GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
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GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Rosa Ortega Salas Hospital Universitario Reina Sofia Córdoba PREVALENCIA DE PATOLOGIA RENAL BIOPSIADA DATOS TOTALES. 1996-2011 Vasculitis + GNRP III 6,9 Cambios mínimos 7,1 GN lúpica 9,3 Glomeruloesclerosis 9,4 N Membranosa 10,7 Nefropatía IgA 14,5 0 5 10 15 20 GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Enfermedad renal que suele progresar lentamente 30 y 50 años Hombres/Mujeres 2-3/1 Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la causa del trastorno es idiopática o desconocida. El resto son de origen secundario, es decir, causada por condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, infecciones (sífilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y AINES), sales inorgánicas o tumores malignos—en particular el cáncer de pulmón, colon y melanomas. Susceptibilidad genética, tanto en formas primarias como secundarias: HLA 8 y 18 – DR 3 sobre todo en caucasianos Secondary Membranous Nephropathy Autoinmune Neoplasica Ponticelli C. Membranous nephropathy J Nephrol 2007;20:268-287. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Enfermedad renal que suele progresar lentamente 30 y 50 años Hombres/Mujeres 2-3/1 Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la causa del trastorno es idiopática o desconocida. El resto son de origen secundario, es decir, causada por condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, infecciones (sífilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y AINES), sales inorgánicas o tumores malignos—en particular el cáncer de pulmón, colon y melanomas. Susceptibilidad genética, tanto en formas primarias como secundarias: HLA 8 y 18 – DR 3 sobre todo en caucasianos GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Engrosamiento difuso de la membrana basal del capilar glomerular Presencia de inmunocomplejos en el espacio subepitelial (GN epi, peri o extra – membranosa) + Respuesta generada en la MBG GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (I) causada por complejos inmunes se forman cuando los anticuerpos se unen directamente a antígenos sobre la membrana basal glomerular los complejos inmunes sirven como activadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b a C9…..forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las células epiteliales del glomérulo y estimula la liberación de proteasas en células mesangiales y epiteliales que van a dañar las paredes capilares Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83. C5b-9 (MAC) causes cell signaling -> silt diaphragm protein disruption redistribution of actin loss nephrin expression GBM expansion by injured podocytes GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (I) causada por complejos inmunes se forman cuando los anticuerpos se unen directamente a antígenos sobre la membrana basal glomerular los complejos inmunes sirven como activadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b a C9…..forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las células epiteliales del glomérulo y estimula la liberación de proteasas en células mesangiales y epiteliales que van a dañar las paredes capilares Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83. C5b-9 (MAC) proteinuria GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (I) causada por complejos inmunes se forman cuando los anticuerpos se unen directamente a antígenos sobre la membrana basal glomerular los complejos inmunes sirven como activadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83. C5b a C9…..forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las C5b-9 (MAC) causes cell células epiteliales del glomérulo y estimula la liberación de proteasas en signaling -> silt diaphragm células mesangiales y epiteliales que van protein disruption Niveles de C5b-9 en a dañar las paredes capilares redistribution of actin orina elevados sólo en casos loss nephrin expression algunos GBM expansion by injured proteinuria podocytes GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (I) ENFERMEDAD AUTOINMUNE ORGANO-ESPECIFICA causada por complejos inmunes se forman cuando los anticuerpos se unen directamente a antígenos sobre la membrana basal glomerular los complejos inmunes sirven como activadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b a C9…..forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las células epiteliales del glomérulo y estimula la liberación de proteasas en células mesangiales y epiteliales ▶▶▶ podocitos ▶▶▶ Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83. C5b-9 (MAC) causes cell signaling -> silt diaphragm protein disruption redistribution of actin loss nephrin expression GBM expansion by injured podocytes GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (II) Normal podocyte foot process structure and alterations induced by antibody and complement C5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN). En el modelo experimental en ratas o “nefritis de Heymann” (1959) el antigeno diana responsable de los inmunodepósitos es la MEGALINA, pero esta proteina NO se expresa en los podocitos humanos Cybulsky A V et al. Am J Physiol Renal Physio2005;289:F660-F671©2005 by American Physiological Society GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (II) Normal podocyte foot process structure and alterations induced by antibody and complement C5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN). En el modelo experimental en ratas o “nefritis de Heymann” (1959) el antigeno diana responsable de los inmunodepósitos es la MEGALINA, pero esta proteina NO se expresa en los podocitos humanos Cybulsky A V et al. Am J Physiol Renal Physio2005;289:F660-F671©2005 by American Physiological Society GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (III) antigens?: dsDNA, thyroglobulin, hepatitis B surface antigen, treponemal antigen, …. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (III) Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno diana en la mayoría de los pacientes adultos con Nf Membranosa idiopática PLA2R – es una proteina transmembrana localizada en los podocitos ORIGINAL ARTICLE M-Type Phospholipase A2 Receptor as Target Antigen in Idiopathic Membranous Nephropathy Laurence H. Beck, Jr., M.D., Ph.D., Ramon G.B. Bonegio, M.D., Gérard Lambeau, Ph.D., David M. Beck, B.A., David W. Powell, Ph.D., Timothy D. Cummins, M.S., Jon B. Klein, M.D., Ph.D., and David J. Salant, M.D. N ENGL J MED 2009; 361:11-21July 2, 2009 GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (III) Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno diana en la mayoríaq de los pacientes adultos con Nf Membranosa idiopática PLA2R – es una proteina transmembrana localizada en los podocitos Anti-PLA 2R antibodies in membranous nephropathy: ready for routine clinical practice? Hofstra JM, Wetzels JF The identification of circulating autoantibodies against the M-type phospholipase A2 receptor (anti-PLA2R) in patients with idiopathic membranous nephropathy (iMN) has been a major discovery. AntiPLA2R can be measured by a commercially available test. It is suggested that measurement of anti-PLA2R will change the diagnostic strategy in patients with nephrotic syndrome and may guide treatment in patients with iMN. We review the available evidence and caution against the immediate injudicious use of the assay in routine clinical practice. Neth J Med. 2012 Apr;70(3):109-13. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (III) Otros antígenos podocitarios tambien detectados y co-localizados en los inmuno-depósitos glomerulares subepiteliales de pacientes con esta enfermedad: Aldosa-reductasa Mg superoxido-reductasa Neutral-endopeptidasa GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia Foto a pequeño aumento - La pared del capilar y la membrana basal son el centro de la diana del proceso, con buena preservación de la arquitectura general - Los cambios suelen ser homogéneos - … pero “proceso dinámico” - La evolución de la lesión glomerular se traduce en diferentes patrones morfológicos con la sucesión de una serie de etapas según la incorporación de los depósitos en la MBG, con una mejor correlación con las imágenes de ME Histologia ME Normal MBG delgada, homogenea Cels epiteliales con sus procesos pedicilares Cels endoteliales con fenestraciones ME Membranous MBG gruesa, con depositos (D) Perdida de Procesos pedicilares GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA I M. Optico ▶ MBG delgada y fina, al límite de la normalidad ▶ PAS y Metenamina-Plata: pequeñas irregularidades en el contorno ▶ Tr Masson leves engrosamientos fucsinófilos Inmunopatologia ▶ depósito granular, escaso y segmentario, siguiendo el contorno de la MBG – tambien cuando proceso “en resolución” ▶ co-localización en mesangio en formas secundarias ▶ Ig G principalmente + C3; menos Ig G GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA I M. Electronico ▶ MBG lado subepitelial: depósitos electron-densos –pequeños y escasos- no hay engrosamientos o reacción de esta membrana NORMAL GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA II M. Optico ▶ MBG engrosada bastante difusamente ▶ con PAS y Metenamina-Plata: proyecciones en el contorno “spikes”, a veces anastomosantes Colageno IV – laminina – proteoglicanos vitronectina ▶ Tr Masson engrosamientos fucsinófilos (depósitos inmunes) Inmunopatologia ▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA II NORMAL M. Electronico ▶ MBG lado subepitelial: depósitos electron-densos más extensos con proyecciones o “spikes” de esta membrana. Borramiento/Pérdida pedicilar de podocitos GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA III M. Optico ▶ MBG engrosada difusamente ▶ con PAS y Metenamina-Plata: “spikes”, confluentes formando puentes sobre los depósitos, conformando aspecto reticulado o vacuolizado de MBG ▶ Tr Masson engrosamientos fucsinófilos (depósitos inmunes) menos evidentes Inmunopatologia ▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente IgG-C3 GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA III M. Optico ▶ MBG engrosada difusamente ▶ con PAS y Metenamina-Plata: “spikes”, confluentes formando puentes sobre los depósitos, conformando aspecto reticulado o vacuolizado de MBG ▶ Tr Masson engrosamientos fucsinófilos (depósitos inmunes) menos evidentes Inmunopatologia ▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente IgG-C3 GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA III M. Optico ▶ MBG engrosada difusamente ▶ con PAS y Metenamina-Plata: “spikes”, confluentes formando puentes sobre los depósitos, conformando aspecto reticulado o vacuolizado de MBG ▶ Tr Masson engrosamientos fucsinófilos (depósitos inmunes) menos evidentes Inmunopatologia ▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente IgG-C3 GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA III M. Optico ▶ MBG engrosada difusamente IgG-C3 ▶ con PAS y Metenamina-Plata: “spikes”, confluentes formando puentes sobre los depósitos, conformando aspecto reticulado o vacuolizado de MBG ▶ Tr Masson engrosamientos fucsinófilos (depósitos inmunes) menos evidentes Inmunopatologia ▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA III NORMAL M. Electronico ▶ MBG lado subepitelial intramembranosos: depósitos electrondensos a electro-lúcidos (reabsorción parcial) con proyecciones confluentes formando nueva capa de membrana GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA IV M. Optico ▶ MBG engrosada difusamente pero de contorno irregular (HE - PAS - Met-Plata) Inmunopatologia ▶ depósitos con frecuencia minimos o negativos GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA FORMAS SECUNDARIAS Oro Penicilamida - Hasta 23% - < 16 a y > 60 a 1.- Enf autoinmunes: LES – AR – EMTC – Sd Sjogren – Sarcoidosis - – Enf Graves o Hashimoto 2.- Drogas: Mercurio – Oro – Penicilamida – Inh COX-2 - Captopril 3.- Infecciones: Virus Hep B – Virus Hep C – Sifilis - Parásitos 4.- Neoplasias: Carcinomas (80%) – Enf linfoproliferativa – Tum Benignos Pulmon Prostatta Estómago GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA FORMAS SECUNDARIAS 1.- Enf autoinmunes: LES - Nf lúpica Clase V: global o segmentaria - en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a - depósitos mesangiales, subendoteliales, tubulo-intersticiales y vasculares - IgG pero tambien IgA, IgM, C3, c1q - Inclusiones endoteliales tubulo-reticulares (ME) - Hipercelularidad mesangial y - endocapilar/Extracapilar GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA FORMAS SECUNDARIAS 3.- Infecciones: VHB - Más frecuente que VHC - tambien en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a - depósitos subepiteliales con HBsAg y HbeAg - patrón mayor proliferación mesangial y endocapilar GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Subclases IgG Formas primarias Ig G 4 – Ig G 1 < o nula expresión de IgG2 – IgG3 Formas secundarias LES Todas (<Ig G 4) Neoplasias malignas IgG1 – IgG2 – IgG4 Pero “frecuentes solapamientos” GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA AFECTACION TUBULO-INTERSTICIAL Atrofia tubular – Fibrosis intersticial progresiva Reabsorción de proteinas y lipoproteinas Sin componente inflamatorio relevante En relación a la severidad de la lesión glomerular Presencia de células espumosas en el intersticio….Macrófagos GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Presentación Clinica- Diagnóstico ▶ 80% con síndrome nefrótico: hipoalbuminemia e hiperlipemia ▶ 70% con función renal normal Asociación a - Hipertensión arterial.........10-20% casos - Insuficiencia renal.........10% casos - Microhematuria..............50% casos - Trombosis vena renal....5-30% casos la biopsia renal es necesaria para el Diagnóstico – ante Sd nefrótico inexplicado si > 60 a .....screening de neoplasia maligna (5-20%) GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Pronóstico Remisión completa: 5-30% a 5 a Remisión parcial: (<2 g) 25-40% a 5 a IRC: 14% at 5 a, 35% 10 a, 41 % 15 a Buen pronóstico mujeres jóvenes Creatinina normal <4 g proteinuria /d - 6 m Mal pronóstico > 8 g proteinuria/d - 6 m HTA Creatinine levels in patient with complete remission of idiopathic membranous nephropathy Ponticelli C. J Nephrol 2007;20:268-287. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Pronóstico DATOS HISTOLOGICOS Mal pronóstico Esclerosis segmentaria/focal lesión tubulointersticial M electrónico: Etapa III-IV GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA DIAGNOSTICO DIFERENCIAL -NF CAMBIOS MINIMOS –etapa I- depositos subepiteliales escasos AUSENCIA DE DEPOSITOS –FUSION/PERDIDA PEDICILAR GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA DIAGNOSTICO DIFERENCIAL depositos subepiteliales GRANDES – HUMPS - C3 -GMN AGUDA POST-INFECCIOSA HIPOCOMPLEMENTEMIA -GMN MEMBRANOPROLIFERATIVA –etapa IIIdepositos subepiteliales tambien MESANGIALES - SUBENDOTELIALES -NEFRITIS HEREDITARIA –etapa IVdepositos apenas visibles- remodelado MBG Hª HEMATURIA – AC FAMILIARES – ME MBG DELGADA/LAMELACION GRACIAS
