Hemoglobinuria paroxística nocturna

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Actualidad científica ­Avances
farmacológicos
mariÁn carretero colomer
Vocal del COF de Barcelona.
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Abordaje de una enfermedad rara
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad rara en la que los glóbulos rojos se
descomponen debido a un defecto en su membrana que da lugar a una anemia hemolítica crónica.
La primera descripción de esta enfermedad data de 1882.
La HPN requiere de dos factores para su desarrollo: una mutación somática del gen X GPI A en una
o más células madre hematopoyéticas y un microambiente medular hipoplásico anormal. Al coexistir
ambos factores, pueden proliferar los clones HPN.
L
a HPN, como indica su nombre, tiene carácter paroxístico
y nocturno, es decir, se manifiesta
en forma de crisis, generalmente
durante la noche. Se caracteriza por
la presencia de hemoglobina en la
sangre debida a la lisis de los góbulos rojos.
Las crisis de HPN agravan el
cuadro clínico y pueden ser desencadenadas por diferentes factores: esfuerzo físico, medicamentos,
infecciones, estrés, vacunaciones,
ingesta de ácido acetilsalicílico,
etc.
Tras una crisis puede aparecer:
ictericia, leucopenia, esplenomegalia, hemosiderinuria y leucopenia. También suele aparecer dolor
abdominal, dolor de espalda y
cefalea. Los niveles de neutrófilos
son anormalmente bajos (neutropenia) y, por defectos de la función de los granulocitos, disminuyen las defensas lo que favorece la
aparición de infecciones y trombocitopenia. Todos los pacientes
que presentan esta enfermedad
deben recibir vacunas preventivas
contra ciertos tipos de bacterias
para prevenir infecciones.
Alteración fisiopatológica
La alteración fisiopatológica de la
hemoglobinuria paroxística nocturna consiste en un defecto adquirido en el gen GPI-A3 que tiene
como resultado un déficit de grupos GPI (glucosilfosfatidilinositol).
Los grupos GPI favorecen el
anclaje de distintos inhibidores del complemento (globulina
presente en el suero sanguíneo
que interviene en las reacciones
inmunológicas por sus propiedades neutralizadoras, solamente
cuando un anticuerpo específico se fija sobre el antígeno) a la
membrana celular.
Se han encontrado alrededor de
15 proteínas deficitarias o ausentes
en células sanguíneas. Un ejemplo de ello son los eritrocitos que
pierden sus proteínas de defensa
del complemento, lo que da lugar
a la hemólisis intravascular. Un
mecanismo similar provoca la activación de las plaquetas y la posterior trombosis. Otro ejemplo es la
fosfatasa alcalina leucocitaria, que
está disminuida o ausente en los
neutrófilos.
Entre las proteínas deficitarias
más estudiadas se encuentran:
• CD55: Decay accelerating factor,
cuya función es inactivar al complemento en estadios tempranos
de la cascada, controlando la actividad del complejo convertasa de
C3bBb y C4b2a.
• CD59: actúa inhibiendo la formación del complejo de ataque a
la membrana C5b-9, en la etapa
final de la cascada del complemento, evitando así la hemólisis.
Se cree que esta molécula es
la causante de la manifestación
trombótica.
Incidencia y pronóstico
El color oscuro de la orina es signo de la descomposición de los glóbulos rojos, que liberan hemoglobina en el
torrente sanguíneo y finalmente en la orina
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La incidencia de la HPN es
aproximadamente de 1/100.000.
Puede darse en los dos sexos pero
aparece en las mujeres con mayor
frecuencia.
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La enfermedad puede afectar a personas de cualquier edad.
Se puede confundir con anemia
aplásica (AA) y convertirse en síndrome mielodisplásico o leucemia
mielógena aguda. Los factores de
riesgo, excepto una anemia aplásica
previa, se desconocen.
El pronóstico varía, pero la
mayoría de los individuos afectados sobrevive más de diez años
después del diagnóstico, pero en
algunos casos, las células dañadas
pueden disminuir con el tiempo. El
mal pronóstico se relaciona con la
aparición de anemia aplásica y de
complicaciones trombóticas venosas,
cuya localización más típica y grave
es el síndrome de Budd Chiari, una
trombosis de la vena hepática grave
que se presenta espontáneamente en
mujeres jóvenes.
La muerte puede ser causada por
complicaciones como formación
de coágulos de sangre (trombosis) o
hemorragias.
Síntomas
Los principales síntomas de la
HPN son los siguientes:
• Dolor abdominal.
• Dolor de espalda.
• Dolor de cabeza.
• Orina de color oscuro.
• Dificultades respiratorias.
• Tendencia a sangrado y formación de hematomas.
• Formación de coágulos en la
sangre.
El color oscuro de la orina es
signo de la descomposición de los
glóbulos rojos, que liberan hemoglobina en el torrente sanguíneo y
finalmente en la orina.
En la analítica puede estar disminuido el número de glóbulos rojos,
de glóbulos blancos y de plaquetas
debido a la hemólisis intravascular.
La HPN tiene una progresión
constante y la gravedad es diferente
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Las crisis de HPN agravan el cuadro clínico y pueden ser
desencadenadas por diferentes factores: esfuerzo físico,
medicamentos, infecciones, estrés, vacunaciones, ingesta
de ácido acetilsalicílico, etc.
en cada paciente. Muchos pacientes
tiene una historia previa de AA, ya
que existe una relación recíproca
entre AA y HPN .
En general se da un retraso en
el diagnóstico, ya que los pacientes presentan un cuadro de astenia
y palidez pero en pocos casos se
manifiesta hemoglobinuria.
Durante la evolución de la
enfermedad puede presentarse pancitopenia (reducción del número
de glóbulos rojos, glóbulos blancos
y plaquetas), con un 10% de incidencia a los dos años y un 15%, a
los cuatro años.
Los paroxismos intermitentes de
hemólisis sólo se presenta en un
25% de los pacientes inicialmente,
y la exacerbación nocturna puede
no presentarse.
Aunque los pacientes presentan
trombocitopenia, la trombosis es
más frecuente que el sangrado.
Diagnóstico
El diagnóstico es clínico y de
laboratorio. Los hallazgos de
laboratorio más importantes son
la pancitopenia y los signos de
hemólisis: aumento de los reticulocitos (un tipo de glóbulo rojo),
elevación de la lactato deshidrogenasa (LDH) y la bilirrubina
y descenso de la haptoglobina,
acompañados de ferropenia (niveles anormalmente bajas de hierro sérico) por la hemosideruria
(niveles anormales de hierro en
orina) crónica. La prueba de Ham
(hemólisis eritrocitaria provocada en un medio ácido) resulta
diagnóstica si es positiva. También
pueden identificarse los defectos
proteicos de la membrana.
Tratamiento
No existe tratamiento específico de
la enfermedad. No es aconsejable el
aporte de hierro pues el aumento
de eritropoyesis incrementa la gravedad e intensidad de los episodios
de hemólisis.
El tratamiento de la anemia y
la trombocitopenia se realiza con
transfusiones de componentes sanguíneos sin leucocitos, el uso de
corticoides y anticoagulantes –heparina y dicumarinicos–. Si existe
trombosis mejora el pronóstico.
En general, no está indicada la
esplenectomía (extirpación quirúrgica del bazo). La aplasia medular se
trata con ciclos de inmunosupresores del tipo de la porina A o suero
antilinfocitario. Puede también
hacerse trasplante de médula ósea si
cursa con aplasia medular grave.
Los esteroides y otros fármacos
que inhiben el sistema inmunitario
pueden ayudar a disminuir la lisis de
los glóbulos rojos. Los anticoagulantes pueden ser necesarios para prevenir la formación de coágulos.
Eculizumab
Eculizumab es un nuevo agente,
anticuerpo monoclonal, indicado
en el tratamiento de la HPN. Actúa
inhibiendo selectivamente la proteína del complemento C5 humano e
impidiendo al formación del complejo terminal del complemento
causante de la formación de canales
que ocasionan la lisis del eritrocito. n
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