Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
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I Curso de Eritropatología de la Societat Catalana d’Hematologia i Hemoteràpia Barcelona, 14 de noviembre de 2013 Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Dra. Anna Gaya Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona Epidemiología • Incidencia: 15,9/millón de habitantes1 • Edad mediana: 35 a. • ♂=♀ • Mortalidad: 24% a los 10 a.2 • Supervivencia mediana: 22 a. 2 • Recuperación espontánea 1. Hill A et al. Blood, 2006;108:290a 2. de Latour R P et al. Blood, 2008;112:3099-3106 Etiología Alteración clonal adquirida causada por la mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol Glycan Class A) (Xp22.1) Déficit de GPI ( glycosylphosphotidylinositol) Proteïna lligada a GPI GPI Membrana cel·lular Proteínas deficientes en las células HPN CD55 CD58* CD59 PrPC AChE JMH Ag Dombroch HG Ag CD55 CD58* CD59 CD109 PrPC GP500 Gova/b Célula B CD24 CD58* CD48 CD73 Célula progenitora Hematíe hematopoyética Plaqueta CD59, CD90, CD109 Célula T CD55 CD59 CDw52 CDw108 ADP-RT CD90 CD16* CD58* CD48 CD87 PrPc CD73 CD109 Célula NK PMN CD55 CD59 CD16 CD48 CD66c CD109 LAPNB1 p50-80 ADP-RT CD55 CD59 PrPC CDw108 CD58* CD14 CD24 CD66b CD87 CD157 PrPC GPI-80 NA1/NA2 Monocito CD14 CD59 CD87 Group 8 CD16* CD55 CD48 CD109 PrPC CD58* CDw52 CD157 GPI-80 CD55 CD58* CD59 CD48 CDw52 PrPc CD16* Rotoli et al. Princ Mol Med, 2006 Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa” • La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no suficiente para explicar la HPN1,2 • Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI • Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta inmune3,4 Ataque Célula madre normal Célula madre GPI-deficiente (PNH) inmune Antígeno ligado a GPI 1. Rosti et al. J Clin Invest. 1997 2. Ware et al. Blood. 1998 Ataque inmune vía antígeno ligado a GPI (aplasia medular) 3. Luzzatto L. et al. Cell, 1997 4. Young & Maciejewski. J Clin Invest, 2000 Fisiopatología: teoría de la movilidad Ratajczak J. et al. Leukemia, 2012 Etiopatogenia Déficit de proteínas de membrana • CD59: regula la formación del • CD55: regula la actividad de C3 y complejo terminal del C5 convertasas controlando la complemento, inhibiendo la primera parte de la cascada del incorporación de C9 a C5b-8a complemento CD59 GPI CD55 Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol, 2002. 2. Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Hematology. R Hoffman, 2005.7 Cascada del complemento Rother RP et al. Nature Biotechnology, 2007; 25:1256-1264 Hemólisis intravascular ↓ Óxido nítrico Distonías musculatura lisa Trombosis Disfunción endotelial Rother et al, JAMA, 2005 Hb libre en plasma (µmol/L) Cuantificación de la hemólisis intravascular p < 0,001 p < 0,0001 100 100 10 10 1 1 1 10 100 Consumo de ON (µmol/L) 1000 10000 LDH (UI/L) Hill A et al. Br J Haematol, 2010 Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas CALIDAD DE VIDA Fatiga Capacidad funcional reducida Dolor abdominal ANEMIA Disfagia DAÑO MULTIORGÁNICO Disnea Astenia, disnea, angor Insuficiencia renal Transfusiones Hipertensión pulmonar Hemoglobinuria Disfunción cardiaca DISTONÍA MUSCULATURA LISA Dolor abdominal Disfagia Disfunción eréctil TROMBOSIS Venosa Arterial TVP Ictus/AIT CerebralCardiaca Hepática/portal Mesentérica Anemia Hemólisis crónica Eritropoyesis ineficiente Ausencia de otras citopenias ↓ plaquetas y/o neutrófilos ↑ reticulocitos ↓ reticulocitos ↑ LDH LDH normal Haptoglobina ↓/indetectable Haptoglobina normal Déficit de hierro ↑ Eritropoyetina Hemoglobinuria • Elevados requerimientos transfusionales Æ hemosiderosis secundaria Anemia • El 93% de los pacientes presenta citopenias concomitantes Sin citopenias Otras combinaciones Anemia y neutropenia 4% 7% 7% 33% Anèmia Anemia 17% Anemia y trombocitopenia Pancitopenia Pancytopenia 32% Socie et al. Lancet, 1996 Trombosis • Principal causa de mortalidad (40-60%) • 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamente evidente • Localización: – TVP es la manifestación más frecuente – Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea) – Arteriales (15%) Trombosis • La incidencia de trombosis no depende del tamaño del clon HPN Lee JW et al. Int J Haematol, 2013 Trombosis • Asociación entre aumento de la hemólisis y evento trombótico N total= 301 (TE= 54; No TE= 247) Lee JW et al. Int J Haematol, 2013 Daño multiorgánico: nefropatía crónica • 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa) • Segunda causa de muerte (8-18%) • Hemólisis: – Acúmulo de hemosiderina (túbulo proximal) – Cilindros tubulares de proteína heme – Inflamación túbulointersticial por grupo heme – Vasoconstricción de la arteriola aferente Æ disminución del filtrado glomerular Ballarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011 Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar • Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismos pulmonares • Complicación frecuente pero infradiagnosticada – NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los pacientes – 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave, determinada mediante ecocardiografía Doppler • Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar 1.Hill A et al. Blood. 2008 2.Hill et al. Br J Haematol. 2006 Disminución de la Calidad de Vida • Disnea • Astenia • Fatiga • Dolor abdominal Capacidad funcional reducida • Disfagia • Disfunción eréctil • La gravedad de la fatiga puede ser independiente del grado de anemia y requerimiento transfusional Manifestaciones Clínicas • Mediana de retraso del diagnóstico: 3 años Socie G. et al. Lancet, 1996 Indicaciones de estudio de HPN • Hemoglobinuria • Anemia hemolítica Coombs negativa • Trombosis venosa de localización inusual (sdme. BuddChiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis • Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con evidencia de hemólisis • Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente) • Síndrome mielodisplásico hipoplásico • Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto Trombosis: incidencia y riesgo relativo 70 HPN vs. Trombofilias Hereditarias 62 Riesgo Relativo 60 50 40 30 20 8 10 8 8 2 4 0 % Población general* HPN1 Déficit AT2 0.00153 0.021 Déficit PS2 0.031 Déficit PC2 Mutación PT2 0.201 2.01 Factor V2 4.81 *Basado en población americana • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo que los pacientes con trombofilias hereditarias 1. De Stefano V, et al. Semin Thromb Hemost, 2006 2. De Stefano V, et al. Haematologica, 2002 3. Hill A, et al. Blood, 2006 22 Citometría de flujo • Método diagnóstico de elección • Diagnóstico, clasificación y monitorización • Sangre periférica • Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14) y hematíes (CD59) 10 1 100 Normal Déficit parcial Déficit total CD24 -> 10 2 10 3 10 4 Neutrófilos 10 0 10 1 CD66b -> 10 2 10 3 10 4 Diagnóstico Demostración del defecto de expresión en al menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de, al menos, dos marcadores (dos proteínas asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI y FLAER) distintas Clasificación CATEGORIA Clásica HPN en el contexto de otra patología hematológica Subclínica HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA +++ Hiperplasia eritroide Población grande de con morfología células GPI negativas normal +/++ Población de medida variable Diagnóstica de otra patología hematológica - Población pequeña, normalmente <0,1% de células GPI negativas Diagnóstica de otra patología hematológica Parker et al, Blood, 2005 Exploraciones complementarias I • Análisis laboratorio – Hemólisis intravascular: LDH, bilirrubina libre, haptoglobina, hemoglobinuria y hemosiderinuria – Test de Coombs – Función renal (creatinina, filtrado glomerular) – Ferritina, receptor soluble de la transferrina, vitamina B12, ácido fólico y eritropoyetina sérica • Aspirado de médula ósea – Estudio morfológico – Citogenética • Biopsia de médula ósea Exploraciones complementarias II • Estudio de enfermedad tromboembólica • Abdominal Æ ecografía doppler abdominal • Cerebral Æ TC o RMN cerebral (optativo) Síndrome de Budd-Chiari Trombosis seno sagital superior Exploraciones complementarias III • Estudio hipertensión pulmonar – Síntomas clínicos • Inicial: disnea, letargo, fatiga • Progresión: dolor torácico (angina), síncope, edemas periféricos, congestión hepática (hepatomegalia, ascitis, anorexia, dolor abdominal) – ECG – Ecocardiograma doppler • Sugestiva Æ Angio-TC torácico o gammagrafía V/Q Æ Remitir a neumología Exploraciones complementarias IV • Exploraciones optativas –Determinación de proBNP (>160 pg/ml) –TC o RMN cerebral –Tipaje HLA –Estudio de trombofilia • Seguimiento –Monitorización trimestral (analítica y visita) –Citometría de flujo: a los 6 meses y anualmente –Pruebas de imagen: cada 1 ó 2 años Evolución del tratamiento de la HPN Medidas de soporte Inmunosupresión 1980 Trasplante médula ósea 1990 2003 Anticuerpos anticomplemento Socie G. et al. Lancet, 1996 Objetivos del tratamiento de la HPN • Soporte • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis Tratamiento de soporte • No evita la progresión de la enfermedad ni disminuye el riesgo de padecer complicaciones asociadas • No influye en la mortalidad • El único tratamiento potencialmente curativo de la HPN es el TPH Tratamiento de soporte: Anemia • Transfusiones • Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz • Bajo riesgo de sobrecarga férrica • Eritropoyetina recombinante • Si secreción inadecuada • Esteroides anabolizantes (Andrógenos y Danazol): • Respuesta rápida • Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización • Uso controvertido • Ácido fólico, vitamina B12 y sulfato ferroso Tratamiento de soporte: Hemólisis • Corticoesteroides • Uso restringido a las crisis hemolíticas • Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día) • Efectos secundarios a largo plazo • Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido • Hiperhidratación y control de la función renal Objetivos del tratamiento de la HPN • Soporte • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis Manejo de la Trombosis • Enfermedad tromboembólica aguda Intervención según la localización y heparina • Profilaxis primaria Si clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPM Riesgo de hemorragia • Profilaxis secundaria En todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPM Riesgo de recurrencias Riesgo de hemorragia Objetivos del tratamiento de la HPN • Soporte • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis Tratamiento de la Insuficiencia Medular • Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG) (ATG + ciclosporina A + metilprednisolona) Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN 100% 80% 60% P = 0,001 82% 46% 40% P = 0,03 36% PNH+ PNH- 20% 0% 3% Respuesta global Respuesta completa 1.Sugimori C et al. Blood, 2006 2.Sugimori C et al. Exp Hematol, 2007 Objetivos del tratamiento de la HPN • Soporte • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos • Indicaciones: • Aplasia medular grave • Complicaciones graves de la HPN: – Tromboembolismos graves y/o recurrentes – Anemia transfusión dependiente • Evolución clonal (SMD, LAM) • Acondicionamiento mieloablativo: CFM/ATG/Bu o ICT • No complicaciones específicas Peffault de Latour et al. Haematologica, 2012 Objetivos del tratamiento de la HPN • Soporte • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis Eculizumab (Soliris TM) Eculizumab Indicaciones de eculizumab (CatSalut) • > 18 años • > 10% clon de granulocitos HPN • > 30 x 109/L plaquetas • LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad • Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a hemólisis o • Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación debida a HPN hemolítica Eculizumab • Vacunación meningococo • Posología Pre Tratamiento ≥ 2 semanas antes de la inducción Vacunación Neisseria meningitidis Fase de inducción Fase de mantenimiento 9 semana 1 Eculizumab 600 dosis, mg 2 3 4 5 …. 7 …. (y c/14 días) 600 600 600 900 …. 900 …. 900 Administración del tratamiento • Procedimiento – Administración endovenosa (bomba de infusión o goteo) – Tiempo de infusión: 25 a 45 minutos (máximo 2 horas) – Dilución 5 mg/mL preparada por farmacia – Estabilidad: 24 horas a 2-8ºC – Monitorización del paciente durante 1 hora después de la infusión Reducción de la hemólisis LDH (U/L) Estudio SHEPHERD 2500 P < 0,001 2000 1500 1000 * * 500 ** * * * * 4 8 12 16 20 * * * * * * * * * 32 36 40 44 48 52 0 0 24 28 Semanas Brodsky RA et al., Blood, 2008 Disminución de la anemia Hemoglobina (g/L) Estudio SHEPHERD 106 104 102 100 98 96 94 92 P<0.001 90 88 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semanas Brodsky RA et al., Blood, 2008 Reducción de las Transfusiones Estudio SHEPHERD 40 Pre-eculizumab (12 m) 35 Mediana de UCH transfudidas 33.5 Eculizumab (12 m) P < 0,001 30 25 20 17 15 10 8 8 5 0 7.5 4 2 0 0 0 Global Global <4 >25 UCH Estratificación según requerimientos transfusionales pre-eculizumab (12 m) < 4 4-14 4 - 14 5-25 15 - 25 > 25 • 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional Brodsky RA et al., Blood, 2008 Trombosis: 12 meses pre-eculizumab Índice de eventos trombóticos (100 pacientes-año) Estudio SHEPHERD 20 18 33 eventos 16 P = 0,002 14 12 10 8 6 3 eventos 4 2 0 Pre-Tratamiento Pre-Tratamiento (n=195) Tratamiento Tratamientocon con Eculizumab eculizumab (n=195) • 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos Brodsky RA et al., Blood, 2008 Trombosis: Pacientes anticoagulados Episodios trombóticos (/100 pacientes-año) • Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 54 eventos P < 0,001 1 evento Pre-Eculizumab Eculizumab • Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos Brodsky RA et al., Blood, 2008 Mejoría función renal 80 71,4 67,1 Porcentage de pacientes (%) 70 60,2 60 P < 0,001 50 40 P = 0,05 P < 0,001 34,3 30,1 30 22,9 20 5,4 10 2,7 5,7 0 Total (n = 166) Sin cambio Estadio 1-2 (n = 73) Mejoría Estadio 3-5 (n = 35) Empeoramiento Hillmen P et al., Am. J. Hematol, 2010 Reducción de la hipertensión pulmonar • Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2 P < 0,001 Reducción del 50% Porcentaje de pacientes con indicios de hipertensión pulmonar 60 Aumento del 14% 50 40 52,5 43,8 39,4 26,3 30 20 10 0 Basal Semana 26 Placebo Basal Semana 26 SOLIRIS® Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73) Hill A et al. Br J Haematol, 2010 Situaciones especiales: embarazo • Situación de riesgo en paciente HPN – Abortos 11-75% – Prematuridad 39-80% – Complicaciones (tromboembolismos, infecciones): • Preparto 16-80% • Postparto 30-50% – Mortalidad materna 0-7% • Profilaxis primaria con anticoagulación: – HBPM, warfarina, acenocumarol – Contraindicado si plaquetas< 50000/mm3 – Mantener hasta 6 semanas después del parto • ¿Indicación de eculizumab? Influencia en la supervivencia global Kelly RJ. et al. Blood, 2011 Resumen • Enfermedad grave, muy infrecuente y presentación heterogénea • Es una enfermedad sistémica causada por la hemólisis crónica mediada por el complemento • La trombosis es la principal causa de muerte y puede ocurrir a pesar de la profilaxis anticoagulante • La citometría de flujo realizada en la sangre periférica es la prueba diagnóstica de referencia • Eculizumab reduce rápidamente la hemólisis, con mejoría de los síntomas y reducción significativa del riesgo de trombosis • El tratamiento a largo plazo con eculizumab iguala la supervivencia de los pacientes con HPN a la de la población general Registro HPN • Estudio global no intervencionista, observacional, para obtener datos sobre la seguridad, efectividad y calidad de vida en condiciones reales – Abierto a todos los médicos que traten a pacientes con HPN, independientemente del tratamiento • Objetivos: – Crear una base de datos para mejorar la comprensión de la enfermedad y la evolución de los pacientes – Promover la medicina basada en la evidencia • Más de 2000 pacientes incluidos con la participación de 24 países Información sobre la inscripción: www.pnhsource.com agayav@clinic.cat
