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BIOMARCADORES DE ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA XI JORNADA CIENTÍFICA SOBRE ELA EN LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID INTRODUCCIÓN La ELA, forma más común de enfermedad de neurona motora, se describe actualmente como una enfermedad compleja y multisistémica en la que intervienen distintos procesos biológicos de los que aún no se conoce completamente su interacción. En estas últimas décadas se ha producido una gran evolución tanto en el conocimiento de los distintos aspectos de la enfermedad como en los avances tecnológicos. Sin embargo, los criterios que actualmente se utilizan para diagnosticar la ELA son los criterios de El Escorial, los cuales no han sido apenas modificados desde el momento en el que se establecieron en 1990. La utilización estricta de los criterios de El Escorial puede suponer un retraso notable en la confirmación del diagnóstico y hasta en un 25% de los pacientes nunca se llega a establecer el diagnóstico definitivo. Este mal diagnóstico, el mal pronóstico y la rápida evolución enfermedad determinan grandes problemas de adaptación tanto de los enfermos como de sus familiares. La revisión de estos criterios con el objetivo de reducir al mínimo el tiempo en el que se confirma diagnóstico definitivo resulta apremiante para aumentar la calidad de vida de los pacientes. El descubrimiento de marcadores moleculares o biomarcadores específicos de ELA supondría un importante avance en el proceso de diagnóstico así como un aumento de precisión en el seguimiento de la enfermedad. BIOMARCADORES Los biomarcadores son importantes indicadores de procesos biológicos normales y patológicos. Básicamente son usados para indicar la presencia o el comienzo de ciertos trastornos. Se trata de mejorar la detección temprana de la enfermedad así como la detección pre‐sintomática de la disfunción neuronal. Características: • Preciso, seguro y accesible. • Que permita distinguir entre individuos sanos y enfermos. • Buen potencial para predecir la posibilidad de desarrollar la enfermedad. • Establecer patrones del desarrollo de la enfermedad. • Útiles para guiar, hacer diagnósticos más exactos y mejorar los tratamientos. • Sensibles a cambios de la enfermedad (> 80% sensibilidad). • Específico. • Deben ser validados en casos confirmados. Es improbable que un solo marcador reúna todas estas características, es más probable que sean necesarios más de uno para un diagnóstico temprano y lo mismo para evaluar la progresión de la enfermedad en los ensayos terapéuticos. Tipos de marcadores: Tres tipos de marcadores para enfermedades neurodegenerativas: 1. Genéticos: que identifican la mutación en la enfermedad familiar (SOD1) o genes asociados con riesgo en la forma esporádica. 2. Bioquímicos: parámetros bioquímicos fácilmente medibles. 3. Imágenes “in vivo”: tanto funcionales (PET) como estructurales (MRI). Marcadores de otras enfermedades neurodegenerativas: Existen marcadores para otras enfermedades neurodegenerativas como pueden ser la proteína tau fosforilada para el Alzheimer, la presencia de α‐synucleina en lesiones en cuerpos de Lewy para el Parkinson o las repeticiones de CAG en el gen IT15 del cromosoma 4 para el Huntington, entre otros. El conocimiento de los procesos neurofisiopatológicos, genéticos y bioquímicos implicados en el desarrollo de la enfermedad pueden suponer un punto de partida en la búsqueda de marcadores. A su vez, la identificación de esos marcadores ayudará a conocer mejor el proceso patológico de la enfermedad. MARCADORES DE DAÑO EXCITOTÓXICO Es bien conocida la implicación de procesos excitotóxicos en la degeneración neuronal en la ELA. Hay una clara evidencia de que existe una desregulación del sistema glutamatérgico y de la contribución del glutamato en el daño excitotóxico que sufren las neuronas motoras. Las distintas moléculas implicadas en este proceso pueden suponer potenciales marcadores bioquímicos en la enfermedad: • Evaluación del sistema glutamatérgico: existe evidencia de un desajuste en el sistema glutamatérgico. • Niveles de glutamato en LCR y sangre • Niveles de glutamina sintetasa en LCR y sangre • Actividad de glutamina sintetasa • Variantes anormales de RNAm del transportador glial de glutamato EET2 (GLT1): un fallo en el sistema de recaptura puede suponer un factor de contribución al daño excitotóxico. • Cambios en los niveles de N‐acetil aspartato (NAA) mediante H‐MRS (resonancia magnética espectroscópica): existe correlación entre el descenso de los niveles del NAA y el daño neuronal en ELA. MARCADORES DE NEUROINFLAMACIÓN La neuroinflamación constituye un elemento principal de la patogenia de la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Alzheimer, siendo más sutil el proceso inflamatorio en estas dos últimas. En un paciente de ELA, las áreas afectadas por la neurodegeneración se caracterizan por la acumulación de células microgliales y astrogliales hipertróficas. Estas características pueden servir como marcadores por imaging de la presencia de la enfermedad y del avance de la misma: • Niveles de astrocitosis mediante PET • Niveles de activación microglial mediante PET • Signos bioquímicos de neuroinflamación: • Factor de necrosis tumoral α • Interleucinas 1β y 6 • Ciclooxigenasa 2 • Prostanglandinas MARCADORES DE DAÑO AL CITOESQUELETO En pacientes de ELA se ha observado una acumulación anormal de neurofilamentos hiperfosforilados tanto en soma como en axones neuronales. La desorganización de los filamentos interrumpe el transporte de materiales y orgánulos celulares que viajan desde el soma hasta los terminales del axón y viceversa, produciendo un daño neuronal. Niveles de neurofilamentos de cadena ligera en líquido cefalorraquídeo: la concentración de NF‐L es muy elevada con respecto a la concentración en individuos sanos. Hay una correlación inversa de la concentración de NF‐L con la duración de la enfermedad. Los niveles de NF‐L en LCR pueden proveer información tanto para un diagnóstico como para un pronóstico de ELA, particularmente en su forma no asociada a la mutación SOD1. MARCADORES DE MOTONEURONAS SUPERIORES (DENERVACIÓN) El diagnóstico de ELA está basado en una combinación de síntomas tanto de las motoneuronas superiores (UMN) como inferiores (LMN) en las examinaciones neurológicas. La presencia de los síntomas de las LMN puede apreciarse por electromiografía. Como posibles marcadores de las UMN tenemos: • Estimulación magnética transcraneal: que evalúa la integridad neurofisiológica de la UMN. • Técnicas basadas en resonancias magnéticas: • MRI convencional revela hiperintensidad a lo largo del tracto corticoespinal, hipointensidad en la corteza motora y atrofia del gyro precentral. • MTI (Magnetizing transfer imaging) provee de una mayor sensibilidad y exactitud que el MRI convencional. • DTI (Diffusion tensor imaging): revela la integridad estructural de las fibras neuronales y tiene un buen diagnóstico prometedor para ELA. • Diffusion tensor tractography permite la visualización y evaluación de disfunción de los tractos corticoespinal y corticobulbar individualmente en pacientes ELA. Aún no han alcanzado significancia clínica. OTROS MARCADORES Marcadores en plasma sanguíneo: Niveles de homocisteína: elevados niveles de Hcy inducen a la muerte celular en varios tipos de neuronas. Se ha visto una fuerte asociación directa entre los niveles de Hcy plasmática y la presencia de ELA. Mayores niveles de Hcy pueden estar ligados a una progresión más rápida de la enfermedad. Balance oxidativo‐antioxidativo en eritrocitos: Enzimas antioxidantes en los eritrocitos son capaces de detoxificar especies de oxígeno reactivas producidas endógena y exógenamente. La peroxidación lipídica comienza a incrementarse mientras que la actividad de las enzimas antioxidantes catalasa, glutatión reductasa, glucosa‐6‐P deshidrogenasa y los niveles de glutatión comienzan a disminuir cuando la ELA progresa de 6 a 24 meses, sugiriendo una correlación entre estos parámetros y la duración de la enfermedad. DAÑO OXIDATIVO En resumen, las especies reactivas de oxígeno son un producto colateral del metabolismo aerobio (reducción incompleta del oxígeno molecular en la fosforilación oxidativa). Se forma superóxido y peróxido de hidrógeno. El superóxido reacciona con el óxido nítrico para formar peroxinitrito, muy reactivo. A su vez, el peróxido de hidrógeno se descompone para formar el radical hidroxilo, también altamente reactivo. Estos radicales libres atacan a la mitocondria (afectando a su integridad y a la producción de ATP), a las proteínas (las oxidan o nitrilan), a los lípidos de membrana (los peroxidan) y dañan al DNA. Los mecanismos de defensa celulares implican a la superóxido dismutasa (SOD1) y a las enzimas con actividad peroxidasa (entre otros). De ahí que mucha investigación en ELA se haya centrado en el estrés oxidativo a raíz del descubrimiento de la mutación de SOD1 en ciertos casos de esta enfermedad. SOD1 mutada afecta a la neurona en múltiples puntos: su agregación es tóxica y su acumulación puede formar obstáculos al transporte axonal. Adicionalmente puede activar a la microglía, la cual produce citokinas que podrían activar a las caspasas. Además, afecta a la recaptura de glutamato por los astrocitos, amplificando el daño excitotóxico. Además, produce estrés mitocondrial, lo cual puede llevar a apoptosis, además de reducir el ATP disponible. También aumenta el estrés del proteasoma y del retículo endoplásmico. En definitiva, va a promover la activación de caspasas (de hecho se une a proteínas antiapoptóticas como Bcl‐2 selectivamente en neuronas). Por tanto, podría ser que el daño oxidativo fuera un mecanismo productor de la patogenia de la ELA. Hay evidencias de que esto es así, por ejemplo en la ELA se observa: • ↑ daño oxidativo a proteínas (post‐mortem respecto al control) • ↑ grupos carbonilo en médula espinal y corteza motora (ELA esporádico y SOD1 familiar) • ↑ reactividad a 3‐nitrotirosina en neuronas de la raíz ventral de la médula espinal • ↑ oxidación lipídica en neuronas motoras, astrocitos y microglía del neuropilo de pacientes de ELA esporádico. • ↑ 8‐hidroxi‐2’‐desoxiguanosina (marcador daño DNA) en médula espinal cervical y sobre todo en raíz ventral. A la vista de esto, podríamos pensar que efectivamente el daño oxidativo es importante en la ELA. Pero entonces surge una preguna, ¿por qué mueren las motoneuronas y no cualquier otro tipo celular? Sobre este punto hay bastante controversia, pero una de las teorías que explican el daño selectivo a motoneuronas es la siguiente: todas las neuronas son población especialmente sensible (carácter postmitótico – daño acumulativo), pero las motoneuronas son especialmente grandes y especializadas (soma de 50‐60μm y axón de hasta 1m en humanos), por lo que para mantener ese tamaño se requiere un gran gasto metabólico, con un gran contenido en mitocondrias. Efecto colateral: mayor generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). El efecto aditivo y el círculo vicioso ↑ROS/↓eficacia mitocondrial podría explicar la vulnerabilidad selectiva de las motoneuronas. MARCADORES GENÉTICOS Se han descrito múltiples mutaciones asociadas a la ELA, entre las cuales: • Asociadas a ELA familiar (5‐10% de los casos) • SOD1: proteína ubicua y mayoritariamente citosólica que funciona como homodímero. Convierte el anión superóxido en peróxido de hidrógeno. Da cuenta de un 20‐25% de los casos de ELA familiar. Más de 125 mutaciones conocidas. La mayoría reducen la actividad dismutasa, pero no todas. No hay correlación clara entre su actividad y el fenotipo o progresión de la enfermedad. • Alsina: ubicua, abundante en neuronas, contiene tres dominios GEF. Actúa como factor intercambiador de guanina para Rab5a que regula el tráfico endosomal y la actividad de otras proteínas como Rac1. La mutación trunca la alsina. Hay correlación: pacientes menos graves tienen alsinas menos truncadas. Ratones knockout para alsina: no degeneración, pero predisposición a estrés oxidativo. Suprime la toxicidad de SOD1 mutada porque se une a ella en ciertos modelos experimentales. • Senataxina: proteína con dominios DNA/RNA helicasa (presumiblemente implicada en el procesamiento de RNA). La mutación implica un aumento de actividad. Causa forma juvenil, autosómica y dominante de enfermedad de las motoneuronas (MND). • Proteína B asociada a VAMP: presumiblemente es una proteína asociada a vesículas que regula el transporte vesicular. Su mutación causa ELA autosómica dominante de comienzo en la edad adulta (y también una forma atípica de progresión lenta y que cursa con temblores). • Dinactina: componente del complejo de la dineína que configura el principal motor axonal retrógrado. Su mutación afecta a la unión del complejo dineína/dinactina a los microtúbulos. Impide el movimiento de factores tróficos del terminal hacia el soma. El comienzo de esta forma de MND se precede de parálisis de las cuerda vocales. • Asociadas a ELA esporádico • Receptor 2, inositol 1,4,5 trifosfato: proteína implicada en la regulación del calcio en células nerviosas, en la neurotransmisión y en la apoptosis. Su actividad es superior a la normal. Potencial factor de riesgo. • Dipeptidil peptidasa 6: varios polimorfismos se asocian con ELA esporádica. Expresión predominante en cerebro. Regula la actividad de neuropéptidos (precursores ↔ formas activas). Se une y altera las propiedades de canales de potasio dependientes de voltaje específicos. • Paraoxonasa: su papel es la protección ante toxinas ambientales y forma parte del sistema de defensa antioxidante. Polimorfismos de PON1 y PON3 se han asociado a ELA esporádica, pero con grandes variaciones interpoblacionales. Su reducción de actividad podría ser indicador de riesgo de ELA debido a la acción de ciertas toxinas ambientales no identificadas. Enlazaría la ELA esporádica con una predisposición genética. Otros marcadores genéticos incluyen: • Defectos en genes mitocondriales • Ciclooxigenasa 1: una deleción de 5pb en COX1 resulta en una forma adulta‐temprana de MND espinales. • tRNA de la isoleucina mitocondrial: su mutación causa una forma tardía y lenta de MND inferiores. • Vascularización y ELA • Angiogenina: variantes que reducen su actividad aumentan el riesgo de ELA selectivamente en poblaciones de Irlanda y Escocia. • VEGF: ciertos polimorfismos del factor de crecimiento vascular endotelial se asocian con un mayor riesgo de ELA. Su acción positiva sobre la motoneurona podría ser doble: una acción directa aportando soporte trófico a las neuronas, y una indirecta a través de la acción en el flujo capilar. • Neurofilamentos • Subunidad H: polimorfismos en los genes que codifican para la subunidad pesada de los neurofilamentos también se consideran factores de riesgo de ELA. También se han detectado mutaciones en la subunidad ligera. En definitiva, pese a ser muchos los posibles marcadores que se han identificado, ninguno da cuenta de un gran número de casos, ni puede explicar por sí solo la patogenia de la enfermedad. Además, en muchos casos se trata de marcadores selectivos para unas poblaciones muy concretas. Por ello es necesario continuar la investigación. BIBLIOGRAFÍA •
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