Gabriel Mancera. Ciudad de México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
La enfermedad de von Willebrand (EvW)
es una enfermedad hemorrágica autosómica
hereditaria causada por la deficiencia o
disfunción del factor de von Wilebrand (FvW),
que se caracteriza por hemorragias
mucocutáneas de intensidad variable y que
afecta primordialmente la hemostasia primaria en
la interacción plaqueta, FvW y endotelio.
El FvW es una proteína multimérica que
tiene dos funciones en la hemostasia. Es esencial
para la formación del coágulo plaquetario por
sus funciones en la adhesión y agregación
plaquetaria, a través de los grandes multímeros
del factor, y la formación de un complejo con el
factor VIII por medio de una unión no covalente,
protegiendo a este factor de la degradación
enzimática. Por lo tanto, contribuye
indirectamente al proceso de coagulación o
hemostasia secundaria. Este defecto
hemorrágico de origen genético se codifica en
el cromosoma 12, cromosoma que se encarga
de codificar la información para una molécula
madura, con una gran heterogeneidad, que
produce variaciones biológicas en la
enfermedad.
En 1926, Erik von Willebrand describió una
enfermedad hemorrágica en una familia
numerosa en las Islas Aland, en el golfo de
Botnia, en las costas de Finlandia (1). A
diferencia de la hemofilia, en esta enfermedad
uno y otro sexo eran afectados y la hemorragia
mucocutánea predominaba. Erik von Willebrand
asignó el término de “pseudohemofilia
hereditaria” para designar al padecimiento que
tenía como característica común, hemorragias
mucocutáneas de intensidad variable, con
herencia autosómica y tiempo de hemorragia
(TH) prolongado. Posteriormente Jürgens
colabora con Erik von Willebrand y al estudiar
a los enfermos de las islas Aland consideran el
término de “Trombopatía constitucional von
Willebrand-Jürgens” por considerar que se
trataba de un defecto plaquetario. En 1957, se
informó que el defecto podía ser corregido por
un factor plasmático diferente al factor VIII
(FVIII), denominándose factor de von
Willebrand (FvW) (2). La reducción del FvW
causa reducción del Factor VIII, observando la
estrecha relación que tienen ambas proteínas. La
purificación del FvW y el subsecuente desarrollo
de reactivos serológicos y técnicas
electroforéticas especializadas, han permitido
conocer la heterogenicidad del FvW (3-6).
Solicitud de reimpresos: Dra. Sandra Quintana-González, Aureliano Rivera No. 1 casa 8, Tizapan San Ángel, C.P. 01090,
México, D.F., México.
Tel. 56 45 86 13
E-Mail: sanquin@prodigy.net.mx
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
18
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
INCIDENCIA.
La EvW es la enfermedad hemorrágica
hereditaria más frecuente, con una distribución
mundial y sin predominio de sexo. Se ha
informado una prevalencia del 0.9%,
aproximadamente 8.2 casos por 1000 habitantes
y se ha determinado una prevalencia del 1.3%
en población multiétnica (7). De los pacientes
con EvW el 70 al 80% son tipo 1, 5 al 15%
tienen alguna variedad del tipo 2 y la prevalencia
del tipo 3 (EvW severa) es de 1 a 5 por millón
de habitantes en Europa y de 3 por millón en
Suecia e Israel. En Alemania el tipo 3 representa
el 12% de los casos, en Italia el 17% y en Israel
hasta el 29% (8-10). En Latinoamérica se ha
informado una incidencia de 1.1% en Costa Rica
(11).
FACTOR DE VON WILLEBRAND (FvW).
El FvW es una glucoproteína de alto peso
m o l e c u l a r si ntetizado y alm acena do e n
megacariocitos y células endoteliales. El gene
que codifica el FvW ha sido clonado y
localizado en el cromosoma 12p13.2. El gene
está compuesto de 178 kilobases con 52 exones.
La estructura del FvW está compuesta de un
polipéptido de 270 kD, con una subunidad que
comprende 2,050 residuos de aminoácidos;
cada subunidad contiene sitios de unión para la
colágena y para las glicoproteínas (Gp) Ib y
GpIIb/IIIa (fig.1). En vasos sanguíneos intactos
el FvW no interactúa con los receptores de
plaquetas. Cuando el vaso se daña expone el
subendotelio y se une el FvW. Esta interacción
induce un cambio conformacional en el FvW,
que expone los sitios de unión para que la GpIb
de las plaquetas se una al FvW y se lleve a cabo
el mecanismo de adhesión plaquetaria por medio
del dominio A1 . El FvW se adhiere a la fibras
de colágena de la pared vascular, pero también
a otros componentes del subendotelio (12). Por
otro lado, en superficies con “high shear stress”
se ha demostrado la activación del sitio de unión
de la GpIIb/IIIa (IIb3) sobre la membrana
plaquetaria. Esta activación es capaz de unir
plaquetas (agregación) por medio del FvW,
fibrinógeno, vitronectina y otras proteínas que
contengan la secuencia Arg-Gly-Asp.
El ARN m codifica para una proteína de
alrededor de alrededor de 2,813 aminoácidos
(aa) llamada pre-pro-FvW. Este producto inicial
de 300 a 350 Kd pierde una fracción llamada
“péptido de señal” (SP), que consta de 22 aa,
que inicia el proceso de formación de la proteína
del FvW (fig 2a). Después de esta pérdida el
pro-polipéptido de 2791 aa (fig 2b), forma
dímeros a través de la formación de puentes
disulfuro en las porciones carboxi-terminales (fig
2c). Posteriormente se lleva a cabo la
glucosilación en el aparato de Golgi, lo que
α
β
Fig.1 Estructura del Pro-factor de von Willebrand (FvW). En la figura se señala la organización de los dominios
del FvW. Estos dominios son definidos y agrupados de acuerdo a su homología interna. Las barras negras
indican la localización de los sitios de unión. La secuencia en el dominio C1 interviene en la unión de la GpIIb/
IIIa (IIb/3), pero el estado funcional del dominio D2 permanece desconocida. La unión S-S indica la localización
de los puentes disulfuro involucradas en la dimerización y multimerización.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
19
Enfermedad de von Willebrand.
Figura 2.- Secuencia multimérica del factor de von Willebrand (FvW).
resulta en un alto contenido de carbohidratos.
La proteína madura de 2051aa, forma puentes
de disulfuro en las porciones amino terminales
de los dímeros, se forman series de multímeros
de diferente tamaño que van desde una sola
unidad fundamental de 225 kd hasta 120, 000
Kd (13) (fig 2d).
Los multímeros del FvW se almacenan en
su mayor parte en los cuerpos de Weibel Palade
del endotelio y bajo ciertos estímulos pasan a
circulación y al subendotelio. Los productos que
liberan al FvW son: trombina, calcio, fibrina,
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
20
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
Figura 3.- Complejo factor VIII/factor de von Willebrand. El factor VIII se une a la proteína
multimérica del factor de von Willebrand por medio de una unión no covalente.
activador tisular del plasminógeno (t-PA),
plasmina, adrenalina bradicinina, interleucina-1,
vasopresina y su análogo sintético, la desaminoD-arginina-vasopresina (DDAVP), o del FvW y
favorecen su actividad biológica.
El FvW funciona como el acarreador
esencial del FVIII permitiendo la estabilidad de
este factor en la circulación. El FVIII circula en
plasma con el factor de von Willebrand (FvW)
para evitar que el factor VIII, el cual es lábil se
destruya. Por lo tanto, el FvW es la molécula
que protege al FVIII de la destrucción de algunas
enzimas en plasma y es el factor que le da
estabilidad al factor VIII. La unión del factor
VIII con el FvW es no covalente y recibe el
nombre de Complejo FVIII:C/FvW, el cual es
un complejo estable (fig.3).
El FvW se une a la GPIb-IX y establece el
contacto inicial entre las plaquetas y la superficie
subendotelial (colágena), es decir favorece los
mecanismos de adhesión plaquetaria. Esto
ocasiona la activación primaria de la plaqueta.
La activación plaquetaria ocasiona la liberación
de productos almacenados en los gránulos alfa
y cuerpos densos, incluyendo FvW plaquetario
y el cambio conformacional de la GPIIb-IIIa. El
FvW se une a la GPIIb-IIIa y participa en los
mecanismos de interacción plaqueta-plaqueta,
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
mediante el mecanismo de agregación plaquetaria,
donde participa el fibrinógeno y iones de calcio.
En la figura 4 se representa de manera
esquemática los mecanismos de adhesión
plaquetaria. El primer contacto se establece
entre las plaquetas y el FvW por medio del
receptor glucoprotéico Ib. Esta unión se realiza
a través del dominio A1 del FvW. Las plaquetas
rápidamente pueden unirse a las superficies
cubiertas con el FvW, siempre que existan
condiciones de flujo y deben tener también alta
resistencia a la fuerza de tracción. Después de
que las plaquetas se adhieren pueden resistir a
la fuerza creada por el flujo que resulta en las
paredes con cizallamiento. La interacción, tiene
una elevada velocidad de disociación intrínseca,
resultando en una rápida separación por el
movimiento de rotación impuesto por el flujo
sanguíneo. Se forman nuevas uniones en
diferentes regiones de la membrana de las
plaquetas en rotación, en estrecho contacto con
la superficie. La translocación continúa hasta que
el receptor GpIIb/IIIa, que inicialmente no se
puede unir con el FvW, posteriormente se activa
y se une a la secuencia RGDS del dominio C1
del FvW. Finalmente, se unirán otras plaquetas
a la superficie produciendo el fenómeno de
agregación plaquetaria.
21
Enfermedad de von Willebrand.
Figura 4.- Adhesión plaquetaria al factor de von Willebrand.
En la pared vascular intacta, el flujo
sanguíneo provoca que los eritrocitos y los
leucocitos se encuentren en el centro del vaso
sanguíneo y las plaquetas se encuentran más
cercanas a la pared vascular. Sin embargo, las
células endoteliales impiden la interacción de
estas plaquetas a la pared intacta del vaso, ya
que las fibras de colágena se encuentran en la
matriz subendotelial. Cuando la pared vascular
esta intacta y el flujo sanguíneo es normal, el
FvW que circula en el plasma y las plaquetas
pueden tener mínimas interacciones. En la pared
vascular dañada, las fibras de colágena y el FvW
se exponen al flujo sanguíneo y a las fuerzas de
cizallamiento. El FvW plasmático eficientemente
se une a la colágena expuesta por medio de la
GpIa y su estructura se desenrolla, apoyando la
adhesión de las plaquetas circulantes en sinergia
con la colágena. La unión del FvW interactúa
primero solamente con el receptor GpIb e inicia
la rotación de las plaquetas (fig. 4 y 5b). Esta
interacción se disocia rápidamente y la rotación
de las plaquetas se realiza de acuerdo al flujo
sanguíneo. Una vez que las plaquetas están
activadas se forman pseudópodos incrementando
la afinidad del factor de von Willebrand y el
receptor GpIIb/IIIa se activa y presenta un
cambio conformacional en la superficie de las
plaquetas, lo que ayuda a la interacción de
plaqueta-plaqueta (agregación), formando una
coágulo plaquetario a través del FvW y a las
condiciones bajas del flujo sanguíneo y al
fibrinógeno (fig. 5c).
CLASIFICACIÓN.
La identificación de varios subtipos de la
EvW ha contribuido a su complejidad, además
de las variaciones en la herencia, manifestaciones clínicas y resultados de las pruebas de hemostasia. El tratamiento de la EvW depende en
gran medida del subtipo de la enfermedad.
Los progresos recientes en la caracterización de las mutaciones que causan la EvW, han
proporcionado datos suficientes para reorganizar la forma como había sido históricamente clasificada la enfermedad. En 1994 se publicó un
nuevo sistema de clasificación para la EvW. Está
basada principalmente en el fenotipo de la proteína del FvW, que está presente en el plasma y
plaquetas del paciente (6). La clasificación identifica dos categorías por alteraciones cuantitativas del FvW (Tipos 1 y 3) o por alteraciones
cualitativas del FvW (Tipo 2).
La deficiencia cuantitativa del FvW en
plasma y/o plaquetas identifica a la EvW tipo 1,
mientras que la EvW tipo 3 se encuentra ausente
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
22
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
Figura 5.- Función del factor de von Willebrand en hemostasia primaria.
o solamente pequeñas cantidades de FvW en
plasma y plaquetas se encuentran presentes. El
tipo 1 se diferencia del tipo 3 por la deficiencia
leve del FvW (usualmente de 30-40 UI/dL), la
herencia autosómica dominante y la presencia
de hemorragias leves. Se identifican cuatro
subtipos de la EvW tipo 2. Estos reflejan los
mecanismos fisiopatológicos distintos entre cada
uno de ellos. El tipo 2A y 2B se caracterizan
por la ausencia de los multímeros de gran tamaño
en el plasma; en el tipo 2B, existe un aumento
de la afinidad del FvW a la GpIbα.
La identificación de las variantes
cualitativamente anormales del FvW con
disminución de la función dependiente de
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
plaquetas y la presencia de multímeros normales,
ha caracterizado al subtipo 2M, causado por
mutaciones que afectan la función del FvW, pero
no afectan la estructura multimérica. En el tipo
2N (Normandy), la estructura multimérica del
FvW no está alterada, sin embargo la región Nterminal sobre el FvW no se une al Factor VIII,
por lo que solamente se puede identificar por la
prueba de unión del FvW/FVIII.
CUADRO CLÍNICO.
Clínicamente la enfermedad se caracteriza
por la presencia de hemorragias mucocutáneas
de intensidad variable y que tiende a ser
fluctuante, es decir alternan períodos
23
Enfermedad de von Willebrand.
hemorrágicos con períodos asintomáticos, lo que
dificulta el diagnóstico de la enfermedad. Los
síntomas son más intensos en los niños y
adolescentes. Además, gran variación en la
frecuencia y severidad de la enfermedad existen
dentro de las familias afectadas. La expresión
clínica de la EvW usualmente es leve en el tipo
I y la severidad aumenta en los tipos 2 y 3. En
general, la severidad de la hemorragia
correlaciona con el grado de reducción del
FVIII:C pero no con el TH.
La epistaxis el principal síntoma en estos
pacientes, con una frecuencia del 60%; las
metrorragias constituyen el principal síntoma en
las mujeres adolescentes, cuya frecuencia puede
alcanzar cifras hasta del 75% (cuadro 1). Los
niños frecuentemente presentan equimosis de
aparición espontánea, que sugiere la posibilidad
de EvW. Por otra parte, la EvW puede ser
diagnosticada después de un procedimiento
quirúrgico con hemorragia transoperatoria y
postoperatoria, particularmente después de
e xtracciones dentales o amigdalectomía.
Usualmente, el factor VIII se encuentra
discretamente disminuido, por lo tanto, las
manifestaciones hemorrágicas por alteraciones en
la hemostasia secundaria son poco frecuentes en la
EvW, excepto en el tipo 3, en donde el factor VIII
se encuentra muy reducido y los pacientes pueden
tener hematomas y hemartrosis, semejante a los
pacientes con hemofilia.
La hemorragia después del parto es rara en
los pacientes con EvW tipo 1, en el cual los
niveles del FVIII/FvW son casi normales y
generalmente se encuentran normales al final del
embarazo. En pocos casos, los niveles del FVIII/
FvW no son normales durante el embarazo y
estas mujeres requieren tratamiento profiláctico
con desmopresina o concentrados de FVIII/FvW
antes del parto. Las pacientes con EvW tipo 2A,
2B y 3 usualmente requieren tratamiento con
terapia de reemplazo post-parto.
Cuadro 1
Datos clínicos más frecuentes en los enfermos con EvW.
Datos Clínicos
Frecuencia de
Presentación
Epistaxis
60%
Hemorragia transvaginal
50%
Hemorragia Post-extrac50%
ción dental
Equimosis
40%
Gingivorragias
35%
Hemorragia Post-parto
20%
Hemorragia
10%
Gastrointestinal
Hematuria
5%
*
5%
Hematomas
*
†
Hemartrosis
3% /40% ‡
*Estos defectos ocurren más frecuentemente en el
tipo 3. o en la EvW tipo Normandy.
†se refiere al tipo 1 y algunos subtipos 2.
‡se presentan en tres estudios de pacientes con EvW
tipo 3.
DIAGNÓSTICO.
Los pacientes con EvW manifiestan
síntomas hemorrágicos que son típicos de
defectos de hemostasia primaria. La enfermedad
debe sospecharse en cualquier paciente con
historia de hemorragia mucocutánea (epistaxis,
metrorragias, gingivorragias, etc.) y postoperatoria,
especialmente sí la historia familiar sugiere un
patrón de herencia autosómica. Los pacientes
con EvW tipo 3 presentan hemorragias que
semejan la hemofilia: hemartrosis, hemorragias
musculares, etc. (defectos de hemostasia
secundaria).
La interpretación de los valores de
laboratorio del FvW es frecuentemente difícil,
dado que el diagnóstico se establece con la
imagen global de todas las pruebas de
hemostasia. Por regla general, no hay un valor
de corte aceptado en donde el paciente pueda
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
24
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
ser clasificado como EvW en forma definitiva.
Existen además variaciones importantes de los
niveles del FvW plasmático en el mismo
paciente, variables como el ejercicio, el
tabaquismo, enfermedad subyacente, fármacos
(ejemplo los anticonceptivos orales) y el
embarazo pueden modificar los niveles del FvW;
el grupo sanguíneo ABO y otros antígenos fuera
del sistema ABO como el Lewis. Debido a la
variabilidad biológica de la EvW, el diagnóstico
resulta difícil y únicamente logra establecerse
después de varias determinaciones de las
pruebas de hemostasia. Por lo tanto, con la
variabilidad del FvW un solo valor normal no
excluye la EvW en el paciente sintomático. Al
igual, valores anormales deben confirmarse y
repetir las pruebas posteriormente (14).
Pruebas de Escrutinio. En el cuadro 2 se
describen las pruebas de laboratorio empleadas
para los pacientes con sospecha de EvW. El
cuadro 3 señala la nomenclatura del complejo
FVIII/FvW de acuerdo a las recomendaciones
de la Sociedad Internacional de Hemostasia y
Tr o m b o s i s ( I n t e r n a t i o n a l S o c i e t y o f
Thrombosis and Hemostasis). En las pruebas
de escrutinio la cuenta de plaquetas (CP) es
usualmente normal, la trombocitopenia leve
puede ocurrir en pacientes con tipo 2B. El (TH)
usualmente esta prolongado, pero puede estar
normal en pacientes con formas leves de la
enfermedad como ocurre en el tipo 1. El tiempo
de protrombina (TP) es normal y el tiempo de
tromboplastina parcial activado (TTPa) puede
estar prolongado de acuerdo a la concentración
del FVIII.
El FvW: Antigénico (FvW:Ag) y el cofactor
de ristocetina (FvW:RiCof) son las pruebas
Cuadro 2
Pruebas de laboratorio de la EvW.
Pruebas de Escrutinio
Pruebas para establecer el tipo de EvW
Tiempo de hemorragia
Agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA)
TTPa
Pruebas de unión al FvW (colágena y FVIII)
FvW:RiCof
Multímeros del FvW
FvW:Ag
Pruebas de FvW plaquetario
FVIII:C
Análisis de DNA
Analizador de la función plaquetaria (PFA)
Grupo sanguíneo ABO
Cuadro 3
Nomenclatura del Complejo del Factor VIII/FvW propuesta por la International Society
of Trombosis and Hemostasis.
Factor VIII
Proteína
Antígeno
Función
Factor de von Willebrand
Proteína Madura
Antígeno
Actividad Cofactor de Ristocetina
Capacidad de Unión a la Colágena
Capacidad de Unión al Factor
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
VIII
VIII:Ag
VIII:C
FvW
FvW:Ag
FvW:RCo
FvW:CB
VIII FvW:FVIIIB
25
Enfermedad de von Willebrand.
Cuadro 4
Hallazgos de laboratorio en los tipos de la EvW.
Tipo
FVIII
FvW:Ag
FvW:Rcof
RIPA
Patrón Multimérico (plasma)
1
2A
↓
↓
↓
↓
↓
↓↓
↓ o normal
↓
2B
2M
2N
3
↓ o normal
↓ o normal
↓↓
↓↓
Normal o ↓
↓
Normal
No detectado
↓↓
↓↓
Normal
No detectado
↑
↓ o normal
Normal
↓↓
Todos los tamaños presentes
Ausencia de multímeros de tamaño
intermedio y grandes
Ausencia de grandes multímeros
Todos los tamaños presentes
Todos los tamaños presentes
Ausencia total del FvW
básicas para la EvW. Estudios adicionales como
la agregación plaquetaria inducida por
Ristocetina (RIPA) y el estudio de los multímeros
permiten caracterizar a la EvW para un
tratamiento apropiado (cuadro 4).
De acuerdo a la caracterización del la EvW,
tenemos las siguientes variedades:
Tipo 1: Es la forma más común (70% de los
casos) que se caracteriza por una disminución
cuantitativa del FvW el cual es funcionalmente
normal y representa un grupo muy heterogéneo
de enfermedades. La mayoría de los tipos I no
se logra explicar su defecto molecular.
Clásicamente, el tipo I se hereda en forma
autosómica dominante, pero existen algunas
excepciones (18). La EvW tipo 1 se caracteriza
por hemorragias leves a moderadas, TH normal
o discretamente prolongado y niveles bajos de
FvW:Ag, FvW:RiCof y FVIII, con multímeros
presentes. Se tienen muchas dificultades para
establecer los criterios diagnósticos estrictos en
esta enfermedad. Un diagnóstico definitivo
requiere niveles bajos del FvW en más de una
ocasión (usando grupos sanguíneos ajustados al
rango normal), historia de hemorragia e historia
familiar positiva. Sin uno de los dos últimos
criterios el diagnóstico debe considerarse como
“probable” (19). Los valores bajos del FvW:Ag
y FvW:RiCof son difíciles de evaluar, porque
entre otros factores los niveles dependen del
grupo ABO y el nivel de FvW:Ag esta disminuído
aproximadamente en un 25% en personas con
grupo sanguíneo “0” comparado con los otros
grupos. En estos casos los pacientes
compatibles con el tipo 1 son considerados
cuando los niveles de FvW:Ag y FvW:RiCof se
encuentran 2DS más abajo y ajustarlo de
acuerdo al grupo sanguíneo.
Tipo 2: Se refiere a deficiencias cualitativas del
factor de von Willebrand. No existen datos sobre la incidencia correcta de esta enfermedad,
sin embargo, se estima que de todos los tipos
de EvW del 20-30% pertenecen al tipo 2. El
tipo 2 es muy heterogéneo e incluye a 4 subtipos; 2A, 2B, 2M y 2N.
2A.- Se hereda en forma autosómica dominante.
Las mutaciones se presentan en el dominio A2
que interfiere con el ensamblaje y el transporte
intracelular de los grandes multímeros. Estos
pacientes son identificados por niveles bajos o
n o r m a l e s d e l F v W: A g y m a r c a d a m e n t e
disminuídos los niveles de FvW:RiCof, con un
patrón multimérico anormal, caracterizado por
pérdida de los multímeros de alto peso molecular
y un aumento en la intensidad de los multímeros
d e b a j o p e s o m o l e c u l a r. E l s i t i o d e
multimerización se localiza actualmente en los
dominios D3-A1. El mecanismo detallado de las
mutaciones A2 permanece sin explicación. Otras
mutaciones localizadas en el dominio A2 se
asocian con una elevada sensibilización de los
multímeros a la proteólisis en la circulación.
Otros pacientes presentan un tipo recesivo de
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
26
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
la enfermedad, con mutaciones en el dominio D2,
que son compatibles con el papel propuesto del
propéptido en la unión del puente de disulfuro,
el cual es necesario para el proceso de
multimerización (20).
2B. – Se caracteriza por un aumento de la
afinidad del FvW por la GPIb de las plaquetas.
Se detecta por la agregación plaquetaria a bajas
concentraciones de ristocetina. Al igual que otros
subtipos de la EvW, también es muy heterogénea
en los niveles de FvW:Ag. El patrón multimérico
se reporta con deficiencia de los multímeros de alto
peso molecular y algunas veces trombocitopenia.
Las mutaciones están localizadas en el dominio
A1, la mayoría en la región N-terminal del asa
de unión del puente disulfuro. Se hereda en
forma autosómica dominante.
2M (Multímero).- La unión a plaquetas se encuentra afectada, pero el patrón multimérico es
normal. Las mutaciones que se observan en este
subtipo están localizadas en la región del exón
28 igual que en el tipo 2B, las mutaciones en
este subtipo inactivan el sitio de unión para la
unión a plaquetas o colágena. Los resultados de
laboratorio son similares al subtipo 2A, pero el
patrón multimérico las diferencia
2N (Normandy).- En este subtipo existe una
disminución de la afinidad por el factor VIII,
todas las mutaciones se localizan en la región
N-terminal de la subunidad madura la cual contiene el sitio de unión del FVIII, en el dominio
D’, aunque algunos casos son encontrados en el
dominio D3. La enfermedad se hereda en forma
recesiva. La función plaquetaria se encuentra
normal, los niveles de FvW:Ag y FvW:RiCof son
normales, la estructura multimérica es normal,
pero los niveles de FVIII se encuentran disminuídos. La hemorragia en estos pacientes es causada principalmente por la disminución del
FVIII:C y debe de diferenciarse de la hemofilia
clásica leve.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
Tipo 3: La EvW tipo 3 es la variedad que originalmente informó en 1926 Erick von Willebrand y se define como la ausencia de FvW:Ag
circulante, niveles disminuidos de FVIII:C (15%), se hereda en forma autosómica recesiva y
es la forma más severa de la EvW. La prevalencia se estima en 1:1,000 000 de sujetos. Las
hemorragias son caracterizadas no sólo por hemorragia mucocutánea sino también por hemartrosis y hematomas, como las que se observan
en pacientes con hemofilia. Las mutaciones se
han encontrado en el exón 18. Algunos casos
del Tipo 3 resultan de deleciones completas o
parciales del gene del FvW. Estos pacientes tienen predisposición para desarrollar aloanticuerpos (5-8%) por la presencia de deleciones, por
lo tanto, es importante evaluar el riesgo del desarrollo de inhibidores (21).
En México, se llevo a cabo un estudio con
la finalidad de confirmar el diagnóstico y
clasificar a pacientes con sospecha de EvW
mediante el análisis del patrón multimérico.
Estudiaron un total de 30 pacientes de los cuales
19 tuvieron tipo 1, 8 del tipo 2 y 3 la variedad
tipo 3 (22).
Muchas de las mutaciones, las cuales causan
diferentes formas de EvW, se han identificado y
correlacionan sus efectos sobre la estructura y
f u n c i ó n d e l F v W. P o r o t r o l a d o , o t r a s
enfermedades pueden estar relacionadas a
defectos cuantitativos o cualitativos en el FvW,
como la EvW adquirida (23) y la púrpura
trombocitopénica trombótica recurrente (24). El
FvW se ha asociado también con la trombosis
arterial. Además es un marcador plasmático de
la activación endotelial en algunas enfermedades
vasculares crónicas, como las angiopatías en los
pacientes con diabetes mellitus (25).
TRATAMIENTO.
El objetivo del tratamiento en la EvW es
corregir los defectos de la hemostasia. Corregir
las anormalidades en la hemostasia primaria
27
Enfermedad de von Willebrand.
(adhesión y agregación plaquetaria) y los
defectos de la hemostasia secundaria. El
tratamiento debe cohibir la hemorragia o
prevenirla en caso de un procedimiento
quirúrgico. A diferencia de la hemofilia, la
profilaxis regularmente no se utiliza en los
pacientes con EvW, porque usualmente las
hemorragias son menos severas. Sin embargo,
en los pacientes con EvW tipo 3 tienen
hemorragias más graves y presentan hemartrosis
recurrentes, lo que ocasiona, al igual que la
hemofilia artropatías. Por lo tanto, puede estar
indicado en estos pacientes la profilaxis.
La elección del tratamiento depende del
subtipo de la EvW y la naturaleza de la diátesis
hemorrágica (cuadro 5). A pesar de la alta
prevalencia de la EvW, existen pocos estudios
bien controlados sobre la duración e intensidad
del tratamiento. Los niveles de FVIII deben tener
un nivel hemostático adecuado de 30 UI/dL y el
objetivo principal es corregir los defectos de la
hemostasia primaria. La corrección del tiempo
de sangrado y el incremento de los niveles de
FvW:RiCof a 50 UI/dL son los parámetros más
importantes. En el caso de la EvW tipo 3, en la
cual el comportamiento es semejante a la
hemofilia y tienen hemorragia por defectos de
hemostasia secundaria, los niveles del FVIII
debe estar entre 30-50 UI/dL, dependiendo del
sitio de la hemorragia. Hay dos tratamientos de
elección en la EvW: la desmopresina (DDAVP)
y la terapia transfusional con productos
sanguíneos. Entre los tratamientos adyuvantes
están los inhibidores de la fibrinolisis, las
preparaciones de estrógenos-progestágenos
orales y las fibrinas adhesivas.
Desmopresina (1-Deamino -8-D-Arginina
vasopresina).
La desmopresina es un derivado sintético
de la hormona antidiurética, originalmente
descubierto para el tratamiento de diabetes
insípida. La desmopresina (DDAVP) es un
agonista selectivo para el receptor V2 (V2R).
Es probable que la desmopresina actúe sobre
una célula intermedia que libera una hormona
liberadora del FvW, la cual más tarde actúa
sobre la célula endotelial. En pacientes con
hemofilia leve y en algunos pacientes con
enfermedad de von Willebrand, la desmopresina
incrementa de manera transitoria los niveles
plasmáticos del Factor VIII y FvW de los
cuerpos de Weibel-Palade en las células
endoteliales. También libera el Factor de
plasminógeno tisular (t-PA) e interleucina-8 (IL8) (cuadro 6).
Las ventajas de utilizar desmopresina es su
costo relativamente bajo, con ilimitada
disponibilidad y al ser un medicamento sintético
no transmite enfermedades infecciosas. La
desmopresina es administrada en niños y adultos
a dosis de 0.3 microgramos/Kg de peso, en 20-
Cuadro 5
Medidas terapéuticas en la EvW.
Tipo de EvW
Tratamiento de Elección
1
Desmopresina (DDAVP)
2A, 2M
Concentrado de FVIII-FvW
2B
2N
3
Concentrado de FVIII-FvW
Concentrado de FVIII-FvW
Concentrados de FVIII-FvW
Transfusión de plaquetas
Tratamiento Secundario
Concentrado de FVIII-FvW
Crioprecipitados
Crioprecipitados
Desmopresina (DDAVP)?????
Crioprecipitados
Desmopresina (DDAVP)
Crioprecipitados
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
28
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
Cuadro 6
Efecto farmacológico de la desmopresina (DDAVP).
Incremento del Factor VIII
Incremento del Factor de von Willebrand (FvW)
Acorta el Tiempo de Hemorragia
Mejora la adhesión y agregación plaquetaria
Incrementa la GpIb-IX (¿?)
Incrementa t-PA
Incrementa la IL-8
Efectos no conocidos
30 ml de solución fisiológica, en infusión
continua, durante 30 minutos por vía intravenosa,
en promedio aumentará el Factor VIII y el Factor
de von Willebrand de 3-5 veces de las
concentraciones basales de estos factores, en un
lapso de 30-60 minutos. La desmopresina también
puede administrarse por via subcutánea a la misma
dosis que la intravenosa y por inhalación nasal
(cuadro 7). La administración subcutánea o
intranasal son convenientes para tratamiento
profiláctico y tratamiento en casa. La administración
oral no ha sido evaluada para uso en pacientes con
EvW.
Para emplear la desmopresina es muy
importante realizar previamente la prueba a la
desmopresina antes de administrarla para uso
terapéutico debido a que hay pacientes que no
responden al tratamiento. Una vez que el paciente
se ha comprado la respuesta al tratamiento, esta
respuesta generalmente será consistente. La prueba
terapéutica a la desmopresina se debe administrar
a la misma dosis anteriormente señalada. Se obtiene
un valor basal de los niveles de Factor VIII y
FvW:RiCof o la prueba de unión a la c. Una vez
que el paciente se ha comprado la respuesta al
tratamiento, esta respuesta generalmente será
consistente. Se administra la desmopresina y 3060 minutos después se determinan los factores, para
conocer los niveles máximos de los factores y a las
4 horas para obtener la vida media. En caso de
que los niveles de Factor VIII y FvW se encuentren
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
entre el 10-20% de la actividad son suficientes para
cubrir hemorragias leves a moderadas. Sin
embargo, se requieren niveles de 30-50% de
actividad, para extracciones dentales, pero no para
cirugía mayor. Es muy importante evaluar los niveles
de estos factores después de la administración de
la desmopresina, para identificar en que tipo de
hemorragia puede ser utilizada. La desmopresina
puede emplearse cada 12-24 horas, si es necesario.
Cuadro 7
Dosis y vías de administración de la desmopresina.
Dosis: 0.3 microgramos/Kg peso/dosis en
infusión continua durante 20-30 minutos
IV o sc
300 microgramos vía Intranasal en adultos
150 microgramos vía intranasal en niños
Niveles de Factor:
1.5 veces incrementa los niveles de factor
VIII
3-5 veces incrementa los niveles de factor
de von Willebrand
Niveles máximos:
30-60 minutos vía IV
90-120 minutos vía intranasal o subcutánea
Vida Media:
5-8 horas para factor VIII
8-10 horas para FvW
29
Enfermedad de von Willebrand.
No se recomienda administrarla por más de tres
días, por la liberación del t-PA.
La respuesta a la desmopresina varía dependiendo del tipo de EvW y no en todos los pacientes con EvW esta indicado (cuadro 6). Los pacientes con EvW tipo 1, en la cual el factor de von
Willebrand es funcionalmente normal, tienen mejor
respuesta que los pacientes con EvW tipo 2. No
se recomienda en el tipo 2A porque habrá un incremento disfuncional del FvW y no es efectivo para
hemostasia primaria, aunque existen excepciones.
La desmopresina está contraindicada en el tipo 2B,
porque produce trombocitopenia después de la administración del medicamento. Los pacientes con
el tipo 2M tienen poca respuesta a la desmopresina, pero en la práctica debe de hacerse la prueba
terapéutica para decidir el tratamiento. En la EvW
tipo 2N, existe aumento de los niveles del Factor
VIII, pero la respuesta es a corto tiempo por el
defecto en la unión con el FvW, por lo que no se
recomienda como primera opción terapéutica. Los
pacientes con EvW tipo 3 no tienen respuesta a la
desmopresina, porque carecen de sitios de almacenamiento del FvW.
Los efectos adversos de la desmopresina son
secundarios a la vasodilatación cutánea, como la
cefalea, enrojecimiento facial y tinitus; por lo general
son leves. La presencia de hiponatremia por
retención hídrica, causada por el efecto antidiurético
de la desmopresina, es raro pero puede presentarse
con la ingesta abundante de líquidos, por lo que se
recomienda, evitar la ingesta excesiva de líquidos.
El mayor problema de retención hídrica e
hiponatremia con presencia de crisis convulsivas se
observa en niños pequeños por lo que se debe de
evitar el medicamento en niños menores de dos años
de edad. No debe administrarse en pacientes con
enfermedad arterial coronaria, porque al liberarse
los grandes multímeros del FvW puede aumentar
la agregación plaquetaria y puede causar infarto
agudo del miocardio.
Concentrados de factor VIII.
Los pacientes con EvW que no pueden ser
tratados con DDAVP requieren la sustitución de
ambos factores: factor VIII y FvW. No todos los
concentrados de Factor VIII contienen FvW. Entre
los concentrados de Factor VIII que contienen FvW
se encuentra el Humate-P, el cual se ha evaluado
ampliamente en estudios clínicos. Contiene grandes
cantidades de FvW, el concentrado está inactivado
viralmente por medio de pasteurización. Otro
concentrado de factor VIII que contiene grandes
cantidades de FvW se encuentra el Alfanate, el cual
es inactivado viralmente con solvente/detergente y
altas temperaturas. El Inmunate también contiene
factor VIII/FvW, derivado del plasma humano, es
un concentrado de alta pureza con doble
inactivación viral (tratamiento inicial con polisorbato
80 seguido de calentamiento con vapor durante 10
horas a 60ºC), el cual se ha demostrado su eficacia
en el tratamiento de los pacientes con EvW26.
Existen otros factores de factor VIII con FvW que
aunque no existen grandes estudios clínicos, son
efectivos clínicamente, entre ellos se encuentran el
Octanate y Fandhi.
Los concentrados monoclonales no contienen
FvW al igual que el Factor VIII recombinante, los
cuales no deben de emplearse en los pacientes con
EvW, porque carecen del FvW.
La dosis de los concentrados de factor VIII/
FvW depende del sitio de hemorragia. Se
recomiendan en caso de hemorragias leves de 15 a
20 UI/Kg. Dependiendo de la severidad de la
hemorragia se puede administrar cada 12 horas.
En caso de extracción dental se recomienda una
dosis de 20-30 UI/Kg. En cirugía de 40-50 UI/Kg
diariamente; en cirugía mayor de 5-10 días de
tratamiento y en cirugía menor cada tercer día
usualmente, 2-4 días.
Crioprecipitados.
Los crioprecipitados contienen factor VIII,
factor de von Willebrand, fibrinógeno, factor XIII
y fibronectina. Los crioprecipitados son útiles en
los pacientes con EvW porque contienen la
glucoproteína multimérica del FvW. Sin embargo,
en la actualidad no se recomiendan como primera
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
30
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
elección de tratamiento, porque no se inactivan
viralmente y pueden transmitir infecciones. Las
complicaciones del uso del crioprecipitado son los
mismos riesgos de transmisión de enfermedades
que el plasma fresco congelado. Pacientes que
reciben grandes cantidades de crioprecipitados
para hemofilia A y por largos periodos de tiempo
(ejemplo procedimientos quirúrgicos) han tenido
paradójicamente hemorragia a pesar de adecuados
niveles de FVIII:C y niveles adecuados de FvW.
Esta hemorragia está relacionada a altos niveles de
fibrinógeno, que producen altas cantidades de
productos de degradación de fibrina y alargamiento
del TM.
Antifibrinolíticos.
Estos productos inhiben la activación del
plasminógeno y la actividad de la plasmina, por lo
tanto, previenen la lisis del coágulo. Los pacientes
con enfermedad de von Willebrand frecuentemente
presentan sangrado transvaginal y epistaxis, esto
se debe a la gran actividad fibrinolítica que se
presenta en estas mucosas. Los pacientes que se
someten a extracciones dentales tienen gran
actividad fibrinolítica local, que puede incrementar
la presencia de hemorragia en estos pacientes.
Los antifibrinolíticos se pueden administrar en forma sistémica o local, entre ellos se encuentran al ácido aminocaproico (Amicar) el cual se indica a dosis
de 50-60 mg/Kg c/6 h, el ácido tranexámico (10-15
mg/Kg/8 h), puede administrarse VO, IV o tópica.
En caso de hemorragias leves pueden usarse solos o
coadyuvantes al tratamiento con concentrados de factor VIII/FvW o desmopresina. Están contraindicados en pacientes con hematuria ya que al no lisar el
coágulo éste puede obstruir el tracto urinario.
Estrógenos/progestágenos.
La presencia de menorragias es frecuente en
los pacientes con EvW, lo que causa anemia por
deficiencia en hierro. En las pacientes con EvW tipo
3, la administración de estrógenos/progestágenos
reduce hasta en el 88% la pérdida de sangre. El
mecanismo de acción de estos medicamentos es
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
hacer menos susceptible al endometrio de sangrar.
Tratamiento en el embarazo.
En mujeres con FvW tipo I, los niveles de
factor VIII y FvW aumentan espontáneamente
durante el embarazo y los niveles de estos factores
son normales al termino del embarazo (27). El nivel
del Factor VIII es el mejor predictor de hemorragia
durante y después del embarazo. Por lo tanto, se
recomienda medirlo al término del embarazo y dos
semanas después, cuando los niveles del factor VIII
disminuyen rápidamente y puede ocurrir hemorragia
(28). El riesgo de hemorragia después del parto
vaginal o cesárea es mínimo cuando los niveles de
factor VIII se encuentran entre 30-40% de los
niveles normales (28). En las pacientes con EvW
tipo 3, no es necesario monitorear los niveles de
factor VIII, porque estos no cambian durante el
embarazo y la administración diaria de concentrados
de Factor VIII/FvW deben ser administrados para
evitar hemorragia (29). La dosis que se recomienda
es 40 UI/Kg/día antes y de 3-4 días post-parto y
tener niveles de factor VIII >50% del nivel normal
(29).
Tratamiento de pacientes con aloanticuerpos antifactor de von Willebrand.
Pacientes con EvW tipo 3 pueden presentar aloanticuerpos contra el FvW después de múltiples
transfusiones que contienen FvW (30). Estos
anticuerpos se presentan con una frecuencia del 1015% de estos enfermos (31). La infusión de los
concentrados de FvW son inefectivos y pueden causar
anafilaxia post-transfusión debido a la formación de
complejos inmunes circulantes. Los concentrados que
contienen FvW están contraindicados después de esta
complicación porque la presencia del FvW pone en
riesgo la vida del paciente por ocasionar reacciones
anafilácticas, por la activación del complemento y por
la formación de los complejos inmunes (32). Para
control de las hemorragias en los pacientes con
aloanticuerpos, puede usarse concentrados de factor
VIII recombinante, que no tienen el FvW. Sin
embargo, la vida media de este factor transfundido es
31
Enfermedad de von Willebrand.
muy corta (1-2 h) porque carece del FvW y, por lo
tanto, se degrada rapadamente el FVIII transfundido.
La recomendación es administrar el tratamiento en
infusión continua, a grandes dosis, con el objetivo
de mantener niveles hemostáticos del Factor VIII y
controlar los fenómenos hemorrágicos (33). Existen
estudios del uso del factor VIIa recombinante en estos
pacientes y la dosis recomendada es de 90
microgramos/Kg cada 2 h o 20 microgramos/Kg cada
hora, en infusión continua (34).
Enfermedad de von Willebrand adquirida (EvWa).
La primera descripción de la forma adquirida
de la EvW fue en 1968 (35). La EvWa es una
enfermedad hemorrágica poco común, con
hallazgos clínicos y de laboratorio similares a la
forma hereditaria de la enfermedad. Las primeras
descripciones de pacientes con EvWa eran
causadas por padecimientos inmunológicos (36). En
los siguientes años, diferentes enfermedades clínicas
produjeron disminución en los niveles del FvW que
provocaban enfermedad hemorrágica. En los
pacientes con EvWa el FvW es sintetizado en
cantidades normales o sintetizarse en mayor cantidad
y liberado normalmente a la circulación sanguínea. Los
mecanismos propuestos en el desarrollo de la EvWa
son la presencia de autoanticuerpos que forman
complejos inmunes circulantes, lo que provoca la
destrucción del FvW circulante. Otro mecanismo es
la adsorción del FvW sobre las células neoplásicas u
otras superficies celulares, aumento en la degradación
proteolítica del FvW (cuadro 8). Las enfermedades
frecuentemente asociadas con la EvWa son las
enfermedades linfoproliferativas, autoinmunes o
neoplasias.
El tratamiento principal de los pacientes con
EvWa es erradicar la causa subyacente. Otras opciones de tratamiento son la administración de DDAVP,
concentrados de factor, globulina inmune intravenosa
(37).
CONCLUSIONES.
Han existido avances importantes en el
diagnostico y tratamiento de los pacientes con EvW.
En México es necesario contar con laboratorios de
referencia para completar y diagnosticar los subtipos
de la EvW, ya que las opciones terapéuticas
anteriormente descritas están disponibles.
Actualmente, se encuentra en estudios la preparación
recombinante del FvW. La interleucina-11, una
citosina que se ha observado en animales y humanos,
incrementar el factor VIII y el FvW, la cual puede ser
una nueva forma de tratamiento en el futuro para los
pacientes con EvW.
Cuadro 8
Mecanismos patogenéticos en la EvWa.
Autoanticuerpos específicos o no específicos que forman complejos inmunes circulantes e incrementan la
destrucción del FvW:
Enfermedades linfoproliferativas
Enfermedades neoplásicas
Enfermedades inmunológicas
Adsorción del FvW sobre las clonas de las células
neoplásicas u otras superficies celulares:
Enfermedades linfoproliferativas
Enfermedades neoplásicas
Enfermedades mieloproliferativas
Incremento del shear stress
Incremento de la degradación proteolítica del FvW:
Específico:
Enfermedades mieloproliferativas
Incremento del shear stress
Uremia
Ciprofloxacina
No-específico (plasmina):
Hiperfibrinolisis primaria
Hiperfibrinolisis secundaria
Lisis terapéutica
Incremento Shear Stress:
Alteraciones cardiacas congénitas
Estenosis aórtica
Endocarditis
Malformación vascular:
- Telangiectasia Hemorrágica
Hereditaria
- Síndrome de Kasabach-Merrit
Ateroesclerosis severa
β-talasemia
Síntesis disminuida:
Hipotiroidismo
Desconocido:
Acido valproico
Enfermedad viral
Trasplante de hígado
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
32
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
REFERENCIAS.
1.- Von Willebrand EA. Hereditär pseudohemofili.
Finska Läkarsällskapetes Handl 1926; 68:87-112.
Willebrand factor that mediates platelet adhesion on
subendothelium is not collagen. J Clin Invest 1988;
82: 65-73.
2.- Nilsson IM, Blombäck M, Jorpes E, Blombäck B,
Johansson SA. Von Willebrand’s disease and its
correction with human plasma fraction 1-0. Acta Med
Scand 1957; 159:179-88.
13.- Ruggeri ZM , Ware J. The structure and function
of von Willebrand factor. Thromb Haemost 1992; 67:
594-599.
3.- Holmberg L, Nilsson IM. Genetic variants of von
Willebrand’s disease. Br Med J 1972; 3:317-20.
4.- Hoyer LW, Shainoff JR,. Factor VIII-related protein
circulates in normal human plasma as high molecular
weight multimers. Blood 1980, 55;1056-59.
5.- Ruggeri ZM, Pareti FI, Manucci PM. Heightened
interaction between platelets and factor VIII/von
Willebrand factor in a new subtype of von Willebrand’s
disease. N Engl J Med 1980, 302;1047-51.
6.- Sadler JE. A revised classification of von Willebrand
disease. Thromb Haemost 1994; 71:520-25.
14.- Blömback M, Erenoth P, Andersson O, Anvret M.
On laboratory problems in diagnosing mild von
Willebrand disease. Am J Hematol 1992; 40:117-20.
15.- Cattaneo M, Federici AB, Lecchi A, Agati B,
Lombardi R, Stabile F, et al. Evaluation of the PFA-100
system in the diagnosis and therapeutic monitoring of
patients with Willebrand disease. Thromb Haemost
1999; 82: 35-39.
16.- Manucci PM, Lombardi R, Bader R. Heterogeneity
of type 1 von Willebrand disease: evidence for a
subgroup with abnormal von Willebrand factor. Blood
1985; 66:796-802.
7.- Rodeghiero F., Castaman C., Dini E. Epidemiological
investigation of the prevalence of von Willebrand’s
disease. Blood; 69:454-459. 1987.
17.- Gralnick HR, Rick ME, McKeown LP. Platelet von
Willebrand factor. An important determinant of the
bleeding time in type I von Willebrand disease. Blood
1986; 68:58-61.
8.- Nilsson IM., Borge L., Gunnarsson M.,
Kristoffersson AC. Factor VIII related activities in
concentrates. Scand J Haematol; 33, Suppl 41: 157-172.
1984.
18.- Sadler JE, Matsushita T, Dong Z, Tuley EA,
Westfield LA. Molecular mechanism and classification
of von Willebrand disease. Thromb Haemost 1995; 74:
161-6.
9.- Mannucci PM, Bloom AL, Larrieu MJ, Nilsson IM,
West RR. Artherosclerosis and von Willebrand factor.
Prevalence of severe von Willebrand’s disease in
western Europe and Israel. Br J Haematol 1984; 57:1639.
19.- Battle J, Torea J, Rendal E, Fernández MFL. The
problem of diagnosing von Willebrand disease. J Intern
Med 1997; 242: 121-8.
10.- Berliner SA, Seligson U., Zivelin A., Zwang E.,
Sofferman G. A relatively high frecuency of severe type
3 von Willebrand´s disease in Israel. Br J Haematol;
1:20-34. 1986.
20.- Eikenboom JCJ, Reitsma PH, Peerlinck KMJ, Briet
E. Reccesive inheritance of von Willebrand’s disease
type 1. Lancet 1993; 341: 982-6.
21.- Federici AB and Mannucci PM. Diagnosis and
management of von Willebrand disease. Haemophilia
1999; 5: 28-37
11.- Jiménez C. Estudio epidemiológico de la
enfermedad de von Willebrand en escolares en Costa
Rica. Memorias de las XVI Jornadas Anuales de la
Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología. Puebla, México, 1995.
22.- Martínez-Murillo C, Viveros ME. Enfermedad de
v o n Wi l l e b r a n d E n : M a n u a l d e H e m o s t a s i a y
Trombosis. Martínez Murillo C, Quintana G, editores.
México: Editorial Prado; 1996.
12.- De Groot PG, Ottenhof-Rovers M, van Mourik JA,
Sixma JJ. Evidence that primary binding site of von
23.- Tefferi A, Nichols WL. Acquired von Willebrand
disease: concise review of occurrence, diagnosis,
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
33
Enfermedad de von Willebrand.
pathogenesis, and treatment. Am J Med 1997; 103:53640.
24.- Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Wassmer M,
Sandoz P, Laemmie B. Deficient activity of von
Willebrand factor-cleaved protease in chronic relapsing
thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1997;
89:3097-103.
25.- Stehouwer CD, Fischer HR, van Kuijk AW, Polak
BC, Donker AJ. Endothelial dysfunction precedes
development of microalbuminuria in IDDM. Diabetes
1995; 44: 561-4.
26.- Auerswald G, Eberspâcher B, Engl W, Güthner C,
Koksch M, Kreuz W, et al. Successful treatment of
patients with von Wllebrand disease using a highpurity double-virus inactivated factor VIII/von
Willebrand concentrate (Inmunate®). Sem Thromb
Hemost 2002; 28: 203-213.
27.- Noller KL, Bowie EJ, Kempers RD, Owen CA Jr.
Von Willebrand's disease in pregnancy. Obstet Gynecol
1973; 41:865-72.
III von Willebrand's disease and an inhibitor against
von Willebrand factor. Haemostasis 1996;26:Suppl
1:150-4.
34.- Lak M, Peyvandi F, Mannucci PM. Clinical
manifestations and complications of childbirth and
replacement therapy in 385 Iranian patients with type
3 von Willebrand disease. Br J Haematol 2000;
111:1236-9.
35.- Simone JV, Cornet JA, Abildgaard CF. Acquired
v o n Wi l l e b r a n d ’s S y n d r o m e i n s y s t e m i c l u p u s
erythematosus. Blood 1968; 31: 806-811.
36.- Ingram GIC, Kingston PJ, Leslie J, Bowie EJW.
Four cases of acquired von Willebrand’s syndrome.
Br J Haematol 1971; 21: 189-199.
37.- Federici AB, Stabile F, Castaman G, Canciani MT,
Mannucci PM. Treatment of acquired von Willebrand
syndrome in patients with monoclonal gammopathy
of uncertain significance: comparison of three different
therapeutic approaches. Blood 1998; 92:2707-11.
28.- Conti M, Mari D, Conti E, Muggiasca ML,
Mannucci PM. Pregnancy in women with different
types of von Willebrand disease. Obstet Gynecol 1986;
68:282-5.
29.- Mannucci PM. Drug Therapy: Treatment of von
Willebrand’s Disease. N Engl J Med 2004; 351: 683-694
30.- Castaman G, Federici AB, Rodeghiero F, Mannucci
PM. Von Willebrand’s disease in the year 2003: towards
the complete identification of gene defects for correct
diagnosis and treatment. Haematologica 2003; 88:94108.
31.- Mannucci PM, Meyer D, Ruggeri ZM, Koutts J,
Ciavarella N, Lavergne JM. Precipitating antibodies in
von Willebrand's disease. Nature 1976; 262:141-2.
32.- Bergamaschini L, Mannucci PM, Federici AB,
Coppola R, Guzzoni S, Agostoni A. Posttransfusion
anaphylactic reaction in a patient with severe von
Wi l l e b r a n d d i s e a s e : r o l e o f c o m p l e m e n t a n d
alloantibodies to von Willebrand factor. J Lab Clin Med
1995; 125:348-55.
33.- Ciavarella N, Schiavoni M, Valenzano E, Mangini
F, Inchingolo F. Use of recombinant factor VIIa
(NovoSeven) in the treatment of two patients with type
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
35
Inhibidores adquiridos de los factores de la coagulación.
Jaime García-Chávez, Lilia A. García-Stivalet.
Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades del Centro Médico
Nacional “La Raza”, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
Los inhibidores adquiridos contra los factores
de la coagulación son una manifestación más de
el fenómeno de autoinmunidad, proceso causal de
una morbilidad y mortalidad considerable.
Generalmente se trata de anticuerpos dirigidos
contra ciertos determinantes antigénicos de los
factores de la coagulación específicos. Se han descrito
tres tipos de anticuerpos: autoanticuerpos,
aloanticuerpos y xenoanticuerpos. Los aloanticuerpos
más comunes son aquellos que surgen en
pacientes con deficiencias hereditarias de
factores de la coagulación que son tratados con
proteínas recombinantes o nativas. Son distintos
a los autoanticuerpos que surgen de forma
espontánea en personas sin coagulopatías
hereditarias. Los xenoanticuerpos se desarrollan
en pacientes que se exponen a factores de
coagulación de origen animal (1).
Los autoanticuerpos aparecen de forma
frecuente en pacientes mayores y son atribuidos
a una pérdida de la vigilancia inmunológica por
anticuerpos anti-idiotípicos. Se pueden detectar
títulos bajos de autoanticuerpos dirigidos contra
el factor VIII en pacientes sanos. Generalmente
están dirigidos contra el sitio activo del factos,
aunque también se han descrito los inhibidores
contra otros sitios, lo que condiciona un
acortamiento notable de la vida media (2). Por
otro lado, se pueden observar autoanticuerpos,
llamados inhibidores espontáneos, responsables
de producir manifestaciones hemorrágicas y
alteraciones en las pruebas de coagulación. Los
pacientes afectados pueden sufrir otras
enfermedades de naturaleza autoinmune como
el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), aunque
frecuentemente se trata de pacientes previamente
sanos. También se puede asociar a otras
enfermedades como cáncer, exposición a
algunas drogas como penicilina (inhibidores
contra FVIII y XII) estreptomicina o gentamicina
(inhibidor contra factor V), isoniazida (inhibidor
contra factor XIII). Algunos anticuerpos se
encuentran en el posparto inmediato (p.e.
inhibidores contra FVIII y FIX). Las pruebas
de laboratorio muestran niveles bajos de uno o
más factores de la coagulación. El diagnóstico
se sospecha cuando al adicionar plasma del
paciente a plasma normal, éste sufre un
alargamiento de los tiempos de coagulación (1).
Los a utoa ntic ue r pos que c o mp lic a n
enfermedades como LES, enfermedades
Solicitud de reimpresos: Dr. Jaime García-Chávez, Pestalozzi No. 635 int. 7, Col. Narvarte, C.P. 03020, México, D.F., México.
Tel: 55 23 83 48
E-mail: jaimeg@prodigy.net.mx
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
36
J García-Chávez, LA García-Stivalet.
malignas o secundarias a fármacos, remiten con
el tratamiento efectivo de la enfermedad de base.
En cambio los que se catalogan como idiopáticos
pueden desaparecer en forma espontánea
mientras que otros persisten por años (1). De
todos los inhibidores contra factores de la
coagulación, aquellos que inactivan al factor VIII
son los más frecuentes.
INHIBIDORES CONTRA FACTOR VIII.
Epidemiología.
Los anticuerpos adquiridos contra el factor
VIII son poco frecuentes, mientras la mayoría
aparecen en pacientes mayores sin antecedentes
de enfermedades concomitantes. También se
asocian a LES, asma, embarazo y enfermedades
neoplásicas. Se han descrito 40 casos de
inhibidores contra factor VIII en asociación a
cáncer. Los más comunes son: leucemia
linfocítica crónica, aunque se han descrito
asociación con tumores sólidos y otras
enfermedades oncohematológicas (3).
Inmunología.
Los inhibidores contra el factor VIII son
inmunoglobulinas del tipos IgG 1 e IgG 4 (4). La
m a y o r í a so n de cadena ligera kap pa , y
generalmente no se unen a complemento.
Generalmente se dirigen contra el dominio A2 (en
la cadena pesada), contra el dominio C 2 (en la
cadena ligera), o ambos en la molécula del
FVIII. Ensayos de inmunoprecipitación
muestran que el 60% de los pacientes presentan
múltiples anticuerpos contra FVIII. Sin embargo,
los estudios de neutralización mostraron que se
requiere generalmente de un solo fragmento para
que se neutralice la actividad del inhibidor (1).
Los anticuerpos que reaccionan contra el
dominio A2 (más específicamente la región entre
los aminoácidos 484 a 509), pueden interferir
con la interacción entre esta subunidad del FVIII
y el factor IXa. Se mostró una correlación
inversa entre los niveles de Bethesda y la
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
concentración de anticuerpo requerida para
inhibir la estimulación dependiente de A2 del
factor IXa (1). Los anticuerpos contra el
dominio C 2 pueden interferir con la unión del
FVIII a la fosfatidilserina, contra el factor de
Von Willebrand o ambos (5). La actividad
anticoagulante de este inhibidor puede resultar
de la interferencia con la membrana de unión del
FVIIIa, que se requiere para su integración al
complejo Xasa en formación (6).
Manifestaciones Clínicas.
El síntoma de presentación más común es
hemorragias a nivel de piel y músculos. Sin
embargo, durante el curso de la enfermedad
pueden ocurrir hemorragias en cualquier sitio de
la economía. Muchos pacientes presentan
hemorragias a nivel de mucosas o membranas;
puede existir epistaxis o gingivorragias
recurrentes. Otros pueden presentar melena o
hematoquezia desarrollando síndrome anémico
secundario. También se pueden manifestar como
hematuria persistente, en especial asociado a
infección de vías urinarias o enfermedad
prostática. Se pueden desarrollar hematomas
musculares en brazos y piernas secundarios a
traumatismos leves con complicaciones como
compresión de nervios o compromiso de la
irrigación arterial a las extremidades. Las
hemartrosis son menos comunes, aunque pueden
ocurrir. En pacientes en el posparto inmediato
la manifestación más importante es la hemorrgia
transvaginal persistente (cuadro 1).
La hemorragia retroperitoneal puede ser
masiva y producir la muerte por choque
hipovolémico. La hemorragia intracraneal es
poco frecuente, pero con consecuencias
devastadores. Las hemorragias mayores ocurren
generalmente en más del 80% de los casos, con
una mortalidad aproximada de 20% (1). En
resumen se debe sospechar en un inhibidor de
FVIII en pacientes mayores con hemorragias
espontáneas o hemorragia después de un trauma
menor.
37
Inhibidores adquiridos de la coagulación.
observa en pacientes con hemofilia,
enfermedad de Von Willebrand o deficiencia
de factores de contacto. Sin embargo, se
distingue de estos realizando correcciones con
plasma normal. En los pacientes con
deficiencias, la adición de plasma normal
corrige el TTPa, pero cuando se adiciona
plasma normal a un plasma que contiene
inhibidor, el TTPa se prolonga. Esto se debe
realizar inmediatamente después de la mezcla
y después de la incubación a 37°C por una
hora. Este procedimiento permite que los
inhibidores débiles que requieren de más
tiempo para la incativación del FVIII sean
reconocidos (1).
Las no corrección con plasma normal
proporcionan evidencia de que existen
inhibidores contra el FVIII, pero se dispone
de pruebas específicas para cada factor y
también se puede cuantifivcar la potencia de
mismo por diferentes técnicas como la de
Bethseda y sucedáneas (figura 1) (1).
Cuadro 1
Sitios frecuentes de hemorragia en
pacientes con inhibidores contra
factor VIII.
Sitio:
%
Músculo
Piel
Vías urinarias
Tubo digestivo
Articulaciones
Heridas quirúrgicas
Orofaringe e hipofaringe
Otors
44
13
9
9
6
6
4
9
Diagnóstico.
El dato pivote en el diagnóstico de
inhibidores contra FVIII es un tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPa)
prolongado, sin alteraciones sobre el tiempo
de protrombina (TP). Este patrón también se
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TTPa prolongado + TP normal + Cuadro clínico compatible
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Figura 1.- Algoritmo para el diagnóstico de inhibidores contra FVIII.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
38
J García-Chávez, LA García-Stivalet.
Tratamiento (figura 2).
Tratamiento durante el evento hemorrágico.
Se cuenta con diferentes recursos
terapéuticos, cada vez más efectivos, si bien
hace apenas unos 5 años el pronóstico era muy
distinto. El Factor VIII porcino, fue por mucho
tiempo el tratamiento de elección, pero ahora
ya ha salido del (7). Los efectos adversos eran
poco frecuentes, los más comunes eran mialgias
y dolor lumbar, así como menos frecuentemente
anafilaxia. La incidencia reportada de
reacciones adversas es de 10 por 1000
infusiones en pacientes que reciben menos de
100UI/kg y 82 por 1000 infusiones en pacientes
que reciben dosis más altas (1). Otro efecto
secundario reportado con el FVIII porcino es
trombocitopenia, la cual puede deberse a
agregación plaquetaria ex vivo (1).
Cuando el tiempo lo permite se deben
esperar los resultados de la prueba de Bethesda,
basando el tratamiento en los niveles de
inhibidor. Si encontramos un nivel menor a 5
U.B., se debe administrar FVIII humano
iniciando con bolos de 100 UI/kg seguido de
una infusión continua de 10 UI/Kg/h hasta el
control de la hemorragia o bien que sea claro
que el tratamiento no está siendo efectivo. Se
deben determinar concentraciones plasmáticas
del factor a las 4 a 6 h de iniciado el tratamiento
para asegurar niveles plasmáticos mayores a 0.25
UI/ml. En caso de persistir con hemorragia o con
niveles bajos de FVIII, esto sugiere que la
potencia del inhibidor es mayor a la estimada
por la prueba de Bethesda o que el FVIII en el
concentrado es muy susceptible a la inactivación
por el inhibidor. El FVIII que se encuentra en
concentrados que tienen niveles altos de factor
de von Willebrand (p.e. concentrados de pureza
intermedia) pueden encontrarse protegidos de
la inactivación por algunos inhibidores, que
tienen una mayor especificidad por el dominio
C 2 del factor VIII (1). Por lo que en estos casos
el tratamiento debe ser cambiado a este tipo de
concentrados.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
En los casos en los que la hemorragia no se
controla con los concentrados de FVIII existen
dos alternativas: el factor VII activado humano
y recombinante (rFVIIa) y el concentrado de
complejos activados, que contienen protrombina, factor VII, IX y X. El rFVIIa ofrece varias
ventajas potenciales. Es efectivo iniciando la
formación del coagulo cuando se une al factor
tisular, este complejo subsecuentemente activa
al FIX y X. Sin embargo, a dosis terapéuticas
también se puede unir directamente con la fosfatidilserina plaquetaria de forma independiente
del factor tisular (8). Bajo estas circunstancias
se puede generar trombina en la superficie de
las plaquetas activadas. Su efectividad hemostática es independiente del FVIII y por lo tanto
no se afecta por los inhibidores del mismo. Otra
ventaja es que no es un producto de la sangre
humana, por lo que el riesgo de transmisión de
agentes infecciosos es bajo.
La experiencia clínica con el rFVIIa se analizó por Glazer y col. (8) en el cual se incluyeron 1270 episodios de hemorragia en 240 pacientes, 18 de estos pacientes con inhibidores.
Se observaron respuestas efectivas en 74-100%
de los pacientes dependiendo del tipo de hemorragia, cuando ésta era considerada como crítica la efectividad fue de 91%. Los efectos adversos fueron raros e incluyeron hipertensión,
rash cutáneo, fiebre, cefalea y epistaxis. La dosis recomendada fue de 90 µg/kg, tomando en
cuenta que la vida media del rFVIIa es de solamente 2.9 hrs, se debe repetir la dosis cada 2 a
3 h por 1 a 2 días o bien hasta la mejoría clínica. También se puede utilizar infusión continua
del rFVIIa a una dosis de 16.5-20 µg/kg/h siendo segura y efectiva (9).
Los concentrados del complejo
protrombinasa estan aprobados por la FDA para
el tratamiento de pacientes con inhibidores del
FVIII (1). Se pueden encontrar 2 productos:
Autoplex y FEIBA. Los procoagulantes
activados presentes en Autoplex incluyen los
factores VIIa, IXa, Xa, XIa, y trombina.
39
Inhibidores adquiridos de la coagulación.
Mientras que FEIBA también contiene factor
VIIa. La dosis utilizada de Autoplex es de 50U/
Kg y de FEIBA 50-75 U/Kg, las dosis se repiten
cada 8 a 12 h. Con Autoplex se logran
respuestas buenas o excelentes en 87% en
pacientes con hemofilia, siendo su uso en
pacientes con autoanticuerpos anecdótico pero
en general positivo (1). En un estudio
retrospectivo con FEIBA en el que se tratan 60
pacientes, 6 de ellos con autoanticuerpos contra
el FVIII, se encontraron respuestas favorables
en 81%, presentándose efectos adversos en 5
pacientes (1). No se deben administrar agentes
antifibrinolíticos en pacientes que reciben
concentrado de complejo protrombinasa. Estos
concentrados son preparados utilizando sangre
humana, por lo que potencialmente pueden
transmitir agentes infecciosos.
Inmunomodulación.
La administración de globulina hiperinmune
(IVIg) ha inducido disminución de los niveles de
inhibidor en algunos pacientes. En un ensayo
multicéntrico, 2 de 19 pacientes presentaron una
disminución de los niveles de inhibidor de forma
rápida, y 4 más tuvieron una respuesta gradual
en el transcurso de algunos meses (10). La dosis
utilizada fue de 1mg/kg/día por 2 días o 0.4g/
Kg día por 5 días. Adicionalmente los pacientes
recibieron prednisolona 1mg/Kg/día por 2
semanas con posterior disminución de la dosis.
Cua tr o pa c ie nte s pr e se nta r on r es p u e s ta
completa, con niveles indetectables de
inhibidores al día 21 de tratamiento. Los efectos
adversos son poco frecuentes e incluyen mareos
y prurito más frecuentemente, aunque ha habido
reportes de insuficiencia renal aguda.
El efecto de la IVIg se atribuye a la
presencia de anticuerpos anti-idiotipo en el
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Figura 2.- Algoritmo para el tratamiento de pacientes con inhibidores contra el FVIII.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
40
J García-Chávez, LA García-Stivalet.
"pool" de inmunoglobulinas utilizado para
prepararla. Estos anticuerpos se dirigen contra
los autoanticuerpos del paciente.
Otras opciones incluyen plasmaféresis o
inmunoadsorción. La plasmaféresis por sí sola
no es efectiva debido a que se encuentran
grandes reservorios extravasculares de
autoanticuerpos, por lo que se deben cambiar
por lo menos 4 litros de plasma para tener un
impacto sobre los niveles de anticuerpos. La
inmunoabsorción implica el uso de columnas
extracorpóreas que contienen proteínas
adsorbentes de inmunoglobulinas unidas a
sefarosa, con reducciones de 76% de los niveles
de inhibidor posterior a sesiones de 4 h.
Tratamiento a largo plazo.
En aproximadamente una tercera parte de
los pacientes, generalmente en aquellos sin
enfermedades asociadas, los anticuerpos
desaparecen de forma espontánea (1). Sin
embargo, la pérdida del anticuerpo puede llevar
meses a años, durante los cuales el paciente se
encuentra en riesgo de presentar hemorragias
graves. Cuando la presencia del anticuerpo se
asocia a una enfermedad subyacente, el
tratamiento de la misma puede llevar a la
desaparición del anticuerpo. Sin embargo en la
mayoría de los pacientes las enfermedades
subyacentes no pueden ser erradicadas (p.e.
cáncer). Bajo estas circunstancias se debe
intentar eliminar el inhibidor.
Cuando se el diagnóstico de inhibidor se
confirma se debe administrar prednisona 1mg/
Kg/día. Una respuesta satisfactoria es la
disminución del nivel de inhibidor en 3 semanas
a menos del 50% de su valor inicial. Si esto
ocurre se debe continuar el tratamiento hasta que
el inhibidor desaparezca y se encuentren niveles
normales de FVIII. Esto se observa en una
tercera parte de los pacientes (1). Los pacientes
que responden tienen un nivel menor de inhibidor
que los pacientes que no responden (3 UB
contra 50 UB respectivamente) y niveles más
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
altos de FVIII (9% contra 1%). En los 2/3 de
pacientes que tienen persistencia del inhibidor
se encuentra varias opciones:
1. Suspender prednisona e iniciar ciclofosfamida a 2mg/Kg/día por 3 a 6 semanas.
2. Continuar prednisona y adicionar ciclofosfamida.
3. Iniciar ciclosporina con o sin otro agente a
dosis de 5mg/Kg/día para lograr niveles plasmáticos de 150-350ng/ml
4. Uso de quimioterapia de combinación con
prednisona (p.e. Ciclofosfamida + vincristina).
Los inhibidores que aparecen en el
posparto, casi todos los casos se resuelven en
los 30 meses posteriores, asociándose más
frecuentemente con primeros embarazos y
provocando hemorragias transvaginales u de
otro tipo inmediatamente posparto, con
tendencia a reaparecer en los siguientes
embarazos no ha sido efectivo. El tratamiento
con esteroides y ciclofosfamida, auque este
tratamiento no ha sido del todo efectivo.
Otros tratamientos.
Rituximab: El anticuerpo monoclonal anti
CD-20, rituximab, elimina de forma rápida la
mayoría de las células B circulantes. El éxito en
el tratamiento de los linfomas con rituximab lo
ha vuelto atractivo como candidato para el
tratamiento de las enfermedades benignas que
involucran los linfocitos B. El concepto central
de esto es la remoción de la fuente celular de
los anticuerpos patológicos, se ha utilizado este
tipo de tratamiento en enfermedades como PTI
con algunos éxitos. Se han realizado algunos
ensayos clínicos utilizando rituximab como
tratamiento para la hemofilia adquirida,
mostrando efectividad como tratamiento de
primera línea, así como en pacientes refractarios
a otros tratamientos inmunosupresores. Se
encontró depleción de los linfocitos B circulantes,
observándose mejores respuestas en pacientes
41
Inhibidores adquiridos de la coagulación.
con títulos de Bethesda bajos (<100BU/ml) con
desaparición completa de la actividad del
inhibidor en 3 a 12 semanas. Las recaídas se
asociaron a un nivel de inhibidor más altos,
aunque con el reinicio del tratamiento se lograron
nuevas remisiones completas (11).
Por lo que se puede concluir con la
información con la que se cuenta hasta el
momento que el uso de rituximab como
t r a t a m i e n to es efectivo, requirie ndo su
combinación con otros agentes en pacientes con
niveles altos de inhibidor (11).
INHIBIDORES CONTRA FACTOR VON
WILLEBRAND.
La deficiencia de factor de von Willebrand
(FvW) puede ser congénita o adquirida. Las
causas de deficiencia adquirida incluyen defectos
en la síntesis o liberación, absorción de la
proteína por superficies celulares (neoplasias)
degradación mecánica o proteolítica. Los casos
inmunológicos incluyen aloanticuerpos y
a u t o a n t i c u e r p o s c o n t r a e l F v W. L o s
autoanticuerpos pueden ser idiomáticos o bien
la primera manifestación de una enfermedad
autoinmune como LES o linfomas. El anticuerpo
generalmente se une a sitios no funcionales de
l a p r o t e í n a d e l F v W, p r e d i s p o n i e n d o a
hemorragias cuando el complejo Ac-FvW es
eliminado de forma rápida de la circulación.
El diagnóstico debe ser sospechado en
pacientes con episodios de hemorragia de
aparición súbita, especialmente en sitios
mucocutáneos como tracto gastrointestinal o
genitourinario. Los laboratorios de rutina
muestran un TTPa prolongado. Estudios más
específicos mostraran una agregometría a
ristocetina alterada y disminución de loa
concentración de los multímeros de alto peso
molecular del FvW.
El tratamiento en estos casos con
desmopresina frecuentemente controla la
hemorragia. En los casos refractarios, se deben
administrar concentrados de FvW. En pacientes
con enfermedades asociadas, p.e. MGUS la
inmunoglobulina hiperinmune provee una mejoría
mas sostenida. Otro tratamiento utilizado es el
recambio plasmático con buenos resultados, sin
embargo el tratamiento a largo plazo se logra
solamente con el tratamiento de la enfermedad
subyacente con desaparición de los anticuerpos.
INHIBIDORES CONTRA FACTOR V.
Este tipo de inhibidores son raros, ocurren
de forma espontánea en pacientes de la tercera
edad, muy frecuentemente en pacientes que han
sido sometidos recientemente a procedimientos
quirúrgicos (13). Otras asociaciones encontradas es la exposición a aminoglucósidos, transfusiones y enfermedades malignas. Los inhibidores contra el factor V frecuentemente son anticuerpos IgG policlonales (1).
El diagnóstico se sospecha con base en un
TTPa y TP prolongados los cuales no corrigen
con la adición de plasma normal. Se pueden
observar niveles muy bajos de factor V en
pacientes con anticoagulante lúpico, con
inhibidores específicos contra el factor V.
Las manifestaciones hemorrágicas, en
pacientes con inhibidores contra factor V,
pueden ser desde triviales hasta poner en riesgo
la vida. En caso de que se requiera tratamiento
suele ser necesario el apoyo transfusional con
plaquetas, ya que el factor V plaquetario se
protege de los anticuerpos presentes en la
c i r c u l a c i ó n ( 1 4) . O t r a s m e d i d a s , c o m o
inmunoglobulina intravenosa, plasmaféresis,
esteroides y agentes inmunosupresores, pueden
resultar benéficos.
INHIBIDORES CONTRA PROTROMBINA Y TROMBINA.
Los anticuerpos dirigidos contra protrombina
ocurren en pacientes con anticoagulante lúpico y
algunos pueden forma complejos con protrombina
que acelera su aclaración de la circulación. Las
manifestaciones hemorrágicas son raras y la
presencia de hemorragia ocurre solamente en los
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
42
J García-Chávez, LA García-Stivalet.
casos en los que se desarrolle hipoprotrombinemia
grave. Por otro lado, los anticuerpos dirigidos
contra la trombina se asocian a hemorragias. El
anticuerpo descrito es un IgG que se une a la
t ro m b i n a p e r o no a la protrombina . La
hemorragia generalmente es de tipo mucocutánea
y en sitios de punción.
INHIBIDORES CONTRA FACTOR XIII.
Posterior a la activación por la trombina y
calcio, el factor XIII estabiliza la molécula de
fibrina. Los anticuerpos interfieren con la
actividad del factor XIII. Las manifestaciones
hemorrágicas ocurren debido a que el coagulo
recién formado es frágil, sufriendo lisis temprana.
El diagnóstico debe sospecharse en aquellos
pacientes con manifestaciones hemorrágicas y
tiempos de coagulación normales. El diagnóstico
se debe confirmar con la observación de que los
coágulos formados por la recalcificación del
plasma del paciente son solubles en 5M de urea
o ácido monocloroacético al 1%.
La mayoría de los pacientes son de edad
avanzada, siendo afectados tanto hombres como
mujeres. Los anticuerpos formados eran IgG los
cuales evitan la estabilización de la fibrina por
el factor XIII. El tratamiento es con
concentrados del factor XIII lo cual neutraliza
al anticuerpo y normaliza la solubilidad del
coagulo.
4.- Fulcher CA, Mahoney S, Zimmerman TS. FVIII
inhibitor IgG subclass and FVIII polypeptide
specificity determined by inmunobloting. Blood 1987;
69:1475-80.
5.- Pratt KP, Shen BW, Takeshima K et al Structure of
tha C2 domain of human factor VIII al 1.5 A resolution.
Nature 1999; 402: 439-42.
6.- Scandella D, Gilbert GE, Shima M, et al. Some factor
VIII inhibitor antibodies recognize common epitope
corresponding to C2 domain amino acids 2248 through
23212 which overlap a phosholipid –binding site. Blood
1995; 86:1811-9.
7.- Morrison AE, Ludlam CA, Kessler C. Use of porcine
factor VIII in the treatment of individuals with acquired
hemophilia. Blood 1993; 81:1513-20.
8.- Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, et al. Platelet
activity of high dose factor VIIa is independent of
tissue factor. Br J Hematol 1997; 99:542-7.
9.- Santagostino E, Gringeri A, Morfini M, et al.
Continuous infusion of recombinant activated factor
VIIa for high titer inhibitor patients. Blood 2000;
96:267ª
10.- Schwartz RS, Gabriel DAAledort LM, et al. A
prospective study of treatment of acquired
(autoimmune) factor VIII inhibitor with high dose
intravenous gama globulin. Blood 1995; 86:797-804.
11.- Stasi R, Brunetti M, Stipa E, et al. Blood 2004;
103:4424-8.
12.- Wiestner A, Cho H, Asch A, et al. Blood 2002;
100:3426-8.
REFERENCIAS.
1.- Eckman MH, Erban JK, Singh SK, Kao GSJ.
Screening for the risk for bleeding or thrombosis. Ann
Intern Med 2003; 138: W 15-24.
2.- Giles J, Arnout J, Vermylen J, et al. Anti-factor VIII
antibodies of hemophiliac individuals are frequently
directed towards nonfunctional determinants and do
not exibit isotypic restricction. Blood 1993; 82:245261.
3.- Sallh S, Wan JY. Inhibition against factor VIII in
patients with cancer. Analysis for 41 patients. Cancer
2001; 91:1607-74.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
13.- Feinstein DI, Green D, Federici AB, et al. Diagnosis
and managment of patients with spontaneously
acquired inhibitors of coagulation. Hematology
1999:192-208.
14.- Schleinitz N, Veit V, Chowguet D, Seux V, Arnoux
D, Mokat D, et al. Adquired factor V inhibitor:
etiology, bleeding risk and therapeutic management
with regar to three cases. Rev Med Interne 2001;
22:1119-23.
43
Coagulación intravascular diseminada.
Abraham Majluf-Cruz.
Depto. de Hematología, Hospital Regional No. 222 "Gabriel Mancera",
México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
La coagulación intravascular diseminada
(CID) también se denomina coagulopatía por
consumo. Es un síndrome que siempre es
secundario a una enfermedad primaria (1). La
CID representa una de las principales causas de
morbilidad y mortalidad en el mundo. Es la
primera causa de muerte en las unidades de
terapia intensiva en los Estados Unidos de
Norteamérica y la undécima causa de muerte
(2). Cada año aparecen más de 750,000 casos
nuevos de sepsis grave (>500 muertes/día por
sepsis grave). La CID es compleja e
impredecible, asociada con una mortalidad entre
28% y 50%. La población afectada es muy
heterogénea y su característica fundamental es
la imposibilidad de predecir su curso clínico (3).
El incremento en la incidencia se origina del
aumento de la población y su edad; el incremento
en la frecuencia de infecciones nosocomiales; la
resistencia bacteriana a los antibióticos cada vez
más frecuente, a pesar de que éstos son cada
vez más potentes; la elevación del número de
pacientes inmunocomprometidos secundario a
los nuevos tratamientos para el cáncer o las
enfermedades autoinmunes, además de las
nuevas causas de inmunosupresión natural; y el
aumento en el número de cirugías cada vez más
extensas y agresivas.
La CID se caracteriza por activación del
siste ma de c oa gula c ión, que r e s u lta e n
generación intravascular de fibrina que puede
ocluir los vasos sanguíneos pequeños y medianos
y comprometer el suplemento sanguíneo a los
órganos y que puede contribuir a la aparición
de falla orgánica múltiple. El consumo de
plaquetas y proteínas del sistema de coagulación,
inducen hemorragia de intensidad variable.
La definición de CID es: síndrome
adquirido, caracterizado por la activación
intravascular del sistema de coagulación hasta
la formación intravascular de fibrina proceso que
puede acompañarse de hiperfibrinolisis
secundaria o de hipofibrinolisis (4).
ENTIDADES CLÍNICAS ASOCIADAS A LA
CID.
La CID es secundaria a otra enfermedad
primaria. La CID aumenta el riesgo de muerte
más allá del de la enfermedad primaria. Además,
el control de la causa primaria no necesariamente
alivia la CID.
Las infecciones bacterianas son las
enfermedades más frecuentemente asociadas
Solicitud de reimpresos: Dr. Abraham Majluf-Cruz, Jaina 41, Col. Letrán Valle, C.P. 03650, México, D.F., México.
Tel: 55 39 13 58
E-mail: amajlufc@prodigy.net.mx
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
44
A Majluf-Cruz.
Cuadro 1
Condiciones clínicas asociadas a la CID.
Condición clínica
Causa
Sepsis o infección grave
Potencialmente, cualquier micro-organismo
Traumatismos
Los que cursan con lesión tisular grave, traumatismos de la
cabeza y embolismo graso
Destrucción de órganos
Pancreatitis grave
Neoplasias
Sólidas, hematológicas (como la leucemia aguda promielocítica)
Complicaciones obstétricas
Placenta abrupta y embolia de líquido amniótico
Alteraciones vasculares
Hemangiomas gigantes o aneurismas gigantes.
Falla hepática
De cualquier causa: viral, tóxicos, medicamentos
Reacciones tóxicas o
inmunológicas graves
Reacción transfusional aguda, rechazo de trasplantes, uso de
drogas ilícitas y mordedura de serpientes
además de las infecciones sistémicas por
cualquier otro microorganismo. La CID es
resultado de la gravedad de la infección con una
respuesta inflamatoria generalizada, caracterizada
por la liberación citocinas (5). Los traumatismos
graves son otra condición asociada a CID, ya
que liberan material tisular a la circulación
(grasa o fosfolípidos) y generan hemólisis y
daño endotelial, en especial, los traumatismos
a nivel de la cabeza.
Las neoplasias sólidas o hematológicas
cursan con CID por mecanismos poco
entendidos, aunque la mayoría de los estudios
implican al factor tisular. En la leucemia
promielocítica aguda se encuentra una forma
distinta de CID, la cual se caracteriza por un
estado hiperfibrinolítico grave, aunado a un
sistema de coagulación ampliamente activado
(6) y aunque predomina la hemorragia, en la
autopsia se encuentra trombosis diseminada en
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
muchos pacientes.
La CID aparece en entidades obstétricas
agresivas: placenta abrupta y embolia de líquido
amniótico (7). Éste activa la coagulación in
vitro. El grado de separación placentaria
correlaciona con la gravedad de la CID por la
fuga de material similar a la tromboplastina
placentario.
Las alteraciones vasculares, como los
aneurismas o los hemangiomas gigantes, pueden
generar una activación local de la coagulación.
Los factores hemostáticos activados puede
causar CID, pero es más común la depleción
sistémica de los mismos, así como de las
plaquetas, lo cual puede resultar en una
condición clínica que es indistinguible de la
CID.
FISIOPATOLOGÍA DE LA CID.
Existen múltiples mecanismos causantes de
la CID y ahora se tiene mayor claridad acerca
45
Coagulación intravascular diseminada.
Figura 1.- Pérdida del balance del sistema de coagulación en la sepsis y la CID. Este imbalance se
debe principalmente a la activación de la hemostasia y de la fibrinolisis y a la caída simultánea de los
mecanismos anticoagulantes naturales. IaTP-1: inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo
1.
de su etiología (figura 1).
Directamente, existen mecanismos que
p e r m i t e n no sólo la generación sino la
persistencia en la generación de la trombina,
enzima clave en el proceso de la CID. Deben
considerarse los siguientes mecanismos:
Generación descontrolada de trombina.
In vivo, el control del sistema hemostático
es crucial al balancear las actividades
procoagulante y anticoagulante. La formación de
fibrina es controlada por el sistema de la proteína
C y por la antitrombina. Este balance hemostático
que coordina la generación de trombina se pierde
en la CID. La generación de trombina se detecta
entre tres y cinco horas luego de la infusión de
microorganismos o endotoxina y el complejo
factor tisular/factor VIIa tiene un papel central.
No existen cambios en la activación del sistema
de contacto (8) y su inhibición no previene la
activación del sistema hemostático. La eliminación
del complejo factor tisular/factor VIIa con
anticuerpos monoclonales para el factor tisular o
el FVIIa inhibe la generación de trombina y
previene la aparición de la CID y la mortalidad
(9).
Diseminación y mantenimiento de la
generación de trombina.
Aunque el factor tisular juega un papel
fundamental en el inicio de la generación de
trombina, otros procesos diseminan la
c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r. L o s b r o t e s
secundarios de trombina se generan en la vía
intrínseca llevando al consumo y depleción de
proteínas anticoagulantes (proteína C y
antitrombina). La exposición a fosfolípidos
negativos facilita más el ensamblaje y propagación
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
46
A Majluf-Cruz.
de factores hemostáticos (10). Estos mecanismos
forman una respuesta expansiva en el tiempo y
en el espacio, característica de la CID.
Supresión de los anticoagulantes
naturales y deterioro de la fibrinolisis.
Contribuyen a la formación y mantenimiento
de la generación de fibrina. La concentración
plasmática de la antitrombina disminuye en el
paciente séptico por consumo dependiente de
la misma generación de trombina, de
degradación por elastasa de los neutrófilos y por
disminución de su síntesis hepática. La caída de
la antitrombina se asocia con un aumento en la
mortalidad. También ocurre una disminución del
sistema de la proteína C por disminución en la
síntesis de trombomodulina (11). El factor tisular
es normalmente inhibido por el inhibidor de la
vía del factor tisular, cuya administración inhibe
la generación de trombina inducida por
endotoxina y disminuye potentemente la
mortalidad. Por otra parte, en el momento de la
activación máxima de la hemostasia el sistema
fibrinolítico está muy deteriorado. La bacteremia
y la endotoxemia aumentan la actividad
fibrinolítica, probablemente por liberación de
activadores endoteliales del plasminógeno. A
esta respuesta profibrinolítica sigue una
supresión de la actividad fibrinolítica, con
aumento del inhibidor del activador tisular del
plasminógeno tipo 1 (12).
Activación inflamatoria.
Las alteraciones hemostáticas y fibrinolíticas
dependen de citocinas inflamatorias: FNT-α, la
interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6). El
principal mediador de la activación de la
coagulación en la CID es la IL-6 (13). El FNTα influencia la activación por su efecto sobre la
IL-6 y es el factor más importante en la
disregulación de los anticoagulantes naturales y
la fibrinolisis. Las citocinas anti-inflamatorias
tales como la IL-10 modulan la activación de la
coagulación. Una vez activados, el sistema
inflamatorio y el de la coagulación amplifican más
la respuesta. Mientras que las citocinas y otros
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mediadores pro-inflamatorios inducen activación
de la coagulación, la trombina y otras proteasas
interactúan con receptores localizados sobre
células y generan más activación celular con el
aumento inflamatorio consecuente. Si el proceso
se generaliza escapa de la vigilancia local
diseñada para controlar el proceso y el balance
fisiológico se rompe, lo que mantiene el círculo
inflamación:coagulación.
Activación y disfunción endotelial.
La respuesta normal del endotelio regula la
coagulación y la inflamación (14). Su disfunción
y falla puede llevar y quedar marcada por el
desarrollo de la CID. La hipercoagulabilidad y
el predominio de la hemorragia o trombosis
dependen de factores genéticos y otros
relacionados con el huésped.
DIAGNÓSTICO DE LA CID.
No existe una prueba única para hacer el
diagnóstico certero. Sin embargo, la
combinación de algunas pruebas de laboratorio
ayuda a establecer con mayor certeza este
diagnóstico (15). El diagnóstico debe basarse
en la cuenta plaquetaria, evaluación global del
coagulograma (tiempos de tromboplastina
parcial activada y de protrombina),
cuantificación de la concentración de
antitrombina y de uno o dos factores
hemostáticos y una prueba para detectar
productos de degradación de la fibrina. Se
recomienda utilizar los criterios diagnósticos que
se muestran en el cuadro 2.
Cuadro 2
Puntaje para el diagnóstico de la CID.
Variable
Cuenta plaquetaria
Metabolito de la
fibrina elevado
Tiempo de protrombina prolongado
Fibrinógeno
0
>100
no
Puntaje
1
<100
moderado
2
<50
grave
< 3 seg 3 a 6 seg > 6 seg
> 1 g/L < 1 g/L
47
Coagulación intravascular diseminada.
Debe calcularse en todo paciente en riesgo
de tener este problema y que tiene alguna de las
patologías mencionadas en el cuadro 1. Si el
puntaje es >5, se hace el diagnóstico de CID
establecida y el puntaje debe repetirse
diariamente. Si es <5, es puntaje es sugestivo
de CID pero no lo afirma. Debe entonces
repetirse cada 1 a 2 días.
Realizar las pruebas en serie es más útil que
aisladamente. La reducción plaquetaria o la caída
significativa serial son datos sensibles aunque no
específicos de CID. El alargamiento del
coagulograma puede reflejar consumo y
depleción de factores, lo que se objetiviza mejor
al cuantificar algún factor. La exactitud de las
pruebas coagulométricas en un tiempo es
limitada. Cuantificar la antitrombina evalúa el
consumo del inhibidor más importante de la
trombina, aunque es caro y requiere tecnología
especializada. La cuantificación del fibrinógeno
puede sugerir, pero no es muy útil para el
diagnóstico, ya que actúa como un reactante de
fase aguda, por lo que su concentración
plasmática puede no disminuir. El dímero D es
útil para diferenciar la CID de procesos con
plaquetas bajas y alargamiento de los tiempos
de coagulación.
El diagnóstico de CID puede hacerse
combinando pruebas de laboratorio de rutina
(cuadro 2) (15). Los resultados normales no
excluyen una CID, sin embargo, pueden terminar
en un acortamiento de los tiempos de
coagulación y en un incremento del fibrinógeno.
Por esto, se sugiere la identificación temprana
de la CID, no sólo con resultados anormales,
sino también identificando su tendencia. Se
requieren pruebas más específicas que
relacionen inflamación y CID que deben ser
simples y rápidas.
TRATAMIENTO DE LA CID.
Existen múltiples controversias y estudios
clínicos apropiados por la complejidad de la CID
y sus consecuencias. A pesar de esto, la piedra
angular del tratamiento es el manejo específico
y vigoroso de la causa de la CID. En algunos
casos, la CID resuelve en las horas siguientes a
la resolución de la afección primaria. En otros
casos, la CID puede estar presente por algunos
días aún después de que se instituyó el
tratamiento. Las medidas de soporte son muy
necesarias: sustitución plasmática y plaquetaria,
anticoagulantes e inhibidores fisiológicos de la
hemostasia.
Terapia con plasma y plaquetas.
La disminución de las plaquetas como de la
concentración de los factores aumenta el riesgo
hemorrágico. La sustitución con plaquetas o
plasma no se indica sólo por los resultados de
laboratorio y deben emplearse sólo en enfermos
con hemorragia activa, en los que requieren de
un procedimiento invasivo y en los que existe un
alto riesgo de hemorragia.
Anticoagulantes.
Al menos, la heparina inhibe parcialmente
la activación del sistema de coagulación en la
sepsis y en otras causas de CID aunque la evidencia proviene de estudios de series de casos
no controlados y su efecto benéfico sobre criterios de respuesta duros nunca se ha demostrado (16). La seguridad de la heparina es cuestionable en pacientes con riesgo hemorrágico
alto. El anticoagulante ideal para la CID debe
estar dirigido contra el factor tisular. Recientemente, se desarrolló un inhibidor específico y
potente del complejo factor tisular/factor VIIa/
factor Xa (rNAPc2) que se obtiene de nemátodos. Actualmente, se realizan estudios fase II y
III para analizar su efecto en la CID.
Concentrados de inhibidores naturales.
Ya que la antitrombina es el inhibidor
fisiológico más importante de la trombina, se
inició su uso en humanos. En estudios clínicos
en pacientes con sepsis y/o choque séptico, se
demostró mejoría del puntaje y acortamiento de
la CID y mejoría orgánica. La caída de la
proteína C contribuye en la CID la cual se asocia
con resultados fatales. Se ha intentado
suplementar con proteína C o drotrecogina
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48
A Majluf-Cruz.
encontrándose un efecto favorable en estudios
animales y en humanos (17). Finalmente, en vista
del papel central que tiene el factor tisular en el
inicio de todo el proceso fisiopatológico de
formación de trombina, puede especularse que
la administración del inhibidor de la vía del
factor tisular de tipo recombinante pudiera ser
muy útil en estos casos.
REFERENCIAS.
1 . - M a r d e r V J , M a r t i n S E , F r a n c i s C W, e t a l .
Consumptive thrombohemorrhagic disorders. In:
Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, et al. Editors.
Hemostasis and thrombosis: basic principles and
clinical practice. Philadelphia: JB Lippincott; 1987. p.
975–1015.
2.- Sands KE, Bates DW, Lanken PN, Graman PS,
Hibberd PL, Kahn KL, et al. Epidemiology of sepsis
syndrome in 8 academic medical centers. JAMA 1997;
278:234-40.
3.- Angus D, Wax R. Epidemiology of sepsis: an
update. 7Crit Care Med 2001; 29(Suppl 1):S109-S116.
4.- Müller-Berghaus G, Madlener K, Blombäck M,
(Eds). DIC: pathogenesis, diagnosis and therapy of
disseminated intravascular fibrin formation.
Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1993.
5.- Levi M, van der Poll T, ten Cate H, et al. The
cytokine-mediated imbalance between coagulant and
anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxemia.
Eur J Clin Invest 1997; 27:3–9.
6.- Falanga A, Consonni R, Marchetti M, et al. Cancer
procoagulant and tissue factor are differently
modulated by all-trans-retinoic acid in acute
promyelocytic leukemia cells. Blood 1998; 92:143–51.
7.- Martin JN, Stedman CM. Imitators of preeclampsia
and HELLP syndrome. Obstet Gynecol Clin North Am
1991; 18:181–98.
8.- van der Poll T, Buller HR, ten Cate H, et al.
Activation of coagulation after administration of tumor
necrosis factor to normal subjects. N Engl J Med 1990;
322:1622–7.
Revista de Hematología Vol. 7, No. 1, 2006
9.- De La Cadena RA, Majluf-Cruz A, Stadnicki A,
Colman RW, Suffredini AF. Activation of the contact
and fibrinolytic systems after intravenous
administration of endotoxin to normal human
volunteers: correlation with the cytokine profile.
Immunopharmacology 1996; 33:231-7.
10.- Lobato-Mendizabal E, Majluf-Cruz A. Trombofilia,
tromboembolia y el uso de las heparinas no
fraccionadas y de bajo peso molecular. Rev Invest Clin
2000; 56:346-65.
11.- Conway EM, Rosenberg RD. Tumor necrosis factor
suppresses transcription of the thrombomodulin gene
in endothelial cells. Mol Cell Biol 1988; 8:5588–92.
12.- Biemond BJ, Levi M, ten Cate H, et al. Endotoxininduced activation and inhibition of the fibrinolytic
system: Effects of various interventions in the
cytokine and coagulation cascades in experimental
endotoxemia in chimpanzees. Clin Sci 1995; 88:587–94.
13.- van der Poll T, Levi M, Hack CE, et al. Elimination
of interleukin 6 attenuates coagulation activation in
experimental endotoxemia in chimpanzees. J Exp Med
1994; 179:1253–9.
14.- Aird WC. The role of the endothelium in severe
sepsis and multiple organ dysfunction syndrome.
Blood 2003; 101:3765-77.
15.- Taylor FB, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M.
Towards definition, clinical and laboratory criteria and
a scoring system for disseminated intravascular
coagulation. Thromb Haemost 2001; 86:1327-30.
16.- Corrigan JJ Jr. Heparin therapy in bacterial
septicemia. J Pediatr 1977; 9:695–700.
17.- Majluf-Cruz A, Bergés-García A, García-Chávez J.
Hemofilia. En: Góngora-Biachi RA, editor. Hematología.
Actualización 2004. Mérida: Agrupación Mexicana para
el Estudio de la Hematología, A.C.; 2004;51-54.