Controvèrsies sobre els beneficis del control glucémic en la prevenció de les complicacions cardiovasculars - UKPDS - Meria 7 - PROactive - “El cas Rosiglitazona” 1998 2004 2005 2007 Las “lecciones” del UKPDS El T. Intensivo con metformina redujo: 32% Cualquier complicación final* 42% Mortalidad asociada a la diabetes 36% Mortalidad total* 39% Infarto agudo de miocardio 41% Accidente Vascular Cerebral* * Significativas respecto SU e insulina HbA (%) 1c 25 centros 8 5.102 pacientes 6-20 años seguimiento 7 53.000 pacientes/a ñ↓ o 25% 23 millones de libras ↓ 16% Convencional 7,9% Intensivo 7,0% de eventos microvasculares de IAM (ns) 6 0 0 3 No 6reducci 9 15 ón12de mortalidad Lancet 1998, BMJ 1998 Años A l’UKPDS l’addició de Metformina a SU es va associar a un increment de la mortalitat Median follow up 6.6 years RR p Relative Risk & 95% CI 0.1 1 10 Any diabetes related endpoint 1.04 0.78 1.96 0.039 Diabetes related deaths * 1.60 0.041 All cause mortality Myocardial infarction 1.09 0.73 Stroke Microvascular 1.21 0.61 0.84 0.62 Favours Favours added sulphonylurea metformin alone * interpret with caution in view of small numbers : 26 deaths on sulphonylurea plus metformin versus 14 deaths on sulphonylurea alone Efecte de l’addició de Metformina en pacients tractats amb Sulfonilurees a l’estudi UKPDS Modificació del protocol (1990): 537 pacients tractats amb SU i mal controlats es van randomitzar a seguir amb SU o afegir Metformina. Als 6,6 anys es va observar un increment del 96% en la mortalitat relacionada amb la DM i del 60% en la mortalitat total. El nombre d’events CV va ser igual però amb el doble de mortalitat: IAM AVC Total UKPDS 34. Lancet 1998 SU (exitus) 33 (10) 13 ( 1) 46 (11) SU + MET (exitus) 31 (17) 15 ( 5) 46 (22) Efecte de l’addició de Metformina en pacients tractats amb Sulfonilurees a l’estudi UKPDS Les morts observades en ambdós grups van ser menors que les esperades (aplicant la mortalitat observada en els pacients tractacts amb SU de la randomització principal haurien de ser 35 en cada grup) L’anàlisi de tots els pacients/any tractats amb Met+SU (5181 persones-any) va mostrar una reducció no significativa de la mortalitat associada a la DM d’un 5% (p=0.78) Conclusió final: Es necessiten estudis amb més pacients i amb un seguiment més llarg que confirmin el benefici del tractament combinat. UKPDS 34. Lancet 1998 Tractament combinat SU + Metformina i mortalitat: estudis observacionals 50 Metformina y SU+M vs Sulfonilureas: Menor mortalidad cardiovascular Tasas acumuladas de mortalidad 5.730 DM2 1991-2000 Tayside, UK SU SU+M M+SU Comb Met Evans JM. Diabetologia 2006;49:930-6. RR Tasa de supervivencia 12.188 DM2 1991-2000 Saskatchewan, Canadá Met M+SU SU Johnson JA. Diabet Med 2005;22:497-502 mortalidad total mortalidad CV no ajust, ajustada no ajust, ajustada SU vs Met M+SU vs Met SU+M vs Met 3,12 1,86 2,07 1,43 2,47 2,16 3,71 1,94 2,50 1,70 2,29 2,43 (M+SU) vs Met 1,74 0,60 1,82 0,62 HR mortalidad CV no ajust, ajustada Metformina vs SU SU + Met vs SU 0,58 0,41 0,75 0,61 Acarbosa i MCV: El metanàlisi Meria7 Acarbosa i MCV: El metanàlisi Meria7 Metaanalysis of Risk Improvement under Acarbose Eventos CV en 7 estudios con Acarbosa en DM2 Nº de pacientes AC PL (n=1.248) (n=932) Cociente de riesgo (95% IC) Valor p Muerte CV 5 (0,40) 6 (0,64) 0,62 (0,19-2,05) 0,4368 Infarto de miocardio 9 (0,72) 19 (2,04) 0,36 (0,16-0,80) 0,0120 Favorece a Favorece a Acarbosa placebo 0 0,5 Angina ↓ 64% de IAM26 (2,08) 25 (2,68) 0,79 (0,45-1,36) 0,3883 Insuficiencia cardiaca (1,07) 0,55 (0,21-1,45) 0,2251 ↓ RRA: 1,32%7 (0,56) 10 NNT: 76 (13 meses) Procedimientos de revascularización 6 (0,48) 5 (0,54) 0,78 (0,24-2,56) 1 1,5 2 -64% 0,6784 No incluye resultados UKPDS 44 (n=1.946, 3 años, RR 1) Enfermedad vascular periférica 14 (1,12) 14 (1,50) 0,75 (0,36-1,58) 0,4558 No es válido un análisis “post hoc” de efectos adversos Ictus / Accidente 10 (0,80) 10 (1,07) 0,75 (0,31-1,81) 0,5269 que no eran el objetivo primario del estudio cerebrovascular 88 (9,44) 0,65 (0,48-0,88) 0,0061 76 (6,09)cardiovasculares ↓Cualquier 35% de eventos evento CV ↓ RRA: 3,35% NNT: 30 (13 meses) Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004; 25:10-16. -35% Glitazones i MCV: PROactive, DREAM, ADOPT, i el “cas Rosiglitazona” El cas Rosiglitazona: Metanalisis Nissen. NEJM 21.5.07 42 estudis, >24 setmanes duració, n=15560 (RSG) vs 12283 (controls) RSG vs control: OR IAM OR mort cardiovascular 1.43 (95%CI, 1.64 (95% CI, 1.03-1.98; P = 0.03) 0.98-2.74; P = 0.06) Nissen SE, Wolsky K. NEJM 2007 pub online 21 maig 2007 Resultats estudi PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts) N= 5.238 DM2 amb MCV. 67% dos fàrmacs. 2,9 anys L’addició de Pio (vs placebo) va reduir: 10% endpoint primari (events CV) (p=0.095) 16% IAM+AVC+Mort (p=0.027) Diferències Pio vs pbo ↓ 0,5 HbA1c ↓ 53% noves insulinitzacions ↓ 3 mmHg la PAS ↑ 9% HDL (però ↑ 2% LDL) Diferències Pio vs pbo ↑ 3,6 kg de pes ↑ 8,6% edemes ↑ 1,6% hospitalització per ICC Dormandy JA et al. Lancet 2005; 366:1279-89. NNT 48 (p<0.001) (p<0.001) (p=0.03) (p<0.001) 33% Insulina 49% IAM previ Good news: The PROactive study: some answers, many questions Reducción del 16% de ECV en PS Yki-Järvinen H, The Lancet 2005 Bad News: 58 ECV prevenidos 115 casos ICC 221 casos edema Aumento peso 3,6kg La incidencia de edema es 4 veces mayor y la de fallo cardiaco 2 veces mayor que la reducción de eventos cardiovasculares. El peso corporal aumenta mucho más que con cualquier otra terapia antidiabética, incluida la insulina. Unknowns: Cuál es el pronóstico de la ICC? Quién tiene el mayor riesgo de ICC? 58 Es segura insulina + pioglitazona? Porqué reduce pioglitazona los ECV? 336 Subanàlisis de l’estudi PROactive (post-hoc)… pacients amb AVC previ pacients amb IAM previ ↓ 47% AVC ↓ 22% (ns) endpoint primari ↓ 28% IAM ↓ 37% SCA ↓ 22% Mort+IAM+AVC ↓ 28% Mort CV+IAM+AVC Wilcox. Stroke 2007 ↓12% (ns) endpoint primari ↓19% Mort+IAM+SCA ↑ 60% IC ↑ 59% IAM en insulinizados Erdmann. JACC 2007 Wilcox R, et al. (Proactive 04). Stroke 2007 Erdmann E, et al (Proactive 05). JACC 2007 El cas Rosiglitazona: Metanalisis Nissen. NEJM 21.5.07 42 estudis, >24 setmanes duració, n=15560 (RSG) vs 12283 (controls) RSG vs control: OR IAM OR mort cardiovascular 1.43 (95%CI, 1.64 (95% CI, 1.03-1.98; P = 0.03) 0.98-2.74; P = 0.06) Nissen SE, Wolsky K. NEJM 2007 pub online 21 maig 2007 Resultats estudi DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) N= 5.269 prediabètics (GBA, IG). 3 anys NNT 7 Ramipril no va reduir la variable principal RSG 8 mg (vs placebo): NNH 250 ↓ 60% incidència DM + mort (p <0.001) ↓ 62% incidència DM (p <0.001) 70-80% retorn a normoglucèmia (p <0.001) ↓ 1,4 mm Hg de PAS i 1,7 de PAS ↓ 4,2 U/L ALT Efectes adversos RSG vs pbo ↑ 2,2 kg de pes ↑ 2,2% edemes (4,8 vs 1,6%) ↑ 0,4% IC (14 vs 2 casos) (p <0.001) (p <0.001) (p <0.001) (p 0=0.03) (p <0.01) Per cada 1.000 prediabètics tractats amb RSG 3 anys: Evitariem 144 casos de DM però produiriem 4 casos d’IC DREAM. Lancet 2006; 368 (9):1096-105. DREAM study: Cardiovascular Outcomes: Rosiglitazone Composite HR 1.37 (0.97-1.94): P=0.08 MI Stroke CV Death 14 (0.5%) vs. 2 (0.1%); P=0.01 CHF New Angina Revascularized 0.5 DREAM, Lancet 2006; 368:1096-105 1.0 2.0 4.0 10.0 LOG HR (95% CI) 20.0 90.0 Resultats estudi ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) 4.351 diabètics recents. RSG 8 mg vs Met 2g vs Glib 15 mg. 4-6 anys Khan SE et al. NEJM 2006; 355:2427-33. Efectes adversos CV a l’estudi ADOPT Rosiglitazona i events coronaris: estudi observacional als EEUU No diferències significatives en comparació a insulina, MET i SU n= 34.536 Registre HMO (EEUU). Cohorts aparellades. 2000-2005. variable combinada: IAM + Revascularització Mono (26931), Combi (4086), FO+Ins (2346) IAM+revascularització HR (IC95%) RSG mono (8977) vs Met (8977) 1,07 (0,85-1,34) RSG mono (8977) vs SU (8977) 0,82 (0,67-1,02) RSG + Ins (1173) vs noRSG + Ins (1173) 0,88 (0,80-1,10) RSG (11412) vs noRSG (21124) 0,93 (0,80-1,10) McAfee AT et al. Pharmacoepidemiology and drug Safety 2007; epub Rosiglitazona i events coronaris: estudi observacional EEUU Monoterapia N: 26.931 Combinació amb SU o Met N: 4086 M R SU R+M M+SU R+SU McAfee AT et al. Pharmacoepidemiology and drug Safety 2007; epub Análisis ínterin del estudio RECORD Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes & Regulation of glycaemia in Diabetes T. Combinado grupos paralelos (SU+Rosi vs Met+Rosi vs SU+Met) • 4.458 pacientes con fracaso secundario a SU o Met. 6 años • Si HbA1c>8.5 añadir insulina nocturna o pasar a insulina sola • End point primario: ECV fatal o no fatal. Resultados finales: 2008 Interim analysis (marzo 07, seguimiento 3,7 años, SU/M+R vs SU+Met): • incremento NS de ECV RR 1,08 (IC95% 0,89 – 1,31) • incremento NS de IAM RR 1,23 (IC95% 0,81 – 1,86) • reducción NS de muerte CV RR 0,80 (IC95% 0,52 – 1,24) • incremento de ICC RR 2,24 (IC95% 1,27 – 3,97) Análisis ínterin del estudio RECORD Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes & Regulation of glycaemia in Diabetes T. Combinado grupos paralelos (SU+Rosi vs Met+Rosi vs SU+Met) • 4.458 pacientes con fracaso secundario a SU o Met. 6 años • Si HbA1c>8.5 añadir insulina nocturna o pasar a insulina sola • End point primario: ECV fatal o no fatal. Resultados finales: 2008 Interim analysis (marzo 07, seguimiento 3,7 años, SU/M+R vs SU+Met): • incremento NS de ECV RR 1,08 (IC95% 0,89 – 1,31) • incremento NS de IAM RR 1,23 (IC95% 0,81 – 1,86) • reducción NS de muerte CV RR 0,80 (IC95% 0,52 – 1,24) • incremento de ICC RR 2,24 (IC95% 1,27 – 3,97) El caso Rosiglitazona: Algunas opiniones La posibilidad de un beneficio cardiovascular de RSG parece remota…. en este momento la justificación para prescribirla no está clara. RSG representa un fracaso del proceso de aprobación y uso de fármacos en los EEUU. Psaty BM, Furberg CD, NEJM 2007; 21.5.07 Los paciente en tratamiento con Rosiglitazona, especialmente aquellos que tienen enfermedad cardiaca o con riesgo coronario elevado deben hablar con su médico y evaluar las opciones terapéuticas disponibles. Existe un riesgo inherente al cambio de un tratamiento por otro…, FDA News 21.5.07 Para evitar un pánico innecesario entre los pacientes se necesita un abordaje más tranquilo de la seguridad de Rosiglitazona. Los titulares y las declaraciones alarmistas no ayudan a nadie. The Lancet editorial, 24.5.07 Cuando se trata de la seguridad de los pacientes, ha de prevalecer el “primum non noccere” sobre la “presunción de inocencia”. Nathan D. NEJM 2007; 5.6.07 CONCLUSIONES • Metformina es el único fármaco que ha mostrado reducciones de ECV y mortalidad (36-42%) (UKPDS 34), pero los beneficios de la terapia combinada con SU no están bien establecidos. • En un metanálisis, Acarbosa ha mostrado una reducción del 35% de ECV (MeRIA7), aunque este beneficio no se observó en el principal ensayo clínico a largo plazo (UKPDS 44). • Pioglitazona, en prevención secundaria (PROactive), ha mostrado reducciones del 16% de ECV, 28% de IAM y 47% de AVC, pero también un exceso de IAM del 58% en los tratados con insulina. • En un metanálisis, Rosiglitazona mostró un aumento significativo del riesgo de IAM (46%) que no ha sido confirmado en un análisis preliminar del estudio RECORD ni en estudios observacionales. alguna pregunta ? Glitazones, IC i mortalitat cardiaca En estudis observacionals en pacients amb IC tractats amb GTZ a l’alta d’un ingrés hospitalari no s’ha observat un excés de mortalitat en comparació a insulina i SU n= 16.417 amb IC. Medicare (EEUU). Edat: 76 anys Mortalitat 1 any % HR* Met (1861) 24,7% ** 0,86 ** GTZ (2226) 30% 0,87 ** Met+GTZ (261) 0,76 ** SU o INS (12039) 36% 1 1998-2001 Reingrés per ICC HR* 0,92 ** 1,06 0,82 ** 1 *ajustades per pacient, centre, periode estudi i altres tractaments a l’alta. ** diferències significatives Masoudi FA et al. Circulation 2005; 111:583-90 Estudios prospectivos con Rosiglitazona: ACCORD ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Adición de rosiglitazona o placebo al tratamiento previo • 10.000 pacientes con objetivos estrictos (glucemia, PA y colesterol) • 5 años • End point primario: ECV. Resultados en 2009 Metformina en pacientes sin sobrepeso: igual o mayor efectividad que en obesos 50 2064 DM2 SU vs Met (Tayside, UK) 644 DM2 SU vs Met. Sidney (Australia) diferencia HbA1c basal y primera posterior tiempo hasta terapia combinada La reducción de HbA1c con MET fue similar en obesos y no obesos (1.34% vs 1.46%, p =0,11), En pacientes con IMC<25 la monoterapia con MET fue más duradera que con SU (7 vs 6,4 años) y que en obesos con MET (7 vs 4,9) Los no obesos mejores resultados tanto con MET como con SU Donnelly La et al. Diabet Med 2006 No diferencias en incidencia de retinopatia, CI, AVC, AAPP ni albuminuria entre MET y SU tanto en obesos como en no obesos Ong CR et al. Diabetes Care 2006 Resultats estudi ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) 4.351 diabètics recents. RSG 8 mg vs Met 2000 vs Glib 15 mg. 4-6 anys Beneficis de Rosiglitazona (G) vs Metformina (M) i Glibenclamida (G): ↓ Fracàs monoteràpia (GB>180) 32% (vs M) 63% (vs G) ↑ Reducció HbA1c: -0,13 (vs M) –0,42 (vs G) ↑ Mesos fins a HbA1c>7%: 60 (R) vs 45 (M) vs 33 (G) Efectes adversos Pes (kg) Hipoglucèmies (%) Edemes (%) Mort (%) IC confirmada (%) ECV IAM Khan SE et al. NEJM 2006; 355:2427-33. RSG MET + 4,8 – 2,9 10 12 14 7 2,3 2,1 0,6 0,3 3,4 3,2 1,6 1,3 GLIB + 1,6 39 9 2,2 0,3 1,8 1,0