Micro-Inmunoterapia Acción de las Citoquinas

Micro-Inmunoterapia
Acción de las Citoquinas
Guía de referencia sobre la acción de las principales citoquinas utilizadas en MicroInmunoterapia
Nota Importante: Versión española traducida del francés; texto no
definitivo pendiente de relectura.
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ÍNDICE
Introducción
P. 3
Capitulo 1 : Las interleuquinas, interferones y TNF
P. 4
IFNα, IFNβ, IFNγ,
P. 4
IL1,
P. 5
IL1 Ra, IL2, IL3, IL4,
P. 6
IL5, IL6
P. 7
IL7, IL8, IL9,
P. 8
IL10, IL11, IL12,
P. 9
IL13, IL14, IL15,
P. 10
IL16, IL17, IL18, IL20, IL25,
P. 11
TNFα,TNFβ
P. 12
Capitulo 2 : Citoquinas y factores de crecimiento
P. 13
Adiponectina, BDNF
P. 13
bFGF, BMP,
P. 14
Bombesina, CCK, CNTF
P. 15
EGF, EPO
P. 16
GCSF, GDNF,
P. 17
Grelina,GMCSF, ICAM-1,
P. 18
IGF-1,
P. 19
Leptina, LIF, MIF,
P. 20
Neuroglobina, Neurotensina, NGF, NPY
P. 21
NT3, NT4, Oncostatina,
P. 22
OPG, OPGL, PDECGF, PDEF, PREG’S,
P. 23
Resistina, SCF, SS,
P. 24
Sustancia P, TGFα, TGFβ
P. 25
VEGF, VIP
P. 27
Capitulo 3 : Quimioquinas o quemoquinas
P. 28
Abreviaturas
P. 30
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Introducción
Las citoquinas intervienen en todas las reacciones inmunitarias y en todos sus niveles,
individualmente o conjuntamente entre ellas.
El centenar de citoquinas que actualmente se conocen pueden dividirse en cinco grupos:
a) Las interleuquinas : mensajeros intercelulares.
b) Los IFN, responsables de la inhibición viral y en ocasión desempeñan un papel
antitumoral.
c) Los factores de crecimiento hematopoyéticos.
d) Los factores de crecimiento de otros tejidos.
e) Las quimioquinas, reguladoras de la migración de los leucocitos.
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Capítulo 1.
Las interleuquinas, los interferones y TNF
IFN α (Interferón α)
Es denominado IFN leucocitario (monocitos/Linfocitos B) y se produce en las células
hematopoyéticas. Presenta una actividad antiviral y antitumoral, especialmente en los melanomas
(IFNα-2b alta dosis). Estimula la actividad de los macrófagos con secreción de IL1 y también
estimula las células NK.
-IFNα
α recombinante: 2a (Roféron) - 2b (Intron A) Se utiliza en las hepatitis
crónicas B y C y en los síndromes mieloproliferativos crónicos.
La pegilación del IFNα permite obtener, con una única inyección por semana, unas
concentraciones séricas estables y asegurar una presión antiviral constante. Este IFN pegilado, es
el doble de eficaz que el IFN estándar. En la actualidad existen dos moléculas diferentes: el IFNα2a pegilado (Pégasys, Productos Roche) y el IFNα-2b pegilado (Viraféron Peg, ScheringPlough).
IFN β (Interferón β)
Denominado fibroblástico en razón de su origen, se ha clasificado de tipo I junto con el IFNα.
Ambos potencian la expresión de las moléculas de histocompatibilidad de clase I e inducen la
evolución de los NK a LAK( Linfocitos T y células NK activadas). Para el IFNβ, esta modulación
HLA se refiere a las enfermedades autoinmunes, entre otras la ESCLEROSIS EN PLACAS,
donde estas moléculas se encuentran sobreexpresadas. Por el contrario, aumenta la presentación
HLA de clase II en los macrófagos activados.
Todas las células son capaces de producir IFNβ bajo la influencia del ARN bicatenario, de todos
los virus, así como de IL1, IL2 y TNFα. Por tanto, tiene una actividad antiviral.
Bloquea la parte Th2, estimula los CD8+, los NK y los TIL.
-IFNβ
β -1b recombinante (Bétaferon) se utiliza en la ESCLEROSIS EN PLACAS así
como el IFN β-1a, resultando el primero más eficaz que el IFNβ-1a (Avonex, Rébif).
IFNγγ (Interferón γ)
Denominado IFN inmune (Linfocitos T activados), se incluyó como tipo II en la antigua
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clasificación. Se produce en los Th0, TCD4 y T8c, los NK y los monocitos / macrófagos.
Presenta una actividad antiviral y antifibrosante y ayuda a la IL12 en la polarización hacia Th1,
inhibiendo los Linfocitos que producen IL4. Aumenta la presentación de los Ag (antígenos) de clase
I y de los receptores del TNF en las células diana. También estimula la presentación de los Ag de
clase II en los macrófagos, activa las NK, los Tc, los Monocitos/Macrófagos y favorece la respuesta
de los T8c. Los IFNγ y α frenan la producción de las IgE e IL10 por los Macrófagos.
Se utiliza en las enfermedades granulomatosas crónicas.
IL1 (Interleuquina 1)
Puede proceder de diversas fuentes: Monocito/Macrófago, células dendríticas, células epiteliales,
células endoteliales, fibroblastos, polinucleares, Linfocitos T y B. Es un mediador central de la
inflamación. La IL1 activa los linfocitos T, B, NK, Monocitos, Macrófagos, células endoteliales
así como los hepatócitos donde favorece la producción de las Hsp (las proteínas de fase aguda de
la inflamación), y disminuye la síntesis de la albúmina. La IL1 tiene un efecto pirógeno y una
acción agravante en la reabsorción ósea, e incrementa la hematopoyesis.
En el cerebro, se sintetiza en la microglía y en los astrocitos. Actúa como factor de crecimiento de
la astroglía y asegura la reparación de los daños de la barrera hematoencefálica (BHE). En las
neuronas, induce la expresión de los HLA (Human Leucocyt Antigen) de clase I. Bajo su
influencia, los astrocitos aumentan la expresión de los HLA de clase II.
Aumenta la biosíntesis del NGF y la producción de la PgE2
Junto con el TNFα, induce la síntesis de las integrinas, moléculas de adhesión que permiten el
paso de los linfocitos y monocitos activados a través de la membrana endotelial de las vénulas
postcapilares del cerebro. Recordemos su acción sobre el hipotálamo donde induce la producción
de CRF (Corticotropin Releasing Factor), punto de partida de la ACTH. IL1 estimula también la
producción de la hormona de crecimiento (GH) y de la hormona luteinizante (LH) así como la de
TSH (Thyroïde Stimulating Hormone) y prolactina (PRL). Provoca somnolencia y disminuye el
apetito y la actividad locomotora.
La IL1 es un protector neuronal y un activador del eje hipotálamo-hipofisario. En los órganos
periventriculares, en donde se interrumpe la barrera hematomeníngea, la IL1 parece actuar sobre
las células endoteliales. Por esta vía del órgano vascular de la lámina terminal es por donde pasa la
señal de la IL1 que, a través de las neuronas del hipotálamo, desencadena la fiebre con la
somnolencia y la pérdida de apetito mencionadas anteriormente.
Por último, señalemos el papel del factor de crecimiento de la IL1 sobre los fibroblastos, los
queratinocitos, las células musculares lisas y sobre ciertas células tumorales. Además, la IL1
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puede actuar como factor agravante en el desarrollo de las metástasis, especialmente favoreciendo
la adhesión de las células tumorales sobre las células endoteliales sensibilizadas por la IL1.
La IL1α y la IL1β presentan las mismas actividades biológicas y actúan sobre los mismos
receptores.
IL1 Ra (Interleuquina 1 Ra)
Es el receptor antagonista de la IL1, por lo tanto, un inhibidor de la IL1. Impide la acción de la
IL1, fijándose sobre su receptor de tipo 1 sin activarlo pero bloqueando el acceso de la IL1 a su
receptor. (La IL1 Ra recombinante es la anakinra).
IL2 (Interleuquina 2)
Se produce en los Linfocitos CD4 y Th0. Es producida exclusivamente por los Linfocitos T y su
acción se dirige principalmente a los linfocitos siempre que estos últimos estén previamente
activados, pues en caso contrario no expresan el receptor funcional. Así es cómo se establecen la
respuesta immune y la memoria inmunológica. A las NK les corresponde este receptor que les
permite, bajo la acción de la IL2, su transformación en efectores de las células LAK .
Es un factor de crecimiento y de diferenciación de los linfocitos T4 activados, Monocitos, NK,
PNN y ciertos linfocitos B. Inicia la respuesta citotóxica de los linfocitos CD8. No afecta la
evolución hacia Th1 o Th2.
Como peculiaridad podemos mencionar que sólo se encuentra en el cerebro lesionado.
Estimula la formación de β endorfina y de ACTH e inhibe la liberación de acetilcolina.
IL3 (Interleuquina 3)
Es producida por los Linfocitos T CD4 y los mastocitos activados. Estimula la hematopoyesis (es
un multi CSF) y es un factor de crecimiento de las células dendríticas.
IL4 (Interleuquina 4)
Procede de los Linfocitos Th2, de las células NK-T, de los basófilos y de los mastócitos. Estimula
la diferenciación de los Th2, activa la proliferación de los NK y de las células dendríticas.
Estimula la producción de la IL1 Ra.
Es esencial para la síntesis de las IgE, es anti-inflamatoria en la artritis pero está implicada en los
procesos alérgicos. Al igual que la IL5, recluta eosinófilos.
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IL5 (Interleuquina 5)
Se produce en los Linfocitos Th2 (T4), en los eosinófilos activados y en los Th0.Estimula los
PNE y la producción de IgM, IgG e IgA. Se puede considerar más como testigo que de actor en
el mecanismo de la alergia.
IL6 (Interleuquina 6)
La IL6 se produce en los Th2 y bajo la influencia de IL1, por los monocitos, fibroblastos,
sinoviócitos y células endoteliales. Activa los plasmocitos. Es un factor de crecimiento autocrino
para las células mielomatosas de la enfermedad de Kahler. Por el contrario, presenta una acción
antitumoral y antiviral; sin embargo, su acción antitumoral es controvertida en ciertos tipos de
cáncer, especialmente en el de riñón.
La IL6 activa los linfocitos B, NK, Tc, los hepatocitos (síntesis de las proteínas de fase aguda) así
como la producción de IgG, A y E. Activa la migración de los neutrófilos. Por el contrario, IL6
estimula la secreción de receptores solubles del TNF y del antagonista del receptor de la IL1 β, lo
que le confiere también una actividad antiinflamatoria.
La IL6 es una citoquina esencial para la organización de la respuesta inflamatoria y para la
comunicación bilateral entre los sistemas inmunitario y neuroendocrino, en particular por la
regulación del eje hipotálamo-hipofiso-corticosuprarrenal (estimulación de los glucocorticoides y
por los CRF y ACTH).
MRA, un Ac-humanizado anti-receptor de la IL6, bloquea el acoplamiento del receptor con la
gp130 por lo que produce un efecto anti-inflamatorio con una notable inhibición de la producción
del VEGF. El MRA estaría indicado principalmente en la enfermedad de Still del adulto y del
niño.
Además del mieloma múltiple, la IL6 esta implicada en la glomerulonefritis mesangial
proliferativa, la osteoporosis, la artritis reumatoide, la Esclerosis en Placas, la MDA y el sida.
También puede afectar a la hematopoyesis, a la actividad neuronal e incluso al comportamiento.
Las IL6R se expresan en todo el cerebro y su producción se acentúa en presencia de moléculas
inflamatorias. Al contrario que los del TNFα y la IL1, el receptor soluble de la IL6 es un potente
agonista de esta citoquina. Fisiológicamente, es secretada por las células hipofisarias productoras
de FSH.
Desde su descubrimiento, la IL6 se ha llamado “B cell stimulating factor 2” por su implicación en
la maduración de los linfocitos B en plasmocitos secretores, y “hepatocyt stimulating factor” por
su papel primordial en la inducción de las hsp pero que tiene la contrapartida de inhibir la
formación de albúmina.
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La síntesis de IL6 está inhibida por las IL4, IL10 e IL13. Está estimulada por IL1, TNFα, TGFβ,
PDGF y, por supuesto, por las infecciones ,así como por la parathormona.
Por último, la IL6 estimula la proliferación de las células infectadas por el EBV, particularmente
en la enfermedad de Sjögren y en la PR, por lo que con frecuencia estas dos afecciones presentan
carácter tumorígenico. Además de esta intervención en el desarrollo tumoral, hay que citar su
impacto en la aparición de una amiloidosis.
IL7 ((Interleuquina 7)
Proviene de las células del estroma del timo y de la médula ósea. Estimula la hematopoyesis y
sobre todo la linfopoyesis. Por tanto, su administración podría corregir la disminución de la
capacidad de proliferación linfocitaria que se observa en los sujetos de edad avanzada. La IL7
activa los Linfocitos B, Linfocitos T y los LAK. Es una de las pocas citoquinas que se producen
espontáneamente.
IL8 (Interleuquina 8)
Es de origen Monocito/Macrófago y PNN. Desempeña un papel quimiotáctico sobre los PNN. Es
una citoquina proinflamatoria al mismo nivel que la IL2. Favorece el quimiotactismo de los
Linfocitos así como la producción de los fibroblastos de la piel, de los queratinocitos, de los
melanocitos, de los hepatocitos y de las células tumorales. Libera histamina de los basófilos y
aumenta la infiltración por los neutrófilos y los linfocitos. Por su acción inflamatoria está
implicada en la destrucción sinovial.
Se han encontrado IL8 en las placas de psoriasis.
La IL8 es un factor de angiogénesis.
IL9 (Interleuquina 9)
Son producidos por los Th2. Activa los mastócitos y la eritropoyesis. En el asma y en las alergias
se observa un número anormalmente alto de mastócitos a nivel respiratorio e intestinal en el ratón.
Los Ac anti IL9 impiden la aparición del síndrome asmático.
La IL9 presenta una actividad anti-apoptótica sobre los linfomas T murinos.
En humanos, se observa una sobreexpresión de la IL9 en los linfomas de Hodgkin y en los
linfomas anaplásicos de células pequeñas.
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IL10 (Interleuquina 10)
Procede de los Th2, Linfocitos B, Monocitos/Macrófagos y de los Linfocitos B CD5. También se
producen en numerosas células del tejido linfoide intestinal. Los linfomas B por EBV producen
una gran cantidad de IL10 viral.
Es producida por las células deciduales e interviene en la tolerancia feto-maternal con la ayuda de
la IL4 y de la IL5. Frena la producción de las citoquinas Th1 e inhibe especialmente el IFNγ,
disminuyendo la presentación del Ag. No se trata de una inhibición directa de las células Th1 sino
que actúa sobre el Monocito / Macrófago y frena la producción de IL1, IL6 y TNF mediante los
Monocitos. Junto a la IL4, es la principal citoquina antiinflamatoria. También es antiaterógena y
antitrombótica.
El efecto antifibrosante de la IL10 y de la IL2 se podría utilizar en las cirrosis.
Es un factor de proliferación de los Linfocitos B y de su diferenciación en plasmocitos. Existe una
alta homología de estructura entre la IL10 y un gen del EBV que utiliza este gen capturado para
asegurar su supervivencia en el huésped. La IL10 viral, al igual que la IL10 humana, inhibe la
producción de IFNγ por los linfocitos y sobre todo la producción de IL12 por los macrófagos.
Esta inhibición implica un aumento del crecimiento de los Linfocitos B y bloquea la maduración
de las células dendríticas. La IL10 desempeña un papel inhibidor importante en la
hipersensibilidad de contacto. Compensa en parte los efectos estimulantes de la IL4 en la alergia y
las secretarían las células reguladoras del mantenimiento de la tolerancia. Se puede mencionar que
la IL10 es una de las citoquinas reguladoras más importantes; disminuye la proliferación
linfocitaria y la secreción de citoquinas mediante los macrófagos y los linfocitos. Disminuye
especialmente el IFNγ en los cultivos de células mononucleadas de pacientes que presentan
vaginitis candidiásicas recidivantes y que se conocen por la ausencia de producción de IFNγ. Un
anti-IL10 restaura una respuesta inmunitaria normal en estas pacientes portadoras de candida
albicans.
IL11 (Interleuquina 11)
Se produce en el mesenquima. Estimula la producción de las CPA, la hematopoyesis y diferencia
los linfocitos B, por lo que actúa sobre la eritropoyesis y no sobre los LT. Su síntesis está
inducida por IL1 y TGFβ. Se secreta por los fibroblastos de la médula, los condorcitos; en general,
por los fibroblastos.
IL12 (Interleuquina 12)
Desempeña un papel determinante en la diferenciación de las células T de tipo Th1 y en la
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inhibición de la diferenciación de las células T de tipo Th2. Inhibe la diferenciación de las células
productoras de IL1. Se produce principalmente en los linfocitos B, los Monocitos/Macrófagos, las
células dendríticas y los granulócitos, así como en los linfomas B por EBV.
En sinergia con la IL2, estimula la actividad citotóxica de los NK e induce la diferenciación de los
Tc (linfocitos T citotóxicos) y de los T4 específicos del Ag. Estimula la síntesis de IFNγ, TNF,
CSF, IL10, IL8, IL3 y IL2 así como del SCF (stem cell factor: factor de estimulación de las
células madre pluripotentes). Por tanto, la IL12 tiene una acción estimuladora sobre las líneas
mieloides. Aumenta la resistencia a la toxoplasmosis. Constituye un inmunoestimulante en la
infección VIH por inducción de la producción de IFNγ.
Por su capacidad de inducir la diferenciación de los Th1, la IL12 desempeña un papel en la
inducción de ciertas enfermedades autoinmunes experimentales, como la encéfalo mielitis alérgica
experimental (EAE). Las IL4 e IL10 tienen un efecto antagonista a la IL12. La IL12 inhibe el
desarrollo de las metástasis, puede inducir las alteraciones de las mucosas gástricas y bronco
pulmonares.
IL 13(Interleuquina 13)
Producida por los linfocitos T4, tipo Th2, su acción es antiinflamatoria por bloqueo de IL1, IL6, y
TNFα. Producida también por los Linfocitos T8, los Linfocitos B y los mastócitos, actúa sobre las
células monocitarias y los Linfocitos B. En los macrófagos, aumenta la expresión de los HLA de clase
II.
La IL13 reduce la gravedad de la EAE (modelo animal de estudio de la esclerosis en placas). En el
marco Th2, presenta una acción proalergizante y estimula la producción de IgE, especialmente en
la hiperreactividad bronquial, y la producción de IgA.
IL14(Interleuquina 14)
Producida por los Linfocitos T, es un factor de crecimiento para los Linfocitos B. Interviene en la
respuesta inmune pero sus propiedades aún no están bien precisadas.
IL15 (Interleuquina 15)
Se produce en los Monocitos/Macrófagos, pero también en otras muchas células epiteliales,
musculares y fibroblásticas. Favorece la proliferación de los Linfocitos T preactivados y estimula
la función citotóxica de las NK. Sus propiedades coinciden bastante con las de la IL2. Los
macrófagos y los fibroblastos reumatoides producen mucha IL15. Las IL12 en HDS (alta dosis
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secuencial) e IL15 en HDS se asocian a los TNFα en HDS en el tratamiento de la PR y de las
manifestaciones reumáticas autoinmunes.
IL16 (Interleuquina 16)
Procede de los T8, mastócitos y células epiteliales. Presenta una acción antiviral y activa los T4.
IL17 (Interleuquina 17)
Se produce en los T4. Estimula las células estromales proinflamatorias e induce la producción de
IL6, IL8 y ICAM-1 por los fibroblastos.
IL18 (Interleuquina 18)
Proviene de los Linfocitos T y sobre todo de los macrófagos activados. Favorece la producción de
IFNγ y de GMCSF. Por tanto, la IL18 es una citoquina proinflamatoria y las HDS se utilizarían en la
enfermedad de Crohn y en la artritis reumatoide.
Producida por los osteoblastos, inhibe la diferenciación de los osteoclastos.
Esta citoquina proinflamatoria de la familia de la IL1β estimula, en sinergia con la IL12, la
producción de IFN por los Linfocitos Th1 en los que amplifica la producción en colaboración con la
IL12. Ahora bien, a nivel vascular, el IFNγ es uno de los factores proinflamatorios implicados en la
aterosclerosis.
La IL2, IFNγ, IL12 e IL18 constituyen la base de la inmunidad celular.
IL20 (Interleuquina 20)
In vitro, potencia el efecto proinflamatorio de IL1, EGF y TNFα. Su sobreexpresión por transgénesis
provoca anomalías de la piel (aumento del grosor, hiperproliferación, expresión aberrante de ciertas
queratinas) como en la psoriasis, pero sin los infiltrados de células inmunes de la psoriasis humana.
Por el contrario, la IL10 se expresa anormalmente poco en la psoriasis humana.
Señalemos que la IL19 y la IL21 están patentadas.
IL25 (Interleuquina 25)
Es una citoquina proinflamatoria. Aumenta las IgE, IgG1 e IgA. Provoca alteraciones de la mucosa
gástrica y pulmonar con hiperplasia epitelial e hipersecreción de moco. Es una consecuencia de la
inducción por IL25 , una síntesis aumentada de citoquinas Th2 y, entre ellas, de IL5 que induce los
eosinófilos, de la IL4 que induce la síntesis de las IgE y de la IL12 responsable de las alteraciones
de las mucosas.
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TNFα
α (Tumoral Necrosis Factor α; Factor de Necrosis Tumoral α)
Está producido por los Linfocitos T, los T8c y los Monocitos/Macrófagos. Presenta una actividad
antiviral y antitumoral. Estimula los linfocitos T, los Monocitos/Macrófagos, las células dendríticas
y los PNN.
Desempeña un papel fundamental en el proceso de destrucción cartilaginosa y ósea de la poliartritis
reumatoide.
Controla varios niveles de la reacción inflamatoria; en HDS, disminuye los efectos de IL1 - IL6 IL8 y GMCSF.
Es secretado por los astrocitos y la microglía bajo la influencia de la IL1, del IFNγ y en la infección
viral conjuntamente con la IL1. El TNFα induce la síntesis de las integrinas, las moléculas de
adhesión que permiten el paso de los linfocitos y monocitos activados a través la membrana
endotelial de las vénulas postcapilares del cerebro.
Su producción está inhibida por las IL4, IL6, IL10, IL13, TGFβ, IFNα, los glucocorticoides, la
serotonina, la histamina, la adrenalina y el glutatión. En los pacientes tratados con un anti-TNFα
(infliximab) por PR o Enfermedad de Crohn, se constata un riesgo de desarrollo de tuberculosis. El
TNFα parece jugar un papel en el control de una tuberculosis latente. Esto no ocurre con otro antiTNF, el etanercept, que parece no incluir este riesgo.
Por el contrario, estos dos anti-TNFα son responsables de sintomatologías de esclerosis en placas,
con un estado confusional en una proporción de ¼ de los casos, cuadro que no se observa en la
esclerosis en placas.
TNFβ
β (Tumoral Necrosis Factor β ; Factor de Necrosis Tumoral β )
Proviene de los Linfocitos, especialmente de los T8c. Además de su actividad antiviral, el TNFβ
activa los Monocitos/Macrófagos.
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Capítulo 2
Citoquinas y factores de crecimiento
Adiponectina
Es una citoquina secretada sobre todo por los adipocitos, y sin embargo, está correlacionada
negativamente con el índice de masa corporal: su nivel disminuye en caso de exceso de tejido
adiposo, en la diabetes tipo II complicada con aterosclerosis y en la lipodistrofia. La secreción de
adiponectina está modulada por la insulina. Desempeña un papel antiinflamatorio sobre la pared
vascular al infiltrarse en las zonas dañadas donde inhibe la producción de TNFα por los
macrófagos, y reduce la expresión y la adhesión de VCAM-1 y ICAM-1. Por tanto, la
adiponectina es una citoquina anti-ateroesclerosis y anti insulinoresistencia. La disminución de su
concentración precede la progresión hacia la diabetes tipo II y la insulinoresistencia; por el contrario,
una mejoría de la receptividad a la insulina tras la pérdida de peso se acompaña de un aumento de sus
concentraciones plasmáticas; esta adipoquina tiene, sin embargo, otras implicaciones. Se encuentra en
la sinovial reumatoide donde se expresa con más de 40% de fibroblastos. Su presencia estimula los
sinoviocitos y provoca la secreción de IL6
BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor; Factor Neurotrófico Derivado de Cerebro)
Interviene en la supervivencia de las neuronas periféricas y sensoriales.
Se han podido observar los receptores de las neurotrofinas BDNF-NGF-NT3 y NT4 que controlan
la proliferación, la diferenciación y la supervivencia neuronal. Se trata de proto-oncogenes, de los
receptores tirosín-quinasas (Trk). Mientras que Trk A está activado específicamente por el NGF y
Trk C mediante NT3, Trk B puede estar activado por BDNF y NT4, e incluso por NT3 en ciertos
casos. Trk B se expresa en el SNC y el SN periférico durante el desarrollo embrionario del ratón.
En el ratón adulto, Trk B se expresa preferentemente en el cerebro.
Existe un segundo receptor, la p75 LNTR. Aunque de baja afinidad, es un mediador esencial de
las neurotrofinas puesto que controla la actividad de los Trk y participa en el transporte axonal
retrógrado de estas neurotrofinas. En especial en el periodo perinatal, la apoptosis inducida por la
p75 permite ajustar el número de neuronas aferentes al número de células diana. La unión previa
de NGF a la p75 permite a las neuronas escapar de la muerte en función de la cantidad limitada de
esta neurotrofina.
BDNF es importante para la supervivencia de ciertas neuronas sensoriales. Está muy relacionado
con el NGF y aumenta la supervivencia de las neuronas sensoriales y periféricas. También puede
intervenir en la supervivencia de la motoneurona. Tiene un efecto neuroprotector sobre las neuronas
colinérgicas centrales.
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bFGF (basic Fibroblast Growth Factor; Factor de Crecimiento Fibroblástico Básico)
Prolonga la supervivencia de las neuronas de la retina. Su expresión en las neuronas de la retina aumenta
con la diferenciación y se mantiene elevada en el adulto. Presenta una acción trófica sobre los
oligodendrocitos y estimula la remielinización. Tiene una acción profibrosante pero, por el contrario,
favorece la neoangiogénesis.
bFGF :
-Favorece la formación del granuloma inflamatorio
-Aumenta la re-epitelización, el crecimiento de los
osteoblastos y condrocitos
-Disminuye la degeneración de las fibras sensitivas
(ESCLEROSIS EN PLACAS) aumenta el crecimiento tumoral y
metastático del cáncer de próstata y de mama.
BMP (Bone Morphogenic Protein; Proteína Morfogénica de Hueso)
Las diferentes BMP pertenecen a la superfamilia del TGFβ. Se han individualizado más de 40. Se
producen en los osteoblastos y desempeñan un papel fundamental en la formación ósea.
Citemos la BMP-2, que actúa principalmente sobre la morfogénesis cartilaginosa, en el desarrollo
de la dentina y en la consolidación de las fracturas de los huesos largos, incluyendo la amenaza de
pseudartrosis. En el ratón, las estatinas estimulan a la BMP-2, lo que implica un aumento de la
osteoformación. Este hecho no se ha comprobado con estudios clínicos en el hombre.
La BMP-3, la osteogenina desempeña un papel importante en la formación ósea. También es el caso
de la BMP-8.
La BMP-4 nos ha parecido, no obstante, la más interesante para integrarla, en una primera etapa,
entre los factores de crecimiento de la Micro-Inmunoterapia. Esta proteína tiene la propiedad de
producir hueso a partir de tejido sano. Este factor de crecimiento óseo se utiliza en MicroInmunoterapia con buenos resultados, en 5 CH, en la consolidación de fracturas así como en la
prevención y el tratamiento de la osteoporosis. Además, la BMP-4 presenta la propiedad de inhibir
la proliferación del mieloma múltiple (MM) reduciendo la síntesis de IL6 que inhibe la apoptosis
de las células malignas de la enfermedad de Kahler. Por el contrario, la BMP-4 induce la apoptosis
en cultivos de células dependientes de la IL6.
La BMP (que existe en diferentes variedades) es un ligando que aparentemente, interviene en
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diversas funciones. La alternancia BMP-2 y BMP-4, un día una y otro día otro, proporciona
excelentes resultados en las patologías óseas de cualquier tipo. Aumentan la masa ósea en casos de
colocación de implantes dentales, que se anclan en el hueso en un tiempo récord. Las BMP fijan los
dientes oscilantes.
En la osteoporosis avanzada es preferible prescribir todos los días tanto BMP-2 como BMP-4, en
diferentes momentos.
Bombesina (BBS o GRP)
Es un péptido neuroendocrino aislado en los anfibios cuyo equivalente humano es el GRP
(gastrin-releasing peptide; péptido liberador de gastrina), cuyo decapéptido carboxiterminal
(neuromedina c) es casi idéntica a la bombesina. El GRP está presente en la pared del tubo
digestivo y en el SNC. La expresión del receptor BBS / GRP se encuentra en las líneas tumorales
de muchos tipos de cáncer y especialmente en el 100% de los cánceres de pulmón de células
pequeñas; en el 90% de los tumores colorectales; el 85% de los glioblastomas, incluyendo
páncreas, mama, próstata, sarcoma de Ewing...
CCK (colecistoquinina)
Sus funciones se pueden en los siguientes apartados:
- Indica al cerebro la llegada de alimentos al estómago y desencadena el mecanismo de saciedad.
- Estimula la secreción pancreática y la contracción de la vesícula biliar.
- Proporciona una analgesia 8.000 veces más potente que la morfina.
- Es un factor que estimula la memoria.
- Está implicada en los ataques de pánico.
-Asegura una neuroprotección durante un AVC por su efecto antirradical.
-En la regulación de la dopamina, potencia la acción inhibidora de la dopamina (aplicación en la
hiperprolactinemia).
-El litio y las xantinas (cafeína) aumentan la liberación de CCK.
CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor; Factor Neurotrófico Ciliar)
Mejora la diferenciación y la supervivencia de las neuronas centrales y periféricas, en particular
las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y las motoneuronas que protege de la
degeneración que sucede a la axotomía. También es un factor trófico para los músculos
esqueléticos durante la denervación o durante el envejecimiento, donde puede desempeñar un
papel de mantenimiento de la integridad muscular.
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Es sintetizado por dos poblaciones de células gliales, los astrocitos y las células de Schwann. Se
excretaría únicamente durante los episodios traumáticos o cualquier otro estado de sufrimiento.
Pertenece a la familia de las citoquinas neuropoyéticas, llamada de la IL6 y a la que también
pertenecen el LIF, la IL11, la oncostatina M (OSM) y la cardiotrofina-like citoquina (CLC o CT1).
Las actividades neuroprotectoras del CNTF han dirigido los ensayos clínicos hacia la esclerosis
lateral amiotrófica (ELA). Se tuvieron que abandonar debido a los importantes efectos secundarios
(fiebre elevada, pérdida muscular, tos rebelde) provocados por la administración con inyecciones
sistémicas. La administración en el estriado de CNTF en un modelo animal de enfermedad de
Huntington mostró su eficacia para bloquear la degeneración de las neuronas gabaérgicas.
El CNTF previene la apoptosis de los oligodendrocitos tras la axotomía. Es un factor de
crecimiento para las células gliales, los astrocitos y los oligodendrocitos. Ahora bien, los astrocitos
de la sustancia blanca desempeñan un papel importante en el metabolismo neuronal. El CNTF
reduce de forma específica y duradera el peso corporal y la ingesta de alimento de los ratones
ob/ob y de los ratones convertidos en obesos con un régimen hipercalórico. Disminuye la
hiperinsulinemia en los ratones ob/ob y db/db, y reduce la glucemia en estos últimos.
El CNTF estimula la expresión de las hsp.
EGF (Epidermal Growth Factor; Factor de Crecimiento Epidérmico)
Basta con saber que el sistema nervioso embriológicamente forma parte del ectodermo para
comprender la importancia del EGF, su papel trófico a nivel neurológico y su papel intempestivo
como factor de crecimiento en los tumores malignos, e incluso benignos, del SNC. Favorece el
desarrollo de las células gliales y de las neuronas. El EGF inhibe la secreción gástrica, activa la
regeneración de la piel y del hígado, aumenta el crecimiento tumoral y favorece la extensión de la
psoriasis.
EPO (Eritropoyetina)
Las propiedades de esta citoquina se conocen universalmente por sus efectos sobre la
hematopoyesis. Aquí sólo comentaremos sus propiedades a nivel cerebral, que se conocen desde
que en 1991 se demostró la producción de EPO por las células de tumores cerebrales. Su
producción se garantiza por los astrocitos, y por las propias neuronas, bajo la influencia de la
hipoxia que aumenta la producción de HIF-1 (Factor-1 inducible de Hipoxia), factor de
trascripción que estimula la expresión del gen de la EPO. Por tanto, es el mismo mecanismo a
nivel cerebral que a nivel sistémico, donde la producción de EPO está básicamente asegurada por
el riñón.
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Parece que la EPO podría atravesar la BHE. Veamos las propiedades que presenta a nivel
cerebral:
- efecto neurotrófico: aquí se trata de un factor de crecimiento neuronal;
- efecto protector en la isquemia global y focal en caso de hemorragia subaracnoidea o de crisis de
epilepsia o en la encefalitis autoinmune experimental, el modelo experimental de la esclerosis en
placas;
- protege contra la muerte neuronal provocada por una activación excesiva de los receptores
glutamatérgicos o por un estrés oxidativo secundario a un exceso de NO;
- disminuye la producción excesiva de NO en la isquemia cerebral y la limita únicamente a nivel
de la zona de los daños cerebrales;
- frena el proceso inflamatorio que acompaña la isquemia cerebral;
- posiblemente controle la síntesis de la neuroglobina, vector de O2 a nivel cerebral;
-favorecería la diferenciación de los precursores del SNC en neuronas dopaminérgicas
(Parkinson).
Los receptores de la EPO se expresan en las células endoteliales in vitro, y en la isquemia cerebral
por los vasos sanguíneos de la zona dañada. La expresión de la EPO y de su receptor en las células
nerviosas se conoce desde 1993. En la actualidad, la acción anti-apoptótica de la EPO sobre estas
células está bien establecida. La EPO también puede proteger de la apoptosis a las motoneuronas
de la médula espinal.
En realidad, la EPO puede fijarse sobre diferentes receptores. Gracias a ello, manifiesta
propiedades protectoras en los tejidos sometidos a agresiones isquémicas, tóxicas, traumáticas o
inflamatorias, especialmente a nivel de las neuronas o del miocardio. La EPO carbamilada
(CEPO) conserva estas propiedades protectoras sin intervenir en la eritropoyesis.
GCSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor; Factor estimulante de las colonias de
granulocitos)
Es, por tanto, un factor de crecimiento específico para los granulocitos.
GDNF (Glial cell-line Derived Neurotrophic Factor; Factor Neurotrófico derivado de Líneas
Celulares Gliales)
No debemos de confundir con el GGF (Glial Growth Factor; Factor de Crecimiento Glial), que es
un factor de crecimiento de los oligodendrocitos jóvenes. Forma parte de la familia del TGFβ, que
se describirá posteriormente.
Protege las motoneuronas in vitro y también in vivo en los modelos de axotomía. Se encuentra en
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la periferia de las motoneuronas y se transporta por los axones de forma retrógrada. Sólo estimula
las neuronas productoras de dopamina y protege las neuronas mesencefálicas intoxicadas por
MPTP. Inyectado en el cerebro de monos intoxicados con MPTP (Metil fenil Tetrahidro
Pirimidina), que es el modelo animal para el estudio del Parkinson, el GDNF mejora la rigidez, la
bradiquinesia y la inestabilidad postural tal y como lo han demostrado ciertos autores americanos
(ver Nature, 21 Marzo 96).
GRELINA
Descubierta en el fundus gástrico de la rata, este péptido está relacionado con la motilina. Está
implicado en la regulación de la secreción de la hormona de crecimiento (GH), en el equilibrio
energético y en la regulación del vaciado gástrico.
La inyección de grelina aumenta los niveles de GH e implica un aumento de peso al incrementar la
ingesta de alimento y disminuir el gasto energético. Un antagonista de la grelina provoca un efecto
anoréxico muy marcado en el ratón, una disminución de peso corporal y la disminución de las
concentraciones de glucosa en los ratones obesos ob/ob.
GMCSF (Granulocyte Monocyte Colony Stimulating Factor;Factor Estimulante de la
Colonia Granulocito/Monocito)
Este factor de crecimiento, específico de los granulocitos y monocitos, es muy valioso en las
leucopenias y especialmente en las neutropenias de las secuelas de quimioterapia.
ICAM-1 (intercellular adhesion molecule; Molécula de Adhesión Intercelular)
Esta molécula de adhesión intercelular cuenta, entre otras propiedades, con un papel en el paso por
los endotelios. Se encuentra en primer plano en MICRO-INMUNOTERAPIA oncológica. Bajo la
influencia de la IL10, desaparece de la superficie de las células dendríticas y de los
monocitos/macrófagos. Este mecanismo, asociado a la pérdida de presentación de los CMHI y
CMHII por la acción de la IL10, disminuye con fuerza su función de presentación del Ag y de coestimulación. Por tanto, paradójicamente la ICAM-1 se encuentra asociada a los tumores de rápido
desarrollo. También cuenta con la propiedad angiogénica y de desarrollo tumoral exacerbado.
Esta potencia de la ICAM-1 se ha podido reproducir experimentalmente. Las moléculas ICAM-1
solubles obtenidas de sueros de pacientes portadores de melanoma inhiben la función efectora
citolítica.
IGF-1 (Insulin-like Growth Factor I; Factor de Crecimiento 1 parecido a la Insulina)
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El factor de crecimiento insulinomimético de tipo I, se caracteriza por desempeñar las siguientes
funciones:
• Estimula la cicatrización de la mielina, la multiplicación de los fibroblastos y la síntesis de
colágeno, por lo que hay que tener prudencia en la neurofibromatosis.
• Se puede utilizar en los trastornos de crecimiento, en el tratamiento de la osteoporosis y de la
diabetes así como en los estados de catabolismo acelerado, por ejemplo, en los gastos energéticos
elevados.
• A nivel del sistema nervioso central (SNC):
- Estimula la división, la diferenciación y la supervivencia de las células neuronales
- Protege las neuronas contra diversas acciones tóxicas
- Influye en la producción de los neurotransmisores
- Interviene en la síntesis de la mielina y de los neurofilamentos; es un factor anti-apoptótico para
los oligodendrocitos
- Interfiere en el metabolismo de la glucosa
- Disminuye el temblor de los ratones Wobbler.
• A nivel de la médula:
- Reduce la apoptosis de las neuronas, las regenera y estimula el crecimiento de las motoneuronas.
En caso de traumatismos medulares se tendrá en cuenta que :
- protege contra las agresiones de la quimioterapia.
• A nivel del músculo:
- Refuerza la actividad muscular (propiedad utilizada por algunos atletas)
- Interviene favorablemente en las funciones neuromusculares, pues puede penetrar en las
extremidades distales de las motoneuronas periféricas, y por ello se ha realizado un estudio en
intramuscular en la ELA.
Por sus propiedades, presenta un uso potencial en :
• La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la esclerosis en placas, la encefalopatía autoinmune, la
enfermedad de Alzheimer, el Parkinson, los traumatismos craneales y las secuelas de accidentes
cerebrovasculares (AVC)
• La neuritis autoinmune, la enfermedad de Duchesne, la distrofia miotónica, las neuropatías y la
neurofibromatosis.
El IGF1, en el estado “normal”, no atraviesa la barrera hematoencefálica. Se sintetiza en los
astrocitos, las células de Schwann y, en caso de lesiones, en los monocitos que invadan la zona.
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Hay que tener en cuenta su acción estimulante sobre el crecimiento de los gliomas malignos.
Además, IGF1 estimula la proliferación de las células epiteliales mamarias tumorales. Los sujetos
que presentan altos niveles de IGF1, esencialmente sintetizado por el hígado, presentan un mayor
riesgo de desarrollar cáncer de próstata.
La inyección de IGF1 aumenta el peso, provoca un edema, hipoglucemia e hipotensión ortostática.
El IGF1 actúa por fosforilación de las proteínas IRS (insuline receptor substrate; Substrato
receptor de Insulina) expresadas en el tejido adiposo, el músculo, el hígado y el cerebro. Los
ratones IRS-/- son estériles y presentan una disminución de las gonadotrofinas plasmáticas.
Cuadros similares se encuentran en el carnero diabético y en C. elegans.
Las amenorreas de las pacientes anoréxicas también se observan en las atletas de alto nivel y en la
malnutrición en general. También está implicada la leptina, responsable de una estimulación
hormonal gonadotrófica cuando las reservas son suficientes.
Leptina
Citoquina producida mayoritariamente por el tejido adiposo, la leptina asegura su control, y su
secreción es proporcional a la masa adiposa. La unión de la leptina a su receptor hipotalámico
disminuye el apetito y, por vía del sistema nervioso autónomo, disminuye la producción hepática
de glucosa y la secreción de insulina.
La existencia de altos niveles circulantes de leptina al mismo tiempo que una obesidad por
hiperfagia demuestra la posibilidad de leptino- resistencia.
La leptina interviene en la inducción de la pubertad por acción sobre el eje gonadotropo que
conserva hasta influir en la fertilidad. Tiene una acción ambivalente en la artrosis.
LIF (Leukemia Inhibitory Factor; Factor Inhibitorio de Leucemia)
Su receptor está relacionado con los receptores de la prolactina, de la GH y del CNTF. Esto
explica que favorezca la supervivencia de las motoneuronas, en simbiosis con otras citoquinas.
Desempeña un papel en el crecimiento placentario, donde inhibe la replicación del VIH.
El LIF es una citoquina de la familia de la IL6 como la IL11, OSM y CNTF. Sus receptores se
expresan en numerosos tejidos y estas citoquinas tienen una acción pleiotrópica, por lo que
intervienen en la síntesis de las proteínas de fase aguda de la inflamación.
MIF (macrófago migration inhibitory factor; Factor Inhibitorio de la Migración de
Macrófagos)
En realidad se trata de una citoquina proinflamatoria producida por los macrófagos y los monocitos.
Su cinética es más lenta que la de otras citoquinas inflamatorias.
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Estimula la secreción del TNFα por los macrófagos.
Neuroglobina (Ngb)
La Ngb protege contra los AVC, disminuye un 50% el volumen cerebral infartado en la rata. El
mecanismo de esta acción neuroprotectora pasaría, como con la mioglobina, por la difusión de O2 y
la captación de radicales libres tóxicos; además, estaría conectada con el factor HIF-1 (hipoxia
inducible factor – 1), factor de transcripción que estimula la expresión del gen de la EPO.
Posiblemente la EPO controle la síntesis de la neuroglobina, vector de O2 en el cerebro.
Neurotensina (N.T.)
Este neuropéptido pertenece a la familia de la bombesina. Existe una alta concentración en el
hipotálamo, lo que sugiere que interviene en la termorregulación y en la tensión arterial. La mayor
concentración (95%) se encuentra en el tracto gastrointestinal. La N.T. está implicada en la
esquizofrenia, donde encontramos una disminución de los niveles de N.T. La misma situación se
encuentra en la enfermedad de Parkinson y en la corea de Huntington. Los antipsicóticos, como el
haloperidol y la clorpromazina, aumentan las concentraciones de N.T.
NGF (Nerve Growth Factor; Factor de Crecimiento Nervioso)
El receptor de esta neurotrofina es el protooncogen Trk A. Su síntesis aumenta por la IL1 y la IL6.
NGF es un factor de crecimiento en el cáncer de mama. Es el principal candidato para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Las únicas neuronas colinérgicas de las que asegura la
supervivencia son las del cerebro anterior basal implicadas en la enfermedad.
NGF estimula la supervivencia de las neuronas simpáticas y sensoriales.
NPY (Neuropéptido Y)
Existe una importante concentración en el cerebro y en la médula espinal. En la periferia, se
encuentra en los ganglios simpáticos, las fibras simpáticas perivasculares y en la médula
suprarrenal. La inyección de NPY en el hipotálamo produce un efecto orexígeno con disminución
de las defensas. También se han observado sus efectos ansiolíticos, anti-epilépticos y
vasoconstrictores.
El NPY, vía su receptor Y1, aumenta el umbral de sensibilidad a los estímulos dolorosos térmicos,
mecánicos y químicos. Ejerce efectos analgésicos en el caso de dolores neuropáticos. Se encuentra
en altas concentraciones en el Alzheimer. El magnesio inhibe la unión entre el NPY y su receptor.
Podemos dividir las funciones de NPY en:
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- Interviene en la sincronización de los ritmos circadianos.
- Aumenta la liberación de CRH, adrenalina y cortisol en la respuesta la estrés.
- Aumenta el apetito, sobre todo hacia los glúcidos, con riesgo de obesidad además de inhibir la
secreción de insulina. NPY es un eslabón importante en la cadena de acontecimientos bioquímicos
que desembocan en la obesidad.
- Disminuye su concentración a nivel cerebral en las depresiones graves y en riesgo de suicidio,
así como en la ansiedad en general. El aumento del NPY por antidepresivos podría explicar el
aumento de peso con estos medicamentos.
- Aumenta la secreción de hormonas tiroideas.
NT3 (Neurotrofina 3)
Posee un receptor específico, la TrkC. Asegura la supervivencia de las neuronas propioceptivas in
vitro. Se ha visto que la implantación, en el ventrículo cerebral de ratas viejas, produce los
siguientes síntomas:
- NGF + NT3 mejora claramente su memoria
- NT4 da una menor mejoría
- BDNF no mejora la memoria.
NT3 parece interesante en el tratamiento de las neuropatías periféricas (diabetes, quimio).
NT3 estimula la división de los progenitores de los oligodendrocitos.
NT4 (Neurotrofina 4)
Asegura in vivo la supervivencia de las motoneuronas. Es el agente de la plasticidad cerebral,
aumenta la eficacia neuro-muscular.
Puede asegurar ella sola una cierta mejora de la memoria en las ratas viejas.
Oncostatina M (OSM)
Esta citoquina ha demostrado propiedades antiinflamatorias en modelos murinos de artritis y de
esclerosis en placas sin inducir inmunosupresión.
Estimula la síntesis de las hsp, la diferenciación de las células leucémicas y la proliferación de las
células plasmocitarias.
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OPG (Osteoprotegerina)
Es un receptor soluble de la familia de los receptores del TNF. Se une al ligando de la OPG
secretado por los osteoblastos. Inhibe la diferenciación y la actividad de los osteoclastos.
La OPG reduce de forma considerable los dolores óseos producidos por el movimiento y la
presión mientras que tiene menor influencia en los dolores espontáneos. Por tanto, estaría indicada
en los dolores más definitivos de los cánceres óseos primitivos o metastásicos.
OPGL (Ligando de la osteoprotegerina)
Combinado con el CSF1, es un potente estimulador de los osteoblastos. Los Linfocitos T y otras
células inmunitarias también expresan este ligando. El OPGL y su receptor Rank son
indispensables para el desarrollo de la glándula mamaria durante el embarazo y para su correcto
funcionamiento durante la lactancia.
PDECGF (Platelet Derived Endothelial Cell Growth Factor; Factor de crecimiento
endotelial derivado de plaquetas).
Induce la angiogénesis, inhibe el crecimiento de los astrocitos y de las células gliales y estimula la
regeneración neuronal. No obstante, la inhibición de los astrocitos podría ser desfavorable en el
envejecimiento cerebral visto el importante papel que desempeñan los astrocitos de la sustancia
blanca en el metabolismo de las neuronas.
PDEF (Pigment Epithelial-Derived Factor; Factor Derivado del Pigmento Epitelial)
Es un inhibidor biológico de la angiogénesis que se encuentra de forma natural en la retina y en el
cuerpo vítreo.
El PDEF es susceptible en BDS de inhibir la neoangiogénesis retiniana.
PREG’S (Sulfato de pregnenolona)
No se trata de un factor de crecimiento sino de un neuroesteroide relacionado con las hormonas
sexuales. Es un estimulador de los factores de crecimiento y parece desempeñar un papel en la
protección de las neuronas. Inyectado en el hipocampo de las ratas viejas, mejora sus efectos
mnésicos.
El profesor Beaulieu (CNRS París) y el profesor Le Moal (CNRS Burdeos) han mostrado el
interés de esta molécula. Aumenta la secreción de acetilcolina, de la que se conoce su importante
papel en los procesos de la memoria y, a la inversa, el déficit parece ser uno de los elementos
clave de la degradación neurológica en el Alzheimer. Recordemos que persiste una posibilidad de
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neurogénesis en el hipocampo; posiblemente se trate de uno de los mecanismos por el que el
PREG’S puede manifestar su impacto positivo en los procesos de memorización.
Resistina
Debe su nombre al hecho de que puede inducir una insulino-resistencia grave. En el ratón que
presenta obesidad genética se encuentran altas concentraciones de resistina.
En el hombre, la resistina está expresada en el tejido adiposo, en especial a nivel de la grasa
abdominal y visceral, lo que podría explicar la asociación de esta forma de obesidad con la
insulino-resistencia y sus complicaciones cardiovasculares.
SCF (Stem Cell Factor o Stem Cell Growth Factor; Factor de Crecimiento de Células Madre
o Factor de Crecimiento)
Esta molécula es el ligando de un receptor de superficie codificado por el proto-oncogen c-kit.
Este último codifica una quinasa transmembranal, el receptor del SCF que, por una parte pertenece
a la familia de los receptores para el MCSF y el PDGF y que, al presentar en su porción
extracelular dominios Ig-like, también pertenecería a la superfamilia de las Ig.
Este c-kit está expresado por las células precursoras de las líneas mieloide y mastocitoide.
El SCF es un factor de crecimiento, de diferenciación y de supervivencia de los mastocitos.
Estimula las células hematopoyéticas en sinergia con los factores de crecimiento de las líneas
mieloide, eritroide y linfoide (GM-CSF, G-CSF, IL3, EPO). Aumenta el contenido en precursores
sensibles a la IL3 y en CFU-S (en el origen de las colonias mieloides). Induce la aparición de las
células mieloides no maduras y de blastos en la sangre. Los blastos de la leucemia aguda
mieloblástica expresan receptores para el CSF. Así pues, esta molécula podría contribuir a la
promoción de una proliferación celular anormal.
SS (o SRIH-somatostatina)
Las siguientes funciones se relacionan con la SS:
- Regula la neurotransmisión, la secreción glandular, la contractilidad de los músculos lisos y la
proliferación celular.
- Está implicada en la mayoría de las enfermedades neurológicas.
- Aumenta en todos los procesos inflamatorios y proliferativos; Por ejemplo: meningitis,
encefalopatías metabólicas, tumores cerebrales.
- Aumenta en todas las formas de epilepsia. Los antiepilépticos como la carbamazepina o la
difantoína disminuyen los niveles de SS cerebral.
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- Está disminuida de forma definitiva en el Alzheimer con correlación entre esta disminución y la
afectación neuronal.
- Está disminuida, transitoria y reversiblemente, en los episodios graves.
- SS inhibe la GH, la tiroides vía TSH, el aparato digestivo [gastrina y HCL (secreción pancreática
exo y endocrina), la contracción vesicular y motilidad intestinal,] los riñones y las glándulas
suprarrenales.
- SS se utiliza en el tratamiento de urgencia de roturas de varices esofágicas.
Sus derivados se utilizan en la acromegalia y en el tratamiento de los tumores carcinoides.
Sustancia P
Hay deficiencia de este neuromediador en el Alzheimer. Las terminaciones nerviosas libres
aferentes secretan ciertos neuropéptidos, como la sustancia P. Ésta provoca la desgranulación de
los mastocitos con edema y vasodilatación, y la liberación de histamina que estimula los nervios
próximos, liberando a su vez sustancia P. Así, se establece una reacción inflamatoria neurogena
local en cadena.
La primera neurona nociceptiva dirige los impulsos nerviosos desencadenados por el estímulo
algogeno y secreta la sustancia P que servirá de neuromediador para la transmisión de la señal
dolorosa a la segunda neurona nociceptiva en las inervaciones dorsales de la médula.
Si la sustancia P interviene en los dolores inflamatorios o neurógenos (ciática, por ejemplo), la
OPG, por el contrario, interviene en los dolores óseos más definitivos que espontáneos.
TGFα
α (Transforming Growth Factor α; Factor de Crecimiento Transformante α)
El TGFα estimula la proliferación de las células del tubo proximal por activación del receptor del
EGF en los RCC (carcinoma renal de células claras). El caso más notable es el de la enfermedad
de Von Hippel-Lindau, con tumores vasculares del SNC, de la retina y del riñón, en la que
también desempeñan un importante papel el VEGF y el TGFβ.
TGFβ
β (Transforming Growth Factor β ; Factor de Crecimiento Transformante β )
Desempeña un importante papel en la supresión local de las reacciones inmunitarias. Secretado
por la mayoría de los tumores, el TGFβ les permite escapar a la inmuno-vigilancia inhibiendo la
expresión de las moléculas HLA y protegerse oponiéndose a la acción de los Tc de las NK y de las
LAK. Este efecto inmunosupresor local se amplifica mediante la propiedad que presenta el TGFβ
de neutralizar la producción de las citoquinas por las células inmunocompetentes.
Inhibe a los Tc, la actividad NK y la expresión de las moléculas de clase II. Es secretado por el
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astrocito, inhibe el crecimiento de los macrófagos y de los linfocitos B y T. Aumenta la
proliferación de las células de Schwann (incremento de neuronas que rodean el axón). El TGFβ
mejora la supervivencia de las motoneuronas. Disminuye la producción de los linfocitos T8c
mediante la disminución de síntesis del TNFα. También disminuye la expresión de los HLA DR
especialmente en los gliomas. Neutraliza la acción nociva del TNFα y del IFNγ. Por tanto, el
TGFβ es inmunosupresor. Mejora la cicatrización pero, en caso de un exceso de producción,
puede provocar una fibrosis tisular.
El TGFβ es un factor inhibidor de crecimiento, pero por el contrario, polariza la producción de las
IgA. Por su acción antifibrosante en HDS, podría utilizarse en casos de fibrosis intercelular; tras
un infarto, se podría administrar en HDS.
Una subpoblación de células ThCD4, independiente de los Th1 y Th2, desempeña el papel de
células reguladoras utilizando el TGFβ para inhibir las respuestas inmunitarias mediadas por las
células Th1 y Th2. A nivel Th1, se encuentra el caso de la tolerancia obtenida con la
administración oral de MBP en la EAE (experimental allergic encephalitis). Este aporte
alimentario de MBP, antes de las inyecciones inmunizantes de MBP, previene el desarrollo la
encefalitis mediante el TGFβ secretado por estas células TCD4 reguladoras.
En la competición entre célula neoplásica y célula sana, el TGFβ podría desempeñar un papel
importante en la adquisición de una supremacía neoplásica. Ya en sus inicios, esta batalla de la
célula cancerosa primaria afectaría a otras células transformadas de su entorno que ha estado
expuesto a las mismas condiciones carcinógenas. Esto explicaría la causa por la que no existen dos
o más cánceres evolutivos diferentes a la vez en el mismo órgano.
Además de este efecto de inhibición que realiza en la competición, el TGFβ también presenta un
papel de estimulación de las células sanas, por ejemplo, las de los endotelios vasculares, lo que
permite la vascularización y la nutrición del tumor que se desarrolla en un auténtico volcán de
vida funesto para la supervivencia del organismo. Además presenta una acción supresora sobre los
linfocitos B, T, NK. Por tanto, hay que tener en cuenta esta tendencia inmunodepresiva.
El TGFβ presenta una actividad pro-osteoblástica. El caso se plantea en las metástasis óseas. En
efecto, se secreta por las células tumorales del cáncer de próstata; además, se libera a partir de la
matriz ósea por la acción de la uroquinasa y del PSA secretados por estas mismas células
tumorales.
Paradójicamente, en el cáncer de próstata también existe una osteolisis asociada a las metástasis
osteocondensantes, en la que está implicada la PTH-rP. En efecto, el TGFβ es un péptido, factor
de crecimiento, relacionado con la paraTh0rmona. Además, TGFβ, TNFα, IL6 e IGF1 aumentan
la secreción de PTH-rP en ciertas líneas tumorales del cáncer de mama. La reabsorción ósea
25
posterior libera TGFβ.
El TGFβ polariza la producción de las IgA. En esta vía desempeña un papel inmunomoderador
favoreciendo la síntesis de las IgA e induciendo una tolerancia oral. Este es el caso del recién
nacido y de la fase postnatal precoz, donde la síntesis endógena del TGFβ por el intestino se
encuentra muy reducida pero compensada por el aporte de leche materna cuya concentración en
TGFβ se puede reforzar con la toma de probióticos. Se ha podido establecer que esta
concentración de TGFβ determina la capacidad del niño para producir IgA específicas contra los
Ag alimentarios. Esta concentración de TGFβ en la leche materna aumenta con la ingesta diaria de
probióticos (Lactobacillus rhamnosus) al final del embarazo y durante la lactancia. Por ello, el
riesgo de dermatitis atópica en el hijo de madre atópica disminuye al 15% en caso de toma de
probióticos frente al 47% en el grupo placebo. Este beneficio también es válido en el caso de que
las madres no sean atópicas.
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor; Factor de Crecimiento Vascular Endotelial) =
VPF (vascular permeability factor; Factor de Permeabilidad Vascular) = vasculotropina
No se trata ni de una neurotrofina ni de un factor de crecimiento neuronal. Aquí se incluye en el
marco de un tratamiento sensorial, en este caso retiniano. La isquemia de la retina provoca una
neovascularización anárquica por la producción masiva de ese factor angiogénico por el epitelio
pigmentario y los pericitos retinianos. Podría ser beneficioso frenar este proceso con una alta
dilución de VEGF. En la práctica, una HDS incluso podría resultar reactiva, especialmente en caso
de riesgo de una reacción hemorrágica: prescribir con prudencia. Comparar con el interés de una
BDS de IFNα y β. El VEGF podría favorecer la circulación de las zonas en isquemia. En la
periferia, experimentalmente se puede favorecer la circulación colateral administrando in situ
copias de los genes del VEGF pero, en el cerebro las arterias son terminales. El VEGF aumenta el
paso plasmático mientras que la angiopoyetina se opone a este fenómeno y a la formación del
edema inflamatorio.
VIP (Vasoactive Intestinal Peptide; Péptido Intestinal Vasoactivo)
Se caracteriza por las siguientes funciones:
- Está ampliamente extendido en el intestino, páncreas, útero y cerebro.
- Presenta una acción neuronal y astrocitaria, aumenta el consumo de glucosa en las neuronas y
provoca una vasodilatación.
- En la periferia, produce la vasodilatación (inducción de la erección), hiperglicemia y diarrea.
La somatostatina puede disminuir la producción de VIP por los vipomas.
26
Capitulo 3
Las quimioquinas o quemoquinas
(contracción de « chemotactic cytokine »)
Estos polipéptidos de bajo peso molecular regulan la migración y la activación de las células
inmunocompetentes. Existen 4 familias en función de la posición de sus 4 residuos de cisteína:
a) las α quimioquinas, las CXC L (L para ligando o R para receptor)
b) las β quimioquinas, las CCL como eotaxina (CCL-11), RANTES (CCL-5) y MCP-3
(CCL-7) interactúan con CCR-3 presente en los eosinófilos, los basófilos y las células
Th2.
c) las γ quimioquinas, las CL que sólo tienen un residuo cisteína
d) las δ quimioquinas, las CX3CL que están representadas por la fractalquina.
Existen unos cincuenta para una quincena de receptores. El Th2 expresa diferentes receptores
CCR-3, CCR-4, CCR8.
Las quimioquinas aseguran el reclutamiento, por ejemplo:
IL8 presenta una acción quimiotáctica sobre los PNN
Rantes: - producido por los linfocitos T, NK
- recluta:
1) los Monocitos y Linfocitos T de memoria y favorece el
granuloma de hipersensibilidad retardada.
2) los eosinófilos, y de ahí su papel en el asma.
• Su acción quimiotáctica está incrementada por TNFα e IFNγ y disminuida por las
citoquinas Th2.
MIP 1α y 1β se producen por los linfocitos T, B, Monocitos y Macrófagos y tienen un efecto
quimiotáctico sobre los leucocitos sanguíneos, sobre los monocitos y los Linfocitos T. MIP 1α
tiene efecto sobre todo en los linfocitos T4 y Linfocitos B; MIP 1β únicamente sobre T8.
• IP-10: la proteína 10 activada par el IFN (IFN-Induced Protein 10) tiene un poder
quimiotáctico sobre los monocitos y los Linfocitos T.
• MIG: monoquina inducida por IFNγ.
Estas quimioquinas se producen en los puntos de inflamación, bajo la influencia del IFNγ,
TNFα e IL1, por los macrófagos y los fibroblastos. Los leucocitos que colonizan la zona también
27
son productores de quimioquinas.
Estos últimos son reclutadores especializados. Por ejemplo, la IL8 se produce bajo la
influencia de la toxina estafilocócica y recluta los PNN. El BK desencadena la formación de
TNFα e IFNγ que estimulan los macrófagos y los linfocitos T y, por el contrario, no afectan a los
polinucleares.
Por todos estos mecanismos la inflamación suele ser generalmente un problema local, excepto en
el caso del shock séptico por los super Ag.
28
LISTA DE ABREVIATURAS
A.A.N.
auto anticuerpo (llamado) natural
A.A.V.
actividad antiviral
A.A.T.
actividad antitumoral
Ac
anticuerpo
Acm
anticuerpos monoclonales
A.Ch
acetilcolina
ACR
American College of Rheumatology : por ej. Criterios ACR o respondedores
ACR50 (con una reducción de al menos el 50% de los criterios ACR)
ACTH
hormona adrenocorticotropa
ADCC
citotoxicidad de mediación celular dependiente de la presencia de
anticuerpos
ADN
ácido desoxirribonucléico
ADS
algodistrofia simpática refleja
Ag
antígeno
AGRT
agouti-related transcript
AINEs
antiinflamatorios no esteroideos
AIT
accidente isquémico transitorio
AKA
Ac antiqueratina (o más bien, anti-stratum corneum)
ANCA
antineutrophil cytoplasm antibodies
c - ANCA
antineutrophil cytoplasm antibodies (c =
citoplásmico)
p - ANCA
antineutrophil cytoplasm antibodies (p = periférico o perinuclear)
ANTI Sa
se trata de las iniciales del primer paciente
APC
célula que presenta el Ag
APC
proteína c activada
ARN
ácido ribonucléico
ARNi
ARN de interferencia
ARNm
ácido ribonucléico mensajero
ARTM
artemina
AS
antisuero
ASLO
antiestreptolisina o
ATP
adenosín trifosfato
29
AVC
accidente cerebrovascular
B
linfocito B
BBS
bombesina
Bcl2
B cell lymphoma / leukemia 2
BCG
bacilo de Calmette-Guérin
BcR
B cell Receptor
BDNF
brain derived neurotrophic factor
BDV
Borna Disease Virus
bFGF
basic fibroblast growth factor
BHE (M)
barrera hematoencefálica (o meningea)
Blys
B Lymphocyt Stimulator
βMAA
β N metil amino-alanina
BMI
body mass index
BMP2 – BMP4 Bone morphogenic protein – Proteína morfogénica ósea
BRCA
Breast cancer
CA
Cancer Antigen
CART
cocaïne and amphetamine-regulated transcript
CASPASA
Cisteína – ASPartato – proteASA
CCK
colecistoquinina
CCP
Ac antipéptidos cíclicos citrulinados – citrullinated peptide antibodies
CD
cluster of differentiation (clase de diferenciación), moléculas de superficie de
las células de origen hematopoyético características de las subpoblaciones
funcionales
CD4
molécula de superficie característica de los linfocitos T auxiliares
CD8
molécula de superficie característica de los linfocitos T citotóxicos
cel.
célula
CIDP
polirradiculoneuropatías inflamatorias desmielinizantes crónicas
CID
coagulación intravascular diseminada
CLC (o CT1)
cardiotrophine-like cytokine o cardiotrofina 1
CMH I y II
complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y II
CMV
citomegalovirus
CNTF
ciliary neurotrophic factor
Cox
ciclooxigenasa
CPA
célula presentadora de antígeno
30
CPK (o CK)
creatinfosfoquinasa (o creatina quinasa)
CRF
corticotropin releasing factor
CRP
C reactive protein - proteína C reactiva
CSF
colony stimulating factor
CT1
véase CLC
CTL
linfocito T citotóxico
CTLA 4
cytotoxic T lymphocyte – associated antigen 4
CyA
ciclosporina A
DC 1 y 2
célula dendrítica 1 y 2
DHEA
dihidroepiandrosterona
DMARDs
Disease Modifying Antirheumatic Drugs:
antimaláricos, Azatioprina, crisoterapia,
ciclosporina A, d-penicilamina, metotrexato,
sulfasalazina.
DS
dilución-sucusión
EA
early antigen (EBV)
EA
espondilartritis anquilosante
EAE
encefalitis autoinmune experimental
EB
enfermedad de Behçet
EBNA
Epstein - Barr nuclear antigen
EBO
endobraquiesófago o esófago de Barrett
EEB
encefalopatía espongiforme bovina
EBV
virus de Epstein – Barr
EC
enfermedad celiaca
ECJ
enfermedad de Creutzfelt-Jakob
ECJnv
enfermedad de Creutzfelt-Jakob nueva variante (se transmite de bovino a
humano)
EGF
epidermal growth factor
EICI
enfermedad inflamatoria crónica intestinal
EITD
enfermedad inflamatoria del tubo digestivo
ELA
esclerosis lateral amiotrófica
ELISA
enzyme-linked immunosorbent assay
EMG
electromiografía
e NOS
NO sintetasa endotelial – endothelial nitric oxide synthase
31
EORTC
Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer
EPO
eritropoyetina
ER
especies radicalarias
ES cells
embryonic stem cells
Fab
fragment antigen-binding
FAN
factor antinuclear
Fc
fragmento cristalizable o constante (de las inmunoglobulinas)
FcR
receptor de la fracción constante de los Ac
FGF (α
α y β)
fibroblast growth factor
FILAGGRIN Filament Aggregating Protein
FN
factor neurotrófico
FT
factor tisular
GABA
ácido gammaaminobutírico
GALT
gut-associated lymphoïd tissue
GCSF
granulocyte colony stimulating factor
GDNF
glial cell-line derived neurotrophic factor
GH
growth hormone
GIP-1
glucose dependent insulinotrope polypeptide-1
GLP-1
glucagon like peptide-1
GMCSF
granulo-monocyte colony stimulating factor
GRP
gastrin-releasing peptide (equivalente humano de la bombesina)
GvHD
graft versus host disease : enfermedad de injerto contra huesped
HCL
ácido clorhídrico
HDL
high density lipoprotein
HIF-1
hypoxia-inductible factor -1
HIV
human immunodeficiency virus
HLA
human leucocyt antigen
HMG-1
high mobility group-1
HP
helicobacter pylori
HPV
human papilloma virus
HRI
hiperreactividad inmunitaria
HSC
haematopoietic stem cells : células madre hematopoyéticas
hsp 60 y/o 65
proteína de choque térmico - heat shock protein o PPA: proteína de fase
aguda
32
HSV-1
herpès simplex virus -1
5 HT
5 hidroxitriptamina = serotonina
HTA
hipertensión arterial
ICAM-1
molécula de adhesión intercelular -1, intercellular adhesion molecule
IDI
Inmunoterapia a Dosis Infinitesimales
(o Inductoras)
IEC
Inhibidor de la enzima de conversión
IFN
interferón
Ig
inmunoglobulina
IGF1
insuline growth factor type I
IL
interleuquina
IL1 Ra
IL1 receptor antagonist
i NOS – e NOS NO sintetasa inducible – NO sintetasa endotelial
INR
International Normalized Ratio
IP-10
proteína 10 activada por el IFNγγ (IFN-Induced Protein 10)
IBP
inhibidor de la bomba de protones
IRM
imágen por resonancia magnética
IRS
insuline receptor substrate
KIR
killing inhibitory receptor o k.c. immunoglobin - like receptor
LAK
lymphocyt activated killers
LDL
low density lipoprotein
LED
lupus eritematoso diseminado
LH
hormona luteinizante
LIF
leukemia inhibitory factor
LPS
lipopolisacáridos (= endotoxina de las bacterias Gram negativas)
LTC (CTL)
linfocito T citotóxico
LTP
ver PLP, long-term potentiation
LinfT - LinfB linfocito T - B
LT virgen
linfocito T que no se ha activado previamente por el antígeno
LT αβ γδ
población minoritaria de linfocitos T caracterizada por un receptor para el
antígeno compuesto por cadenas α y β o γ y δ
mab
del inglés, esta terminación significa « monoclonal antibody » (Ac
monoclonal)
Malt
tejido linfoide asociado a mucosas (Mucosal associated lymphoïd tissue)
33
MBP
myelin basic protein – proteína básica de la mielina
MC4-R
receptor de melanocortinas del tipo 4
MCH
melanin concentrating hormone
MCP-1
proteína quimiotáctica de monocitos 1 - monocyte chemotactic protein-1 (o
quimioatractante). MCP-2 = Rantes
MCSF
monocyte colony stimulating factor
MGUS
Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance
MIP
macrophage inflammatory protein 1a o 1b
MI
Micro-Inmunoterapia
MIF
macrophage migration inhibitory factor
MIG
monokine induced by IFNγγ
Mn
monocito
MM
mieloma múltiple
MOG
glicoproteína mielínica de los oligodendrocitos
Mf
macrófago
α y β MSH
melanocyt stimulating hormone
MSRV
multiple sclerosis associated retrovirus
NFKB
nuclear factor KB
Ngb
neuroglobina
NGF
nerve growth factor
NK
natural killer
NMDA
N-metil-D-aspartato
NO
monóxido de nitrógeno
NOD
diabético no obeso
NOS
NO sintetasa
NP
neuropéptido
NPY
neuropéptido y
NRTN
neurturina
NT
neurotensina
NT3 (4)
neurotrofina 3 (4)
OGM
organismo genéticamente modificado
OPG
osteoprotegerina
OPGL
ligando de la osteoprotegerina
OR
odds Ratio (intervalo de confianza al 95%)
34
OSM
oncostatina M
OVLT
organum vasculasum laminae terminalis
PAF
platelet activating factor o platelet aggregating factor
PAI-1
inhibidor del activador del plasminógeno - 1
PAMP
paTh0gen-associated molecular patterns
PAN
periarteritis nodosa
PBCF
Pre B-cell Colony Enhancing Factor
PBM
proteína básica de la mielina
PBEF
Pre B-cell Colony Enhancing Factor
PBSC
peripheral blood stem cells: células madre de la sangre periférica
PCR
polymerase chain reaction - amplificación enzimática del ADN
pDC 1 o 2
precursor de las células dendríticas 1 o 2
PDECGF
plateled derived endothelial cell growth factor
PDEF
Pigment Derived Epithelial Factor
PDGF
plateled derived growth factor
PEH
periartritis escapulo-humeral
PFA
proteína de fase aguda
Pg
prostaglandina
PLP
potencialización a largo plazo (« long-term potentiation »)
PNE
polinucleótido eosino
PNN
polinucleótido neutro
Poly I:C
poly inosinicum : polycidicum acidum (ARN sintético bicatenario)
PPARγγ
peroxysome proliferator activated receptor γ
PPR
pseudopoliartritis rizomélica
PR
poliartritis reumatoide
pro-i
proinflamatorio
Pr Pres
proteína prión proteasa-resistente
PRR
pattern recognition receptor
PRRS
pattern recognition receptors
PSA
prostate specific antigen
PSPN
persefina
PTH
paraTh0rmona
PTHrp
parathyroïd hormone related peptide
RAA
reumatismo articular agudo
35
Rantes
Regulated on Activation Normal cell Expressed and Secreted RIP (receptor
interacting protein). Rantes = MCP-2
RCC
carcinoma renal de células claras
RCH (o RCUH)
RCT
rectocolitis hemorrágica (o rectocolitis
ulcerohemorrágica)
receptor para el antígeno de los linfocitos T, distribuído de forma clonal, y
compuesto bien por cadenas α y β , bien por cadenas γ y δ
RG
reflujo gastro-esofágico
R.I.
respuesta inmune
RP
reumatismo psoriásico
SCF
Stem Cell Factor
SS
síndrome de Sjögren
SERMS
selective estrogen receptor modulators
SFC
síndrome de fatiga crónica
SGB
síndrome de Guillain-Barré
SGS
síndrome de Gougerot-Sjögren
SGSP
SGS primario
SNC
sistema nervioso central
SS (o SST o SRIH)
somatostatina
TAA
tumor associated antigens
TCR
receptor celular T
TGFβ
β
tumor growth factor β
Th
T helper cells
Thp
T helper precursor
THS
tratamiento hormonal sustitutivo
TIL
tumor infiltrating lymphocytes
TIMP
tissue inhibitor of metalloproteases
TLR
toll like receptor
TNF
tumor necrosis factor
TNK
natural killers con receptor T
TPO
trombopoyetina
Trk
tropomyosine-related kinase
TrL
linfocito T regulador
TSH
thyroïde stimulating hormone
Tγγ : δ o Tγγδ
linfocito T que posee un receptor para el Ag formado por una cadena γ y una
36
cadena δ
UAE
uveitis autoinmune experimental
u PA
uroquinasa activadora del plasminógeno
VCA
viral capsid antigens
VCAM-1
molécula de adhesión vascular -1, vascular cell adhesion molecule - 1
VEGF
vascular endothelial growth factor
VIP
polipéptido intestinal vasoactivo
VRS
virus respiratorio sincitial
37