REVISTA MEDICA DE COSTA RICA LVU (SI3) 169·172; 1990 SINDROME DE DUBIN JOHNSON Julio Guillén Mora* Francisco Hevw Urrutw** INTRODUCCION PRESENTACION DE CASOS El Síndrome Dubin-Johnson es una enfennedad hepática descrita por primera vez por Dubin-Johnso~ (5,6), además de Sprinz y Nelson (7) en 1954, baJO el nombre de "Ictericia Crónica con un pigmento no identificado en las células hepáticas o hiperbilirrubinemia persistente no henolítica asociada con un pigmento lipocromo en las células hepáticas" (2,3,4). La enfennedad se manifiesta como una ~onna de ictericia crónica e intennitente en gente Joven con un caracter autosómico recesivo y un excelente pronóstico; siendo los hallazgos clínicos comunes, el dolor abdominal, fatiga, coluria y hepatomegalia leve (10,514). La ictericia fluctúa en intensidad y es agravada por enfennedades intercurrentes (1-6). El propósito del trabajo es analizar en 10 atlos 5 casos que se presentaron en el Hospital San Juan de Dios. CASO No. 1: N.C.G.B., 17 atlos, soltera, San José. Expediente clínico H.SJ.D. 42-50-78. MATERIAL Y METODOS Se revisaron 5 expedientes clínicos de pacientes diagnósticados con el Síndrome de Dubin-Johnson en la Sección de Medicina y Servicio de Gastro-enterología del Hospital San Juan de Dios, entre noviembre de 1975 y noviembre de 1985. De ellos, tres son del sexo femenino y dos del sexo masculino. Las edades oscilaron de los 17 a los 26 afIos. En todos los casos, el diagnóstico se planteó tanto por historia clínica, examen físico y laboratorio, lo cual se comprobó en 4 casos por biopsia hepática, que reveló el depósito de material lipocromo en las células hepáticas. Así mismo la demostración del aumento paradójico en la retención de la BSF, que se realizó en 4 de los 5 pacientes. • •• Servicio de Medicina, Hospilal Son Juan de Dios. Unidad de HcpltoIOSf. - Servicio de GutrocnlCrOlogía Hospital Son Juan de Dios. Paciente femenina, 17 atlos, soltera, con antecedentes familiares de "Hepatitis" en dos hennanos. Consulta por primera vez en noviembre de 1980, a la edad de 13 atlos, por cuadro de ictericia aguda que se catologó como Hepatitis tipo A. Controles posteriores, en diciembre de 1980 y enero de 1981, demostraron persistencia de la ictericia, sin estigmas de hepatopatía crónica pero con hepatomegalia a 3 cms bajo reborde costal derecho. En julio de 1981 es ingresada para biopsia de hígado. La cente1I0grafía hepato-esplénica demostró un hígado aumentado de tamafto en fonna discreta, con distribución relativamente homogénea, con un bazo aumentado de tamatlo en fonna discreta e hipercaptante. La colecistografía describe una vesícula que concentra y excreta normalmente el medio de contraste. En su interior no se aprecian imágenes compatibles con litiasis. Biopsia Hepática (# 81-8225): con arquitectura básica respetada. Los hepatocitos presentan depósito de pigmento de color café que es positivo para la linción de melanina (Fontana-Masson). CASO No. 2: A.G.B., 22 atlos soltero, masculino, San José. Expediente clínico H.S.J.D. 50-40-93. Primer ingreso en 1978 con historia de un atlo de evolución de ictericia escleral, astenia, adinamia, coluria, naúscas, hiporexia y plenitud post-prandial. Al examen físico se encontró ictericia escleral leve y hepatomegalia a 2 cms BRCD, discretamente dolorosa. Ningún estigma de hepatopatla crónica. Se egres6 sin diagnóstico dcfinido. En el segundo ingreso, en ese mismo atlo se le encuentra ictérico y con hepatomegalia palpable a 2 cms BRCD e indolora. Se realiza biopsia de hígado (# 283-453) que muestra estructura lobulillar conservada. En la mayoría de los hepatocitos se observan gránulos de calor pardo-verdoso, similares a pigmento lipocrómico, alteración que se considera como característica del Síndrome de Dubin-Johnson. 170 REVISTA MEDICA DE COSTA RICA CASO No. 3: J.A.G.B. 18 atlos, masculino, soltero, San José. Expediente Oínico H.S.J.O. 57243. Episodios transitorios de ictericia y coluria consultó debido al antecedente de ictericia en 2 hennanos. Los exámenes de laboratorio revelaron hiperbilinubinemia de predominio directo, con prolongación en el tiempo de excreción de la Bromosulftaleína. CASO No. 4: EM.G. 26 atlos, femenino, casada, San José, Quizarrá Pérez Zeledón. Expediente Oínico H.S.J.O. 639404. Ictericia intennitente de varios atlos de evolución, acompanándose de coluria, sin acolia. De junio de 1982 a febrero de 1983, la ictericia se volvió pennanente, razón por la cual fue referida de Pérez Zeledón al Hospital San Juan de Dios. Al examen físico sólo se encontró leve tinte ictérico en escleras. Ultrasonido abdominal: Normal Gamagraffa Hepato-Biliar con 99 mTc Disida demostró un hígado de tamatlo y morfología normal, con distribución homogénea del mismo y evidencia de rápida excreción al tubo digestivo, momento en el cual se visualiza la vesícula biliar. Los hallazgos descritos son congruentes con ictericia de origen hepatocelular sin evidencia de obstrucción biliar. Biopsia de hígado (# 83-2552): Estudio histológico de alta resolución de parenquina hepático que conserva intacta la arquitectura 10bulillar,l1ama la atención que los espacios pona son más bien pequenos, de aspecto atrófico con escaso tejido intersticial y pequenos conductos biliares; muchos con la luz colapsada y mal defmidos. La placa limitante está intacta. Los hepatocitos en su mayor pane muestran discretos cambios de degeneración hidrópica, otros muestran cambios degenerativos mayores y ocasionalmente hay algunos con necrosis. En los sinusoides, las células endoteliales son poco prominentes y contienen moderada cantidad de eosin6filos. No hay esclerosis. La mayoría de los hepatocitos y algunas células de Kuffer principalmente alrededor de conductos venosos centrales contienen abundante pigmento granular café-negruzco, negativo para tinción de hierro. La distribución y caracter granular prominente de este prigmento es característico del Síndrome de Oubin-Johnson. CASO No. 5: A.C.CH. 18 anos, femenino, soltera, San José. Expediente Oínico H.S.J.O. 663427. Paciente femenina, 18 atlos, sin antecedentes previos personales ni familiares de ictericia. Inicia su padecimiento hace dos atlos caracterizado por ictericia leve en escleras y coluria. En enero de 1984 es atendida en otro hospital por historia de ictericia, malestar general, vómitos ocasionales, mareos, co- luria, sin prurito. Su última exacerbación la habfa presentado tres meses antes de su último ingreso en noviembre de 1985. Al examen físico de ese ingreso se encuentra únicamente con ictericia en escleras. CenteUograffa hepatesplénica (26-11-85): Normal Biopsia hepática (# 85-94-77): Muestra intacta su arquitectura lobulillar, los espacios porta son nonnales, sin infiltrado inflamatorio. La arquitectura sinusoidal se halla con cambios regenerativos de los hepatocitos, con un aspecto adoquinado del parénquima no hay necrosis, esclerosis, ni cambios inflamatorios. Los exámenes de laboratiorio de los 5 pacientes se describen en la tabla No. 1. TABLA 1 DUBIN·JOHNSON EXAMENES DE LABORATORIO (HOSP. SAN JUAN DE DIOS) CASO BTIBD TP TSGOITSGP (mgldl) ('{,) (mgldl) PT/alb (ar/dl) BSP ('{,) 3.2·5.5/1.9-3.4 6S·86 16-23/IG-1 4 7.514.6 27'{, (al.. 120') 2 2.4-2.9/1.4-2.0 4G-SO 34-36118-27 6.614 32'{, (a los 4S') 3 2.3/1.6 n 1191- 8.4/4.8 I1ll'J1, (a los 4S') 4 3.3/1.7 100 -/47 6.8/4.8 S 3.611.8 61 13/13 7(3.8 6'{, (a 1.. 60') RESULTADOS La enfennedad de Oubin-Johnson sigue siendo considerada una enfennedad de gente joven, de curso benigno, en la mayoría de los casos diagnósticada accidentalmente y que puede pasar durante muchos atlos sin dar ningún tipo de manifestación o problema. El síntoma más frecuente encontrado en nuestros casos fue la ictericia. Usualmente, está se diagnostica como producida por "Hepatitis Viral" MORA. HEVIA: SlNDROME DE DUBtN JOHNSON pero no es sino debido a la recidiva de la ictericia, que se revalora cada caso. como sucedió en 3 de los 5 pacientes presenIados. La alteración principal de laboratorio fue la hiperbilinubinemia directa. Los valores más altos en bilinubinemia total, fueron de 5.5 mg/dl, con una directa entre 3-4 mgs/dl y los valores más bajos fueron para la bilinubina total de 2.3 mg/dl y de 1.6 mg/dl para la bilinubina directa. Sólamente en uno de los casos, el tiempo de protrombina estuvo disminuido (50% de actividad), sin lograr explicar su causa. El otro dato de laboratorio alterado fue la prueba de retención de la Bromosulfataleína practicada en 4 de los pacientes, encontrándose desde los 45 hasta los 120 minutos, un aumento paradójico en su excreción; dato reportado en la literatura como de valor diagnóstico de la Enfermedad de Dubin-Johnson (1 \, 12.13). Por último, el dato confirmatorio de la enfermedad es la biopsia del Iúgado, practicada en 4 de los 5 pacientes, siendo descrita como característica, por el depósito de pigmento, en las células hepáticas con conservasión de la arquitectura lobulillar (6). 171 poner de la metodología para su medición. La distribución anormal de la Coproporfirina urinaria en el Síndrome de Dubin-Johnson fue inicialmente descrita por Koskelo y colaboradores y posteriormente confirmada por Ben-Ezzer y asociados y Woalkff y asociados (14). Un aumento importante en la excreción urinaria de coproporfirina 1, con una concomitante disminución en la excreción la coproporfirina 111 es característica del Síndrome de Dubin-Johnson (9). Ben-Ezzer y colaboradores póstularon que la relación invertida de los isómeros de coporporfirina urinaria pueden posiblemente ser el resultado de una deficiencia o inhibición de la actividad de Uroporfirinógeno 111 cosintetasa en el hígado. Este aumento en la excreción del Isómero I de la Coproporfirina parece ser característico del Sindrome de Dubin-Johnson. pero no puede ser considerado patognómico de ésta condición, pues se encuentra alterado en otras patologías, especialmente en la Porfiria Congénita Eritropoiética (9). RESUMEN COMENTARIO Podemos resumir que el Síndrome de DubinJohnson. tiene un caracter autosómico recesivo y consiste clásicamente en hiperbilinubinemia familiar, crónica, no hemolítica, con depósito en el hígado de un pigmento pardo, el cual probablemente sea melamina; con apariencia normal de las células hepáticas (4). Ocurre con igual frecuencia en ambos sexos y la edad de aparición es variable. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes tienen historia familiar de dos o más individuos con ictericia c){nica (2-4). Factores tales como sepsis, ejercicio. alcohol algunas drogas y hemólisis, exacerban la hiperbilirrubinemia leve y la convierten en ictericia clínica. Se ha observado que el 80% de los pacientes cursan asintomáticos. el pronóstico es excelente y la condición es compatible con una vida normal (3-5). El hígado macroscópicamente es de color morado y las células parenquimatosas están rellenas de pigmento granular castano. En los enfermos con Síndrome de Dubin-Johnson. existen un aumento paradójico del colorante en el plasma a partir de los 30-45 minutos, o sea que la concentración total del colorante aumenta en forma contínua hasta los 240 minutos. En sujetos normales, la coproporfirina III predomina sobre la coproporfirina l en la orina; en el Síndrome de Dubin-Johnson está invertida esta relación. situación que no se corroboró por no dis- Se presentan 5 pacientes con Síndrome de Dubin-Johnson diagnósticados entre noviembre de 1975 y noviembre de 1985 en el Hospital San Juan de Dios. Se realizó análisis clínico de laboratorio, gabinete y estudios histológicos del hígado. Tres de los 5 casos eran de sexo femenino, siendo los tres primeros casos presentados. hermanos. La edad en el momento del diagnóstico osciló entre 17 y 26 aftas siendo el promedio 20 aftas. Todos los casos cursaron con hiperbilirrubinemia de predominio directo. que no pasó de 4 mg/dl. Cuatro de los 5 casos, mostraron aumento paradójico en la eliminación de la bromosulfta!e(na (BSP); ase mismo en los cuatro que se realizó biopsia hepática. ésta reveló depósito de pigmento pardo oscuro en los hepatocitos, descrito como característico de la enfermedad. El cuadro clínico se caracterizó principalmente por ictericia escleral y hepatomegalia leve. SUMMARY Dubin-Johnson's syndrome is a hereditary autosomic recessive disorder which can appear at any age and is characterized by chronic periodic, non hemolytic familiar hyperbilinllbinemia. alteration in the B.S.P. retention, disorder excretion of coproporphrin isomers and the presence of a brown pigment in the Iiver, which is thought 10 be Iike- REVISTA MEDICA DE COSTA RICA 172 melamine. We present five cases, seen between november 1975 and november 1985, three ofwhom are brothers. The cardinal symploms at presenUllion were jaundice and abdominal pain, which were found in a11 our palients. We found patients direct hypelbilirrubinemia (less than 5,5 mgsldl) and alteralion of B.S.P. retenlion. We performed liver biopsies, in four of the five patients, which disclosed in a11 of them brown pigmento, as been described in this patients. lbe prognosis is excellenl. BIBLIOGRAFIA 1. Beker, S., Read, AE: Familial Dubin-Johnson Syndrome. Gastroenterology 35:387-389, 1958. 2. Butt, H.R., Anderson, V.E. et al: Studies of Chronic ldiopathic jaundice. Evalualion of a large family of the trail. Gastroenterology 51(1):619,1966. 3. 4. 5. 6. Calderon, A., Golgraber, M., Chronic ldiopathic jaundice. Gastroenterology 40:244-247, February, 1961. Cohen, L., Lewis, C., Arias, I.M.: Pregnancy, Oral Contraceptives and Charonic Familial Jaundice with Predominantly Conjugated Hyperbilirrubinemia (Dubin-Johnson Syndrome). Gastroenterology 62: 1182-1190, 1972. Dubin, I.M.: Chronic Idiopathic Jaundice; a review of fifiy cases. American jorunal of Medicina 24: 268-292, 1958. 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