Como Definiciones los autores mencionan distintos términos

PREVENTION AND TREATMENT OF INTESTINAL FAILURE-ASSOCIATED LIVER DISEASE
Prevención y tratamiento de la enfermedad hepática asociada a la insuficiencia intestinal.
Bram P. Raphael, Christopher Duggan del Boston´Children´s Hospital, Harvard Medical School, Massachusett
Semin Liver Dis 2012; 32: 341-347
Palabras clave: enfermedad hepática relacionada a la insuficiencia intestinal, colestasis asociada a la nutrición
parenteral, síndrome de intestino corto, emulsiones lipídicas intravenosas
Resumen:
La enfermedad hepática asociada a la insuficiencia intestinal (EHAII) , una complicación seria que ocurre en
lactantes, niños y adultos expuestos a nutrición parenteral (NP) prolongada, causa un amplio espectro de
enfermedad, desde colestasis y esteatosis hasta fibrosis y eventualmente cirrosis. Los factores de riesgo
conocidos del huésped de EHAII incluyen bajo peso al nacer, prematurez, síndrome de intestino corto y sepsis
recurrente. La literatura sugiere que componentes de la nutrición parenteral también pueden ser parte de la
fisiopatología multifactorial. Debido a que ciertas emulsiones lipídicas intravenosas (EL) pueden contribuir a la
inflamación e interferir con la excreción biliar, el tratamiento con minimización de las EL y/o con EL
compuestas primariamente de ácidos grasos omega 3 puede ser útil, pero requiere un cuidadoso monitoreo
del fallo del crecimiento y de la deficiencia de ácidos grasos esenciales (AGE). Se esperan datos de estudios
randomizados controlados para sustentar el uso de estos abordajes. Otros tratamientos de la EHAII incluyen
ciclar la NP, ácido ursodeoxicólico, prevención de la sepsis, fotoprotección, guías de infusión libres de PVC. El
manejo y la prevención de la EHAII sigue siendo un desafío clínico.
Como Definiciones los autores mencionan distintos términos utilizados en la literatura para nombrar a la
afectación hepática asociada a la II y NP. Definen a la colestasis como el aumento de la bilirrubina directa en mas
de 2 mg/dl sostenido por mas de 2 semanas en el ámbito del uso de NP sin otra causa aparente.
Para la evaluación diagnóstica se deben excluir otras causas de enfermedad hepática al detectar las anomalías en
las pruebas bioquímicas: sepsis (incluyendo infecciones urinarias y del catéter), infecciones virales, toxicidad por
drogas.
En neonatos valorar pruebas del screening neonatal de enfermedades metabólicas y fibrosis quística, en ciertos
casos déficit de alfa 1 antitripsina y descartar atresia de vías biliares. La ecografía puede detectar la presencia de
litiasis que además es mas frecuente con el uso de NP.
La biopsia hepática es útil para descartar otras causas de enfermedad hepática y valorar la afectación según el
grado de fibrosis y la presencia de cirrosis establecida que tienen valor pronóstico. Los hallazgos no son
específicos y la revisión no aporta criterios y oportunidad para realizar la biopsia hepática en pacientes con NP
prolongada.
En cuanto a la epidemiología menciona diferentes rangos de cifras de prevalencia de afectación hepática según
el grupo etáreo y el diagnóstico.
La duración de la NP es mencionada como uno de los factores de riesgo tanto en adultos como neonatos.
Los factores de riesgo relacionados con el huésped citados incluyen: diagnóstico de base (gastrosquisis y atresia
yeyunal), menor longitud de intestino remanente, porcentaje de días con ostomía. El mejor tratamiento de la
EHAII es el establecimiento de alimentación por vía digestiva total con suspensión de la NP. Se ha demostrado la
normalización de los parámetros bioquímicos en tiempos variables luego de la suspensión.
Lípidos La publicación se refiere a distintos componentes de las emulsiones de lípidos endovenosas (EL) que se
sospecha tengan un rol en la patogénesis de la EHAII: fitoesteroles, balance entre ácidos graos omega 6 y omega
3, concentración de vitamina E.
Se hipotetiza que los fitoesteroles llevan a colestasis a través de su antagonismo con el receptor farnesoide X, el
cual regula la excreción biliar por vía del MDR (multidrug resistente) transportador 2. Estudios en niños y adultos
han correlacionado los niveles de fitoesteroles con los niveles de bilirrubina y la EHAII. El menor o nulo contenido
de fitosteroles de las EL combinadas con TCM y pescado constituiría una ventaja en este sentido.
Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL) pro inflamatorios de la serie omega 3 también
contribuirían en la génesis de la EHAII. La administración de EL derivadas de soja provee alta cantidad de
precursores de mediadores pro inflamatorios. Las EL alternativas que contienen aceite de pescado (solo o
combinado con otras fuentes), aportan AG omega 3 que tienen efectos anti inflamatorios a través de la
producción de eicosanoides, prostaglandina E3, leucotriene B5 y tromboxano A3.
El contenido de alfa tocoferol también difiere entre las distintas EL y tiene implicancias en la EHAII. El alfa
tocoferol es un potente antioxidante que ayuda a reducir la peroxidación de las EL y la generación de radicales
libres.
Una estrategia utilizada para el tratamiento de la EH es la reducción de la dosis de EL administrada a 1-2 gr/k/d.
Estudios en adultos y niños mostraron que la reducción de la dosis se asoció con mejoría de la colestasis. Un
estudio retrospectivo en niños mostró que la suspensión transitoria de la administración de EL resulto en la
mejoría de la colestasis dentro del mes. La desventaja de esta estrategia es que afectaría la ganancia de peso y el
desarrollo cognitivo.
Estudios recientes sugieren que la EL alternativas serían una importante opción en el manejo de la EHAII.
Distintos estudios de series de casos mostraron mejoría de la colestasis con la adición de EL con pescado y
reducción o eliminación de las EL 100% soja, aunque en estos casos también se redujo la dosis total de EL
administradas. La correlación entre la mejoría bioquímica y los hallazgos histológicos ha sido poco reportada, con
disparidad en los resultados en cuanto a la reducción de la fibrosis.
Dos estudios prospectivo en prevención de enfermedad hepática uno en neonatos utilizando EL 100% de
pescado y otro en NP prolongada utilizando EL combinada (SMOF) mostraron ser seguros y tolerados, en el
segundo mejoraron los niveles de bilirrubina y alfa tocoferol, pero ninguno demostró diferencias en la evolución
clínica.
El riesgo de utilizar EL 100% de pescado o la minimización del aporte de lípidos es el desarrollo de deficiencia de
AGE por lo que algunos grupos combinan aceite de pescado con una dosis baja de EL con soja. También se
describe el riesgo de déficit de colina por esta estrategia en pacientes dependientes de NP con mínimo aporte
enteral. La deficiencia de colina se manifiesta con aumento de transaminasas y esteatohepatitis. La colina no esta
disponible para suplementación iv.
En cuanto a los aminoácidos la literatura es escasa en contraste con la relacionada con lípidos. En un estudio
prospectivo la incidencia de colestasis no varió pero las dosis mayores se asociaron a colestasis más temprana. En
el periodo neonatal la taurina y la cisterna son condicionalmente esenciales. La taurina esta involucrada en la
formación de ácidos biliares conjugados. En modelos animales su administración mejoró el flujo biliar, sin
embargo estudios de suplementación no demostraron cambios en parámetros bioquímicos.
En cuanto a los hidratos de carbono, el aporte excesivo de glucosa lleva a hiperisnulinemia, aumento de la
síntesis de ácidos grasos lo que puede llevar a esteatosis hepática, La Sociedad Americana de Nutrición Enteral y
Parenteral recomienda limitar la infusión de glucosa a 12-14 mg/k/min en lactantes y niños pequeños, 8 a 10
mg/k/min en adolescentes y 4-5 mg/k/min en adultos. Basan estas recomendaciones en la capacidad de
oxidación de la glucosa. En Europa las dosis máximas recomendadas son algo menores, lo que coincide con la
disminución de los aportes actuales respecto a lo que administrábamos 20 años atrás en Argentina.
La infusión cíclica de la NP puede tener efectos protectores contra el desarrollo de la EHAII. Los mecanismos
involucrados incluyen la movilización y/o disminución de los AG de las reservas corporales, el mantener un perfil
cíclico de secreción hormonal (insulina, hormona de crecimiento y colecistoquinina). La administración cíclica de
la NP requiere tolerancia renal, endocrina y cardiaca y es necesaria su implementación gradual. Los autores
mencionan un estudio restrospectivo en neonatos que mostró menor incidencia de colestasis en el grupo con NP
cíclica vs, continua.
El ácido ursodeoxicólico (URSO) ha sido usado para tratar distintas enfermedades colestáticas incluida la EHAII.
El URSO actúa mejorando el flujo biliar al cambiar los ácidos biliares hidrofóbos por hidrófilos. Los autores
mencionan diferentes estudios. Uno en adultos mostraron mejoría en los resultados de pruebas de laboratorio
hepático. Un estudio piloto en 7 niños con EHAII sintomática mejoró el laboratorio en 1 mes.. En prematuros el
URSO mejoró la GGT vs. la eritromicina o el placebo. En un estudio doble ciego controlado con placebo
disminuyó la actividad de la GGT. En otro retrospectivo en neonatos de bajo peso sin patología quirúrgica el URSO
disminuyó la GGT, acortó la duración en la colestasis y disminuyó el pico de bilirrubina comparado con controles
históricos. En otro disminuyó la GGT pero no los niveles de bilirrubina ni transaminasas. Las dosis referidas son de
20 mg/k/d en 2 a 4 tomas diarias. Un efecto adverso a tener en cuenta en especial en niños con intestino corto es
la diarrea. Recientemente se ha descrito aumento de la mortalidad en adultos con dosis altas en forma
prolongada.
Prevención de la sepsis La sepsis es un factor de riesgo significativo de EHAII. Los episodios de sepsis que ocurren
entre 1 y 6 meses de vida son fuertes predictores de desarrollo de colestasis. La sepsis se asocia con 30% de
aumento de la bilirrubina. El mecanismo de lesión mostrado en modelos animales involucra la activación de
células de Kuppfer a través de receptores “toll-like” por traslocación bacteriana desde el intestino injuriado. Esto
producía injuria de hepatocitos, colestasis, apostosis y fibrosis. Además las citoquinas proinflamatorias y las
endotoxinas interfieren con el transporte biliar. La causa mas frecuente de sepsis en los pacientes en NP es la
relacionada al catéter (IRC) por lo que los autores enfatizan en la prevención de las mismas a través del manejo
aséptico de los catéteres. Mencionan un metanálisis reciente del uso de lock de etanol que incluye 4 estudios no
randomizados de bajo número de pacientes en que disminuyen el n° de infecciones y ellos lo usan en su centro
en pacientes con antecedentes de IRC.
La fotoprotección del sistema de infusión (bolsas, guías de infusión, jeringas de lípidos) se utiliza en algunos
centros para prevenir la generación de peroxidasas de los lípidos y peroxido de hidrógeno. Esto sería
especialmente útil en recién nacidos de bajo peso que son mas susceptibles a la injuria oxidativa.
El uso de guías de infusión PVC que contiene di-etilhexilfitalato se relaciona con estrés oxidante hepático y
disminución de la excreción biliar. En una neonatología que dejó de usar guías con este material mostraron
descenso de la incidencia de EHAII de 50 a 13%
El aluminio es un contaminante común de la NP proveniente de los recipientes de vidrio, el proceso de
manufactura, las sales orgánicas de fosfato y otros componentes de la NP. La toxicidad clínica por aluminio
incluye encefalopatía, alteraciones neurológicas, óseas, anemia microcítica y colestasis. Desde 2004 la FDA
ordenó incluir el contenido de aluminio en la etiqueta de los productos que componen la NP.
En cuanto al cobre y el manganeso existe una preocupación, basada en opinión de expertos, sobre su
acumulación hepática en el contexto de la colestasis. El aporte excesivo de manganeso puede causar daño
hepático mostrado en modelos animales por disminución de la excreción biliar y cambios ultraestructurales en los
canalículos biliares. Los autores no adicionan manganeso al las formulaciones por encima del contenido en las
soluciones estandar de elementos traza. Con el cobre, en cambio puede ocurrir deficiencia clínica por su falta de
aporte por lo que debe ser aportada juiciosamente con monitoreo aun en lactantes colestáticos.
Conclusión
Los autores refieren que la ocurrencia EHAII ha azotado a los clínicos que tratan pacientes con II por décadas y
que es probablemente de etiología multifactorial. El abordaje moderno de estos pacientes, combinando varias
terapias establecidas, reduce la incidencia y la mortalidad de la EHAII. Las EL alternativas como las que contienen
aceite de pescado son promisorias y se anticipan futuros estudios. Al igual que con otros abordajes médicos, la
identificación y minimización de los factores de riesgo de EHAII deben individualizarse para cada paciente.
COMENTARIO:
Esta revisión del tema realizada por autores que trabajan con pacientes con insuficiencia intestinal
desde un Centro de Rehabilitación Intestinal y un Programa de Nutrición Parenteral Domiciliaria
en Boston combina la evidencia bibliográfica actualizada con la experiencia en el manejo de esta
condición. Se destaca la etiología multifactorial de la entidad y el abordaje individualizado según
las características del paciente. Otorgan relevancia a cuestiones del manejo preventivo y son
optimistas pero cautelosos en el rol de las nuevas emulsiones lipídicas en el manejo de la EHAII.
Autor del comentario : Dra María Inés Martinez
Servicio de Nutrición HNLP