Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN)popular!

SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA
EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA
Hemoglobinuria
Paroxística Nocturna
(HPN)
Carlos Mendoza Gaviria
carlosm@ula.ve
Barquisimeto, 03 – 05 – 2013
1
SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA
EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA
DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERÉS
Conferencia:
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN)
Fecha:
03 – 05 – 2013
Nombre del Conferencista: Carlos Mendoza Gaviria
ITEMS
CASA COMERCIAL
Sueldo / Honorarios profesionales
NO
Consultorías o asesorías
NO
Fondos para investigación
NO
Becas
NO
Testimonios
NO
Comité de Ética
NO
Invitación a eventos nacionales/internacionales
ALEXION PHARMACEUTICALS
Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las
actividades de educación continua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido
beneficiarios de recursos financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material
relacionado con su conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la
audiencia determinar bajo su propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las
relaciones o compromisos del expositor.
2
La activación crónica no controlada del complemento
lleva a consecuencias devastadoras 1-8
Los glóbulos rojos normales
son protegidos del ataque
del complemento por un
escudo de inhibidores de las
fracciones terminales del
complemento
Sin este escudo
protector inhibidor del
complemento, los
glóbulos rojos en la
HPN son destruidos
Trombosis
Insuficiencia renal
Hipertensión pulmonar
Impacto
significativo
en la
sobrevida
Dolor abdominal
Activación del
Complemento
Disnea
Disfagia
Glóbulo Rojo
intacto
Hemoglobina libre/anemia
Fatiga
Hemoglobinuria
ON↓
Impacto
significativo
en la
morbilidad
Disfunción eréctil
1. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106:3699-3709. 2. Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. In: Hematology - Basic Principles
and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005;419-427. 3. Rother RP et al. JAMA.
2005;293:1653-1662. 4. Socie G et al. Lancet. 1996;348:573-577. 5. Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:181-192. 6. Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2):
Abstract #505 and 506. 7. Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):414-425. 8. Hillmen P et al. Am J Hematol. 2010;85:553-559.
3
-La hemólisis es central en la patogénesis de la HPN
-Los siguientes hallazgos pueden estar presentes en un paciente con HPN:
-Trombosis (40% - 50%) (85% de las trombosis son venosas y el 15%
son arteriales)
-IRC/Falla renal (64%)
-Hipertensión pulmonar (47%)
-Daño orgánico final a estructuras vitales
-Fatiga y disminución de la calidad de vida: Dolor abdominal,
disfagia, disfunción eréctil
-Anemia
Parker, et al. Blood. 2005;106:3699-3709; Brodsky. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds.
Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; p. 419-427; Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258; Rosse W et al. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004:48-62;
Rother RP et al. JAMA. 2005;293:1653-1662; Socie G et al. Lancet. 1996;348:573-577. Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:181-92.
4
Eculizumab bloquea las fracciones
terminales del Complemento
Terminal
Proximal
Cascada del
complemento
C3
C3a
 Eculizumab se une con alta
afinidad a C5
 Bloquea la actividad de C5a y
C5b-9 del complemento terminal
C3b
C5
Eculizumab
C5a
 Las funciones proximales del
complemento permanecen
intactas:
• Anafilatoxina débil
C5b
C5b-9
• Eliminación de complejos
inmunes
• Opsonización microbiana
5
86% de reducción de la LDH:
TRIUMPH y SHEPHERD1
3000
TRIUMPH – Placebo/Extensión
TRIUMPH – Eculizumab/Extensión
LDH (U/L)
2500
SHEPHERD – Eculizumab
2000
1500
100% respuesta después de
la primera dosis
1000
500
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Tiempo (semanas)
 Pacientes con placebo en TRIUMPH cambiados a Eculizumab después de la semana 26
 Todos los pacientes en TRIUMPH ingresaron al estudio de extensión a largo plazo
p<0,001 en todos los momentos de tiempo medidos
1. Hillmen P et al. Blood. 2007;110(12):4123-4128
6
Eventos trombóticos (n)
Reducción de 92% en eventos trombóticos
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
39
N=195
p=0,0001
3
Pre-tratamiento con Eculizumab
Tratamiento con Eculizumab
 No se estudió el efecto del retiro de antociagulantes¹
 Eventos observados tanto en sitios venosos como arteriales²
SmPC: Hubo un número menor de eventos trombóticos con el tratamiento con
Eculizumab que durante el mismo período de tempo anterior al tratamiento
1. Soliris® (eculizumab) Resumen de características del producto. Alexion Europe SAS; 2012. 2. Hillmen P, et al. Blood. 2007;110:4123-4128.
7
Proporción de pacientes (%)
Función renal con Eculizumab en diferentes
poblaciones1
80
70
60
71,4
67,1
60,2
p<0,001
p<0,001
p=0,05
50
40
34,3
30,1
30
22,9
20
5,4
10
5,7
2,7
0
General
(n=189)
Estadio 1 - 2
(n=81)
Estadio 3 - 5
(n=40)
Segmento de población con HPN
Sin cambio
Mejor
Peor
1. Hillmen P et al. Am J Hematol. 2010;85:553-559.
8
TRIUMPH demostró que se presentaba mejoría en la fatiga
independientemente de la respuesta de la hemoglobina
≥3 o más puntos denotan una mejoría
clínicamente significativa
Hemoglobina (g/dL)
11.5
8
p<0,001
Puntaje de fatiga FACIT
6
11.0
4
10.5
2
Nivel Hb
10.0
0
9.5
-2
9.0
-4
Puntaje de fatiga FACIT
Variación de valor inicial del
puntaje de fatiga FACIT
12.0
-6
8.5
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
Tiempo (semanas)
Eculizumab (n=43)
Pacientes sin Eculizumab (n=44)
Hb Eculizumab
 En el estudio SHEPHERD, 78% de los pacientes reportó una mejoría significativa en la fatiga 1
FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy
1. Adaptado de: Hillmen P et al. NEJM. 2006;355:1233-1243. 2. Brodsky R et al. Blood Rev. 2008;22:65-74. 3. Hill A et al. Haematologica. 2008;93
(Suppl 1):359. Abstract 0904. 4. Brodsky R et al. Blood. 2008;111:1840-1847.
9
La mejoría en la disnea como respuesta a
Eculizumab no está relacionada con los niveles de hemoglobina
150
Eculizumab - hemoglobina (g/L)
Eculizumab - disnea (puntaje x10)
Placebo - disnea (puntaje x10)
120
Variación promedio
90
60
30
0
-30
-60
-90
*p<0,031
-120
*p<0,005a
-150
0
4
8
12
16
20
24
Tratamiento con Eculizumab (semanas)
66% de los pacientes con HPN reportó disnea1
La disminución en los puntajes de disnea indicó mejoría
1. Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):414-425.
10
http://www.hematology.org
5.176 trabajos (38/0,73% sobre HPN)
11
# 3.472: Eculizumab en HPN: Reporte de todos los pacientes tratados (153) en el
Reino Unido
Anita Hill et al
12
# 3.482: Composición celular y evolución clonal de 295
clones HPN tipo III: Un estudio de multi-laboratorios
italiano
Las principales razones para la realización del estudio por citometría de flujo fueron:
–
Hemoglobinuria
27 %
–
AA
13 %
–
SMD
13 %
–
Anemia hemolítica
12 %
–
Citopenia inexplicada
10 %
–
Falla de la médula ósea
5%
–
Trombosis atípicas
5%
–
Otros
15 %
Los 295 clones fueron clasificados en 3 categorias de acuerdo con su tamaño, determinado
como el porcentaje de células HPN en granulocitos periféricos: 0%-10% (112 clones; o 38%;
definido como “pequeño”); 10,1%-70% (69 clones; o 23%; definido como “intermedio”);
70,1%-100% (115 clones; o 39 % definido como “grande”).
49 de estos clones (16,6 %) están acompañados por clones HPN tipo II (deficiencia parcial
de las proteínas ancladas al GPI).
Elisa Cannizzo et al
13
# 647: Linfocitos T auto-reactivos de
pacientes con HPN reconocen
especificamente el GPI
La HPN se caracteriza por la clásica triada:
 Hemólisis intravascular y Trombofilia severa adquirida
(↑ susceptibilidad a la activación del complemento)
 Citopenia múltiple (falla de M.O.)
Lucia Gargiulo et al
14
# 3.480: Eculizumab protege contra eventos tromboembólicos y
prolonga la sobrevida en pacientes con HPN: Un estudio del Registro
Internacional HPN
Hasta el 30-6-12 se habían enrolado 1.547 pacientes de 25 paises en 5 continentes, pero fueron incluidos
1.047 pacientes.
Promedio de edad: 45 años
51,3 % ♀
82,9 % caucásicos
28 % Anticoagulantes (heparina/warfarina)
51 % Eculizumab
18 % (anticoagulantes + Eculizumab)
Antecedentes relacionados con los eventos tromboembólicos: Transfusiones de GR, historia de IC,
disnea, cefalea
La mortalidad relacionada con edad >60 años, Karnofsky <80, fatiga y transfusión reciente de [GR]
ECULIZUMAB +
ECULIZUMAB -
1 año
0,41 %
1,70 %
TE
2 años
1,35 %
2,61 %
Mortalidad
1 año
2,31 %
4,40 %
2 años
4,21 %
7,01 %
Gérard Socié et al
15
# 1.271: Distribución de clones HPN en pacientes con
condiciones hematológicas de alto riesgo. 481
pacientes HPN+ a través de citometría de flujo de alta
sensibilidad
Condición
Hematológica
Tamaño del clon HPN
Total
< 1%
1 % - 20 %
> 20 %
AA
32
20
58
25,8 % (111)
SMD
20
9
7
8,4 % (36)
Citopenias
78
27
10
26,7 % (115)
Hemólisis
24
29
129
42,3 % (182)
Trombosis
12
4
5
4,9 % (21)
Misceláneos
15
2
5
5,1 % (22)
¿?
17
6
28
11,9 % (51)
Mayur K Movalia y Andrea Illingworth
16
# 1.269: Estudio multicéntrico de clones HPN
en niños con AAA
•
•
•
•
•
↓ incidencia de clones HPN en niños con AA, que en adultos
En adultos, la menor cantidicad de clones HPN se relaciona con mejor respuesta a la TIS
La aparición de clones HPN en el diagnóstico se ha descrito como infrecuente (Sugimori et al, 2009),
sin embargo se observó en un 38 % de las pacientes con AA (previamente habían sido
diagnosticados con HPN)
En AA la presencia de clones HPN redunda en complejas interacciones con las CPH, lesión mediada
por mecanismos inmunes y TIS
Se recomienda el seguimiento periódico de los clones HPN, permitiendo la modulación de la TIS,
identificación temprana de los clones HPN y el diagnóstico precoz de una HPN franca
Fabio Stefano Timeus et al
17
# 1.260: Seguridad mantenida en el tratamiento
con Eculizumab de pacientes con HPN
 192/195 pacientes incluidos en el estudio
 Duración promedio del tratamiento 30,3 meses (121,2 semanas)
 Reporte de efectos adversos en las primeras 26 semanas de tratamiento y en las 26
semanas subsecuentes
 Todos los pacientes fueron vacunados contra la Neisseria meningitidis
 Cefalea, nasofaringitis, dolor de espalda, nausea, fatiga, infecciones e
infestaciones, reacciones en el sitio de infusión, alteraciones G-I, musculoesqueléticas, del tejido conectivo, del sistema nervioso, de la piel y del tejido subcutáneo, del metabolismo y la nutrición, en la esfera psiquiátrica, vasculares,
manifestaciones respiratorias, torácicas y mediastínicas
 La probabilidad de presentar EAs decrece de manera significativa con el tiempo
 Los pacientes que reciben Eculizumab por largo tiempo (sobre los 5,5 años) no
experimentan signos de toxicidad acumulada
Jeffrey Szer et al
18
# 1.273: Riesgo de tromboembolismo en pacientes con
HPN que presentan manifestaciones clínicas y hemólisis
elevada
La hemólisis identificada como el aumento de la LDH es un factor de riesgo para TE
Interacción de síntomas
y hemólisis
Pacientes con
TE n/N (%)
RM de TE
IC 95 %
valor
p
LDH < 1,5x vn
LDH ≥ 1,5x vn
2/53 83,8)
43/171 (25,1)
8,57
2,00; 36,68
<0,001
Dolor abdominal (-) vs
Dolor abdominal (+)
Dolor abdominal (-), LDH <1,5x vn vs
Dolor abdominal (+), LDH ≥ 1,5x vn
13/115 (11,3)
32/109 (29,4)
1/36 (2,8)
31/92 (33,7)
2,79
1,35; 5,76
0,006
17,79
2,33; 136,01
0,006
Dolor torácico (-) vs
Dolor torácico (+)
Dolor torácico (-), LDH <1,5x vn vs
Dolor torácico (+), LDH ≥ 1,5x vn
34/194 (17,5)
11/30 (36,7)
2/47 (4,3)
11/24 (45,8)
2,74
1,15; 6,51
0,022
19,04
3,74; 96,99
<0,001
Disnea(-) vs
Disnea (+)
Disnea (-), LDH <1,5x vn vs
Disnea (+), LDH ≥ 1,5x vn
17/133 (12,8)
28/91 (30,8)
2/36 (5,6)
28/74 (37,8)
2,86
1,43; 5,72
0,003
10,35
2,31; 46,45
0,002
Hemoglobinuria (-) vs
hemoglobinuria (+)
Hemoglobinuria (-), LDH <1,5x vn vs
Hemoglobinuria (+), LDH ≥ 1,5x vn
15/92 (16,3)
30/132 (22,7)
1/29 (3,4)
29/108 (26,9)
1,28
0,63; 2,60
0,493
10,28
1,34; 79,02
0,025
Jong-Wook Lee et al
19
# 2.357: Predictores de respuesta a la terapia con
eculizumab en pacientes con HPN
Guías del International PNH Interest Group (IPIG):
• HPN clásica (HPN)
• HPN en el contexto de otra enfermedad de la M.O. (HPN/AA)
• HPN sub-clínica (HPNsc)
 Respuesta completa (RC) definida como independencia transfusional y
normalización de la hemoglobina para la edad y el sexo, ≥ 6 meses, ausencia de
síntomas y LDH < vn
 Buena respuesta parcial (BRP) se define como una disminución de los
requerimientos transfusionales y LDH < 1,5 x vn, sin trombosis
 Respuesta sub-óptima (RSO) se define como la ausencia de cambios en los
requerimientos transfusionales y persistencia de síntomas de HPN
 30 pacientes tratados con Eculizumab: 21 (70%) con HPN clásica y 9 (30%) con
HPN/AA
 El descenso del tamaño del clon en GR y la normalización de la hemoglobina
son predictivos de RC
Amy E. DeZern et al
20
Amy E. DeZern et al
# 2.357: Predictores de respuesta a la terapia con
eculizumab en pacientes con HPN
21
XII Congreso Venezolano de Hematología “Dr. José Ma. Guevara”
24- 27/Sept./2.013
Hotel Jirahara
Barquisimeto, Estado Lara
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23