Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

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I Congreso Nacional de Anemias Raras
y Síndromes Relacionados
Barcelona, 21 de septiembre de 2013
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
Dra. Anna Gaya
Servicio de Hematología
Hospital Clínic
Barcelona
Epidemiología
• Incidencia: 5 x millón de habitantes
• Edad mediana: 35 a.
• ♂=♀
• Mortalidad: 24% a los 10 a.
• Supervivencia mediana: 22 a.
• Recuperación espontánea
de Latour R P et al. Blood 2008;112:3099-3106
Etiología
Alteración clonal adquirida causada por la
mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol
Glycan Class A) (Xp22.1)
Déficit de GPI
( glycosylphosphotidylinositol)
Proteïna lligada a GPI
GPI
Membrana cel·lular
Proteínas deficientes en las células HPN
CD55
CD58*
CD59
PrPC
AChE
JMH Ag
Dombroch
HG Ag
CD55
CD58*
CD59
CD109
PrPC
GP500
Gova/b
Célula B CD24
CD58*
CD48
CD73
Célula progenitora
Hematíe hematopoyética
Plaqueta
CD59, CD90, CD109
Célula T CD55
CD59
CDw52
CDw108
ADP-RT
CD90
CD16*
CD58*
CD48
CD87
PrPc
CD73
CD109
Célula NK
PMN
CD55
CD59
CD16
CD48
CD66c
CD109
LAPNB1
p50-80
ADP-RT
CD55
CD59
PrPC
CDw108
CD58*
CD14
CD24
CD66b
CD87
CD157
PrPC
GPI-80
NA1/NA2
Monocito
CD14
CD59
CD87
Group 8
CD16*
CD55
CD48
CD109
PrPC
CD58*
CDw52
CD157
GPI-80
CD55
CD58*
CD59
CD48
CDw52
PrPc
CD16*
Rotoli et al. Princ Mol Med. 2006
Citometría de flujo
• Método diagnóstico de elección
• Diagnóstico, clasificación y monitorización
• Sangre periférica
• Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14)
y hematíes (CD59)
101
100
Normal
Déficit parcial
Déficit total
CD24 ->
102
103
104
Neutrófilos
100
101
102
CD66b ->
103
104
Diagnóstico
Demostración del defecto de expresión en al
menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de,
al menos, dos marcadores (dos proteínas
asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI
y FLAER) distintas
Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa”
• La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no
suficiente para explicar la HPN1,2
• Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI
• Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta
inmune3,4
Ataque
Célula madre normal Célula madre GPI-deficiente (PNH)
inmune
Antígeno
ligado a
GPI
1. Rosti et al. J Clin Invest. 1997
2. Ware et al. Blood. 1998
Ataque inmune vía
antígeno ligado a GPI
(aplasia medular)
3. Luzzatto L. et al. Cell. 1997
4. Young & Maciejewski. J Clin Invest. 2000
Fisiopatología: teoría de la movilidad
Ratajczak J. et al. Leukemia. 2012
Clasificación
CATEGORIA
Clásica
HPN en el contexto
de otra patología
hematológica
Subclínica
HEMÓLISIS
CLON HPN
MÉDULA ÓSEA
+++
Población grande de
células GPI negativas
Hiperplasia eritroide
con morfología
normal
+/++
Población de medida
variable
Diagnóstica de otra
patología
hematológica
-
Población pequeña,
normalmente <0,1%
de células GPI
negativas
Diagnóstica de otra
patología
hematológica
Parker et al, Blood. 2005
Etiopatogenia
Déficit de proteínas de membrana
• CD59: regula la formación del
complejo terminal del
complemento, inhibiendo la
incorporación de C9 a C5b-8a
CD59
• CD55: regula la actividad de C3 y
C5 convertasas controlando la
primera parte de la cascada del
complemento
GPI
CD55
Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol. 2002. 2. Brodsky R. Paroxysmal
Nocturnal Hemoglobinuria. En: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R
Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005. 10
Cascada del complemento
Rother RP et al. Nature Biotechnology 2007; 25:1256-1264
Hemólisis intravascular
↓ Óxido nítrico
Distonías
musculatura lisa
Trombosis
Disfunción
endotelial
Rother et al, JAMA. 2005
Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas
CALIDAD DE VIDA
Fatiga
Capacidad funcional reducida
Dolor abdominal
ANEMIA
Disfagia
DAÑO MULTIORGÁNICO
Disnea
Astenia, disnea, angor
Insuficiencia renal
Transfusiones
Hipertensión pulmonar
Hemoglobinuria
Disfunción cardiaca
DISTONÍA
MUSCULATURA LISA
Dolor abdominal
Disfagia
Disfunción eréctil
TROMBOSIS
Venosa Arterial
TVP
Ictus/AIT
CerebralCardiaca
Hepática/portal
Mesentérica
Anemia
Hemólisis crónica
Eritropoyesis ineficiente
Ausencia de otras citopenias
↓ plaquetas y/o neutrófilos
↑ reticulocitos
↓ reticulocitos
↑ LDH
LDH normal
Haptoglobina ↓/indetectable
Haptoglobina normal
Déficit de hierro
↑ Eritropoyetina
Hemoglobinuria
• Elevados requerimientos transfusionales hemosiderosis
secundaria
Trombosis
• Principal causa de mortalidad (40-60%)
• 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamente evidente
• Asociación temporal entre aumento de la hemólisis y evento trombótico
• Localización:
– TVP es la manifestación más frecuente
– Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea)
– Arteriales (15%)
Trombosis: incidencia y riesgo relativo
HPN vs. Trombofilias Hereditarias
70
62
Riesgo Relativo
60
50
40
30
20
8
10
8
8
2
4
0
% Población
general
HPN4
Déficit AT2
0.00153
0.021
Déficit PS2
0.031
Déficit PC2 Mutación PT2
0.201
2.01
Factor V2
4.81
• La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias
• Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo que
los pacientes con trombofilias hereditarias
*Basado en población americana
1. De Stefano V et al. Semin Thromb Hemost. 2006. 2. De Stefano V et al. Haematologica. 2002. 3. Hill A, et al. Blood. 2006.
4. Relative risk calculated based on 1/1,00 in general population as reported in De Stefano V et al. Haematologica. 2002;87(10):1095-108.
16
Daño multiorgánico: nefropatía crónica
• 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa)
• Segunda causa de muerte (8-18%)
• Hemólisis:
– Acúmulo de hemosiderina (túbulo
proximal)
– Cilindros tubulares de proteína
heme
– Inflamación túbulointersticial por
grupo heme
– Vasoconstricción de la arteriola
aferente disminución del filtrado
glomerular
Ballarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011
Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar
• Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismos
pulmonares
• Complicación frecuente pero infradiagnosticada
– NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los
pacientes
– 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía
HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave,
determinada mediante ecocardiografía Doppler
• Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar
1.Hill A et al. Blood. 2008
2.Hill et al. Br J Haematol. 2006
Manifestaciones Clínicas
• Mediana de retraso del diagnóstico: 3 años
Socie G. et al. Lancet. 1996
Disminución de la Calidad de Vida
• Disnea
• Astenia
• Fatiga
Capacidad funcional reducida
• Dolor abdominal
• Disfagia
• Disfunción eréctil
• La gravedad de la fatiga puede ser independiente del
grado de anemia y requerimiento transfusional
Indicaciones de cribaje de HPN
• Hemoglobinuria
• Anemia hemolítica Coombs negativa
• Trombosis venosa de localización inusual (sdme. BuddChiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis
• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no
aclarada con evidencia de hemólisis
• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)
• Síndrome mielodisplásico hipoplásico
• Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto
Evolución del tratamiento de la HPN
Medidas de
soporte
Inmunosupresión
1980
Trasplante
médula ósea
1990
2003
Anticuerpos
anticomplemento
Socie G. et al. Lancet. 1996
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Tratamiento de soporte: Anemia
• Transfusiones
• Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz
• Bajo riesgo de sobrecarga férrica
• Eritropoyetina recombinante
• Si secreción inadecuada
• Esteroides anabolizantes (Andrógenos y Danazol):
• Respuesta rápida
• Mecanismo de acción desconocido
• Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización
• Uso controvertido
• Ácido fólico, vitamina B12 y sulfato ferroso
Tratamiento de soporte: Hemólisis
• Corticoesteroides
• Uso restringido a las crisis hemolíticas
• Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día)
• Efectos secundarios a largo plazo
• Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido
• Hiperhidratación y control de la función renal
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Manejo de la Trombosis
• Enfermedad tromboembólica aguda
Intervención según la localización y heparina
• Profilaxis primaria
Si clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPM
Riesgo de hemorragia
• Profilaxis secundaria
En todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPM
Riesgo de recurrencias
Riesgo de hemorragia
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Tratamiento de la Insuficiencia Medular
• Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG)
(ATG + ciclosporina A + metilprednisolona)
Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN
P = 0,001
100%
80%
60%
82%
46%
P = 0,03
36%
40%
PNH+
PNH-
20%
0%
3%
Respuesta global
Respuesta completa
1. Sugimori C et al. Blood. 2006
2. Sugimori C et al. Exp Hematol. 2007
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
• Indicaciones:
• Aplasia medular grave
• Complicaciones graves de la HPN:
– Tromboembolismos graves y/o recurrentes
– Anemia transfusión dependiente
• Evolución clonal (SMD, LAM)
• Acondicionamiento mieloablativo:
CFM/ATG/Bu o ICT
• No complicaciones específicas
Peffault de Latour et al. Haematologica. 2012
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Eculizumab (Soliris TM)
Eculizumab
Indicaciones de eculizumab (CatSalut)
• > 18 años
• > 10% clon de granulocitos HPN
• > 30 x 109/L plaquetas
• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad
• Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a
hemólisis
o
• Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación
debida a HPN hemolítica
Eculizumab
• Vacunación meningococo
• Posología
Pre
Tratamiento
≥ 2 semanas
antes de la
inducción
Vacunación
Neisseria
meningitidis
Fase de inducción
Fase de mantenimiento
9
semana
1
Eculizumab
600
dosis, mg
2
3
4
5
….
7
….
(y c/14
días)
600
600
600
900
….
900
….
900
Reducción de la hemólisis
LDH (U/L)
Estudio SHEPHERD
2500
P < 0,001
2000
1500
1000
*
500
*
**
*
*
*
*
4
8
12
16
20
* * *
*
*
*
*
*
*
32
36
40
44
48
52
0
0
24
28
Semanas
Brodsky RA et al., Blood 2008
Disminución de la anemia
Hemoglobina (g/L)
Estudio SHEPHERD
106
104
102
100
98
96
94
92
P<0.001
90
88
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semanas
Brodsky RA et al., Blood 2008
Reducción de las Transfusiones
Estudio SHEPHERD
40
Pre-eculizumab (12 m)
Mediana de UCH transfudidas
33.5
Eculizumab (12 m)
35
P < 0,001
30
25
20
17
15
10
8
8
7.5
4
5
2
0
0
0
0
Global
Global
<4
>25
UCH
Estratificación según requerimientos
transfusionales pre-eculizumab (12 m)
< 4
4-14
4 - 14
5-25
15 - 25
> 25
• 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional
Brodsky RA et al., Blood 2008
Trombosis: 12 meses pre-eculizumab
Índice de eventos trombóticos
(100 pacientes-año)
Estudio SHEPHERD
20
18
33 eventos
16
P = 0,002
14
12
10
8
6
4
3 eventos
2
0
Pre-Tratamiento
Pre-Tratamiento
(n=195)
Tratamiento
Tratamientocon
con
Eculizumab
eculizumab
(n=195)
• 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos
Brodsky RA et al., Blood 2008
Trombosis: Pacientes anticoagulados
Episodios trombóticos
(/100 pacientes-año)
• Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103)
18
16
14
12
10
8
6
54 eventos
4
2
0
P < 0,001
1 evento
Pre-Eculizumab
Eculizumab
• Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos
Brodsky RA et al., Blood 2008
Mejoría función renal
80
71,4
67,1
Porcentage de pacientes (%)
70
60,2
60
P < 0,001
50
40
P = 0,05
P < 0,001
34,3
30,1
30
22,9
20
5,4
10
2,7
5,7
0
Total
(n = 166)
Sin cambio
Estadio 1-2
(n = 73)
Mejoría
Estadio 3-5
(n = 35)
Empeoramiento
Hillmen P et al., Am. J. Hematol. 2010
Reducción de la hipertensión pulmonar
• Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2
P < 0,001
Reducción del 50%
Porcentaje de pacientes
con indicios de
hipertensión pulmonar
60
Aumento del 14%
50
40
52,5
43,8
39,4
26,3
30
20
10
0
Basal
Semana 26
Placebo
Basal
Semana 26
SOLIRIS®
Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73)
Hill A et al. Br J Haematol. 2010
Influencia en la supervivencia global
Kelly RJ. et al. Blood. 2011
Resumen
• Enfermedad grave, ultrarara y clínica heterogénea
• La hemoglobinuria es un signo poco frecuente (1/4 casos)
• No sólo es paroxística ni nocturna
• Es una enfermedad sistémica
• La trombosis puede ocurrir a pesar de la profilaxis
• El tratamiento va dirigido a mejorar los síntomas
• Eculizumab produce una reducción rápida y marcada de la
hemólisis, con mejoría de los síntomas y reduce
significativamente el riesgo de trombosis
• El tratamiento a largo plazo con eculizumab parece mejorar la
supervivencia de los pacientes con HPN
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