Citocinas: mecanismos complejos Autora: Nora Godínez Cubillo, médica algóloga adscrita al Centro Nacional de Capacitación en Terapia del Dolor y presidenta de la Asociación Mexicana de Algología “Dr. Vicente García Olivera”. ecientemente comenzaron a cobrar enorme importancia los diferentes mecanismos bioquímicos que se encuentran trabajando en nuestro organismo sin cesar, y es evidente que lo que hoy lo ataca con mayor rigor son las fallas que generan dichos mecanismos. Nuestro cuerpo es una máquina que actúa en equipo y se desempeña a grandes distancias en un espacio físico bien delimitado, por lo que resulta catastrófico que se alteren la función y la estructura de algún órgano. Al suceder esto automáticamente los procesos bioquímicos contiguos y los órganos anatómicamente relacionados se verán sometidos a las mismas o peores alteraciones que donde se generó el problema. Las interleucinas son citocinas que se desarrollan de manera natural en el cuerpo, aunque se pueden producir en el laboratorio. Hasta ahora se han identificado muchas interleucinas; la interleucina-2 (IL2 o aldesleucina) ha sido la más estudiada en el tratamiento del cáncer. La IL-2 estimula el crecimiento y la actividad de muchas células inmunes, como los linfocitos, que pueden destruir células cancerosas. La FDA (Food and Drug Administration) ha aprobado la IL-2 para combatir el cáncer de riñón metastásico y melanoma metastásico. Por su parte, los investigadores siguen estudiando los beneficios de las interleucinas para tratar otros cánceres, como el cáncer colorrectal, de ovario, de pulmón, de cerebro, de seno, de próstata y algunas leucemias y linfomas. En la actualidad poco conoce la clínica acerca de la gran trascendencia de la función de este tipo de citocinas, por lo que nos permitimos ejemplificar: el sistema de reproducción femenino funciona mediante la acción coordinada de hormonas, interleucinas y células que interactúan y se retroalimentan; es así como el estrógeno y la progesterona influyen sobre las células presentadoras Ü R INFLAMACIÓN Lecturas sugeridas 1. 2. 3. 4. 5. Brynskou J, Nielsen OH, Ronne IA, Bendtzen K. Cytokines immunoinflammatoyr hormones and the natural regulation in inflammatory bowel disease (Crohn´s disease and ulcer ative colitis):a review.Dig Dis 1994;12:290-304. Gillessen A,Domschke W. The significance of cytokines and extracellular matrix for stomach ulcer healing. Z Gastroenterol 1994;32:691-3. Mueller CH, Knoflach P, Zienlinski CC. T-cell activation in Crohn´s disease. Increased levels of soluble interleukin-2 receptor in serum and in supernatants of stimulated per ipheral blood mononuclear cells.Gastroenterology 1990;98:639-46. Scheeiber S, Heining T, Thiele HG, Reedler A. Immunoregulatory role of interleukin 10 in patients with inflammatorywbo el disease. 1995;108:1434-44. Deuren M van, Dofferhaff ASM, Meer JWM, van der. Cytokines and the response to inf ection.J Pathol 1992;168:349-56. LOXONIN 60 19 de antígenos (macrófagos), estimulando la producción de interleucinas, especialmente la IL1 (interleucina 1) y el FNT (factor de necrosis tumoral). Es conveniente aclarar que las interleucinas (citocinas) son mensajeros humorales intercelulares que pueden operar en la proximidad o a distancia, ejerciendo funciones que van desde el efecto interno en la célula que la produce, hasta el externo sobre las células proximales y endocrinos sobre diferentes estructuras y sistemas proximales o distales. Se debe destacar que las interleucinas actúan en lo que podría llamarse una cascada de respuesta humoral, donde unas estimulan o inducen la producción de otras hasta lograrse el objetivo deseado. La interleucina 1(IL1), el factor de necrosis tumoral (FNT) y el interferón gamma (INFδ) son muy importantes en el inicio de la cascada hormonal hipofisiaria, con la producción de las hormonas TSH,GH, PRL, LH y FSH. El embrión permanece en una continua transformación, por tanto, antigénicamente visto es un muestreo permanente de nuevos y diferentes antígenos que, como tales, van despertando inmunidad variable sobre diversas estructuras que luego desaparecen, dando origen a otra estructura e impidiendo así la acción del sistema inmunitario. De esta manera se han detectado anticuerpos específicos contra órganos, tejidos embrionario-oncofetales, antígenos HLA clase 1 del padre modificados y que se hallan presentes en algunas subpoblaciones celulares que están en contacto con la decidua materna. Durante mucho tiempo se pensó que esta transformación constante del embrión era la razón de ser de la no intervención del sistema inmunitario contra el feto. Interleucinas que inter vienen en la implantación del huevo Las citocinas producidas por linfocitos T son muy importantes en el momento de la im- plantación. La interleucina 3 (IL3), factor estimulante de colonias granulomonocítico (GM-CSF) y la interleucina 2 (IL2) han demostrado ser fundamentales en la proliferación e implantación del trofoblasto. Existen trabajos experimentales muy destacados en este sentido en los cuales al suministrar estas interleucinas a murinos gestantes se ha acelerado el nivel de proliferación trofoblástico en forma considerable, siendo este efecto dosis dependiente. El GM-CSF elevó por encima de diez veces la velocidad normal de crecimiento del trofoblasto al ser inyectado en murinos gestantes; esta hemopoyetina es producida por las células deciduales. En un útero gestante murino se ha encontrado elevado el GM-CSF hasta en 1000 veces su título normal. Existe una retroalimentación entre este factor de crecimiento y las hormonas esteroideas ováricas, como el estrógeno, la progesterona y la gonadotropina coriónica humana. Actualmente se sabe que hay receptores de membrana para GM-CSF en las células placentaria y decidual. Se debe aclarar que parece que las interleucinas IL3 y GM-CSF se retroalimentan en su producción a nivel placentario. Las citocinas pueden dividirse en función de su origen, estímulo y efectos biológicos en cinco grupos: interleucinas, factores de necrosis tumoral, factores estimuladores de colonias, interferones y quimiocinas. Las interleucinas se clasifican de la siguiente forma: • IL-1. Es proinflamatoria. Se divide en IL-1a, que actúa a nivel intracelular y no se detecta en suero; IL-1b,capaz de activar linfocitos T, macrófagos y células del endotelio vascular e IL-1RA, que es antagonista del receptor de la IL-1, compitiendo con la IL-1a e IL1b por su receptor (por lo que tiene carácter inhibidor de sus acciones). Las principales células productoras son, entre otras, los macrófagos. Ü DOLOR DORIXINA 21 1 • • 2 • Fotos 1 y 2. La biotecnología está permitiendo a los investigadores explorar el papel patogénico del sistema inmunitario en la artritis reumatoide (AR). Los tratamientos experimentales con citocinas incluyen anticuerpos monoclonales antiinterleucina-6 y fármacos que tienen como blanco los receptores de las interleucinas 1 y 2. • • 22 IL-2. Promueve la proliferación de células T (LTh0-LTh1 inmunidad celular). Ejerce su acción a través de un receptor de membrana formado por tres subunidades (a, b y g). Tras su acción se libera y solubiliza la fracción a, como sIL-2R, que compite con el receptor por la IL-2, disminuyendo su biodisponibilidad. Las principales células productoras son, entre otras, los linfocitos LTh0 activados y los LTh1. IL-3. Estimula el crecimiento y diferenciación de las células precursoras hematopoyéticas. Algunas de las principales células productoras son los linfocitos T. • IL-4. Promueve la proliferación de células T (LTh0-LTh2, inmunidad humoral) y la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B. Al igual que la IL-2, al unirse a su receptor se solubiliza una cadena a de éste, como sIL-4R, la cual disminuye su biodisponibilidad. Las principales células productoras son, entre otras, los linfocitos Th0 activados y los mastocitos. IL-5. Se encarga de la activación, proliferación y diferenciación de linfocitos B, y es el principal factor regulador de la eosinofilia (por esto, en algunos tumores productores de IL-5 aparece una franca eosinofilia). Entre las principales células productoras están los linfocitos Th2 y los mastocitos. IL-6. Es el principal regulador de la respuesta inmunológica y de reacciones de fase aguda, interviene también en la hematopoyesis. Actúa a través de un receptor formado por dos subunidades (R-IL-6 y gp130). Ambas subunidades se solubilizan tras unirse la IL-6, como sIL-6R y gp130 soluble, pero mientras el sIL-6R participa como agonista de la IL-6, el gp130 soluble interviene como antagonista y reduce su biodisponibilidad. Tiene propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias, predominando (al igual que otras citocinas que se unen al receptor gp130) la acción antiinflamatoria. Las principales células productoras son múltiples y de muy diferentes tipos, destacando los macrófagos activados, monocitos, fibroblastos y las células del endotelio vascular. IL-7. Estimula el desarrollo de linfocitos pre-B y pre-T y aumenta la producción de LT8 y células NK (las dos células con actividad antitumoral). Las principales células productoras son, entre otras, las células del timo, médula ósea y queratinocitos. Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica • • • • • • IL-8. Moviliza (factor quimiotáctico) y activa a los neutrófilos, estimulando la fagocitosis. Es también angiogénico. Los monocitos son algunas de las principales células productoras. IL-9. Es un mitógeno que induce la proliferación de linfocitos T. Ha sido implicado en el desarrollo de tumores de células T. IL-10. Tiene efecto antiinflamatorio. Inhibe la expresión de IFN-g e IL-2 por parte de los LTh1 y la síntesis de IL-1, IL-6 y FNTa por parte de los macrófagos. Es también coestimulador del crecimiento de varias células hematopoyéticas, incluyendo linfocitos B y T. Las principales células productoras son, entre otras, los linfocitos Th2. IL-11. Posee efectos antiinflamatorios, disminuyendo la síntesis de IL-1 y FNT por parte de los macrófagos. Induce la producción de las proteínas de fase aguda por las células hepáticas (junto con la IL-6), actúa sobre el desarrollo de células hematopoyéticas y protege y regenera las células epiteliales intestinales. Tiene escaso efecto sobre linfocitos. Las principales células productoras son, entre otras,las células de la médula ósea y mesenquimales. IL-12. Induce la síntesis de IFN-g e IL-2 por los LTh1 e inhibe la producción de IL-4, IL-5 e IL-10 por los LTh2. Además activa las células NK y aumenta la expresión de receptores para la IL-18. Entre las principales células productoras están los linfocitos B. IL-13. Estimula e incrementa la producción de citocinas por los LTh2, e inhibe las citocinas proinflamatorias sintetizadas por los LTh1 y macrófagos, y factores quimiotácticos secretados por monocitos y linfocitos B. Induce la expresión de CD23 en linfocitos B, eosinófilos y macrófagos. Del cribaje proteolítico del CD23 se • • • • • solubilizan varias proteínas, denominadas todas ellas sCD23, capaces de actuar como citocinas y regular la respuesta inmune (se consideran citocinas multifuncionales). Las citocinas sCD23 se han relacionado con una amplia variedad de enfermedades, como las alérgicas (por su importante papel en la síntesis de IgE por parte de los linfocitos B), artritis reumatoide, rinitis, hepatitis y diversas hemopatías (tienen valor pronóstico en la leucemia linfática crónica). Las principales células productoras son,entre otras,los linfocitos Th2 y mastocitos. IL-14. Es un factor de crecimiento de elevado peso molecular de los linfocitos B. Muestra una elevada homología con el factor Bb del sistema del complemento (vía alternativa). IL-15. Tiene actividad biológica similar a la IL-2, pero actúa sobre células diana distintas. Su receptor es igual al de la IL-2, salvo por su cadena α que es distinta. IL-16. Es proinflamatoria. También denominada factor quimioatrayente de linfocitos, aumenta la expresión de receptores para la IL-2 en linfocitos B y T, células NK,macrófagos y monocitos. Las principales células productoras son, entre otras, los linfocitos T8 activados. IL-17. Aumenta la expresión de moléculas ICAM-1 en la membrana de fibroblastos y estimula la secreción de IL-6, IL-8 y GM-CSF por parte de células epiteliales, endoteliales y fibroblastos. Los linfocitos T4 estimulados son las principales células productoras. IL-18. Muestra una acción similar a la IL-12, con la que actúa sinérgicamente. Es la mayor inductora de la producción de IFN-γ. Las principales células productoras son,entre otras,los macrófagos activados. Ü INFLAMACIÓN LOXONIN 60 23 Interferones Los interferones son tipos de citocinas que se desarrollan en forma natural en el cuerpo y fueron las primeras citocinas producidas en el laboratorio para usarse como modificadores de la respuesta biológica. Hay tres tipos principales de interferones: el interferón alfa, el interferón beta y el interferón gamma; el primero es el tipo más utilizado en el tratamiento del cáncer. Los investigadores han descubierto que los interferones pueden mejorar la forma en que actúa el sistema inmune de un paciente con cáncer contra las células cancerosas. Además, los interferones pueden intervenir directamente sobre las células cancerosas al hacer más lento su crecimiento o al facilitar que las células se desarrollen con un comportamiento más normal. Asimismo, los estudiosos de este tema piensan que algunos interferones pueden también estimular las células asesinas naturales, las células T y los macrófagos al reforzar la función anticancerosa del sistema inmune. La FDA ha aprobado el uso del interferón alfa para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, incluyendo la leucemia de células pilosas (hairy cell leukemia), el melanoma, la leucemia mieloide crónica y el sarcoma de Kaposi relacionado con el VIH. Ciertos estudios han demostrado que el interferón alfa puede ser efectivo en el abordaje del cáncer de riñón metastásico y el linfoma no Hodgkin. Los investigadores están explorando combinaciones de interferón alfa y otros modificadores de la respuesta biológica o quimioterapia en ensayos clíni- cos para atacar varios cánceres. En el caso de las quimiocinas, éstas se clasifican en tres grupos: • Q inflamatorias o inducibles . Se expresan en tejidos inflamados por células residentes e inflamatorias en respuesta a citocinas proinflamatorias o al contacto con agentes patogénicos (I-TAC, MIG, IP10, eotoxinas, MIP, MCP). Las mismas son vistas como señales SOS de las células de los vertebrados para atraer leucocitos a un área agredida. • Q homeostáticas, constitutivas o linfoides. Son producidas en discretos microambientes en tejidos linfoides o no (SDF-1, BCA-1, TECK, DC-CK1, CTACK, ELC). Son las responsables del tráfico leucocitario basal y de la arquitectura de los órganos linfáticos secundarios. • Q tales como MDC, TARC, LARC y SLC. Tienen propiedades de los dos subgrupos anteriores. La importancia de estudiar ampliamente a las citocinas radica en que la medicina actual se centra en la relación directa de estos complejos mecanismos fisiológicos. Por supuesto que la clínica y la medicina preventiva tendrán que valorarlos con detalle para incrementar la calidad de vida de la raza humana tras identificar con antelación los mecanismos inductores de algunos tipos de patologías que metabólicamente se estén manifestando ya, aunque sintomatológicamente aún no aparezcan. Estimado Médico: Cualquier duda, comentario o sugerencia sobre esta publicación, háganosla llegar al correo electrónico: cenactd@salud.gob.mx 24 Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica