Deterioro cognitivo subagudo y desenlace fatal en una

DETERIORO COGNITIVO SUBAGUDO Y
DESENLACE FATAL EN UNA MUJER CON
PATRÓN TRIFÁSICO EN EL
ELECTROENCEFALOGRAMA. CASO 479
Mujer de 69 años, con antecedentes personales de hipertensión arterial e insuficiencia venosa, que acude
por presentar un cuadro de deterioro cognitivo subagudo. Según refieren los familiares, en las últimas
semanas han notado un comportamiento inhabitual caracterizado por despistes, pérdida de memoria (no
sabe dónde vive) y algunos episodios más graves de agitación con alucinaciones visuales y fotofobia. Se le
realizaron estudios para descartar algún tipo de demencia. La TAC craneal reveló un área hipodensa, que
afectaba tanto a la sustancia blanca como a la gris, en el lóbulo occipital derecho, sugestivo de infarto de
las ramas posteriores de la cerebral media derecha. En la exploración neurológica destacaba una
hiperreflexia bilateral. Se decide ingresar a la paciente.
Después de cinco días de ingreso y sin ningún empeoramiento clínico es dada de alta, recomendándose
valoración y seguimiento psiquiátricos.
Al cabo de tres semanas acude nuevamente al hospital por presentar un importante deterioro de su
estado físico, con inapetencia e intolerancia a los alimentos. Se encuentra consciente, pero es incapaz de
comunicarse. En la analítica no se encuentran hallazgos que expliquen la situación actual. Debido al
deterioro sostenido y progresivo de la paciente, y a la mala respuesta a sedantes benzodiazepínicos, se
decide ingresar. Se realizaron estudios analíticos de sangre (incluyendo marcadores tumorales), pruebas
de imagen (gastroscopia, ecografía abdominal y RNM cerebral), así como análisis del LCR que fueron
todos ellos normales. Siguieron realizándose pruebas diagnósticas. A los pocos días del ingreso la
paciente falleció.
En el caso descrito, ¿cuál es la etiología más probable?
El estudio del electroencefalograma (EEG) fue de gran ayuda para el diagnóstico de sospecha. El EEG
mostró una actividad casi continua de descargas, de características periódicas e intervalos cortos,
consistentes en ondas agudas bifásicas y ocasionalmente trifásicas, difusas, de predominio en regiones
anteriores y en hemisferio derecho. La actividad aparecía espontáneamente, y no variaba con la apertura
y cierre ocular ni se veía modificada por la Estimulación Luminosa Intermitente. Existían períodos en los
que desaparecía espontáneamente, mostrando una actividad de fondo desorganizada y lentificada de
forma generalizada. Según los hallazgos clínicos, las pruebas de imagen y el EEG, lo más probable es que
se tratase de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ).
Desde el punto de vista microbiológico, ¿cuáles son las pruebas
diagnósticas y su rendimiento?
Una prueba importante, complementaria al EEG, para el diagnóstico de ECJ esporádica es la
determinación en LCR de la proteína 14-3-3. Esta proteína intraneuronal se expresa de forma normal en
el tejido cerebral, pero en la ECJ su concentración disminuye en cerebro y aumenta significativamente en
LCR. De acuerdo con series amplias esta proteína ha mostrado altos valores predictivos (del 98%,
especialmente cuando el patrón del EEG es sugestivo) y actualmente se considera una herramienta muy
útil, aunque no decisiva, en el diagnóstico premortem de la ECJ.
Para la asignación del carácter hereditario de la enfermedad es suficiente la identificación de mutaciones
en el gen que codifica la proteína priónica (PrP). Hasta el momento se han identificado diferentes tipos
de mutaciones; tales mutaciones no se expresan en los casos esporádicos ni en las transmitidas
accidentalmente.
Otro determinante genético de esta enfermedad lo constituye el polimorfismo en el codón 129 del gen de
la PrP, cuyo papel parece importante en la susceptibilidad para adquirir una enfermedad priónica. Así,
mientras en la población general lo más frecuente es que sea heterocigota para el codón 129
(metionina/valina), los casos de ECJ tanto esporádicos como accidentalmente transmitidos por duramadre
son en su mayoría homocigotos (metionina/metionina o valina/valina).
No obstante, el diagnóstico definitivo se realiza mediante el estudio anatomopatológico del tejido
cerebral en el que se observan las alteraciones típicas, por lo cual es fundamental realizar la necropsia en
aquellos casos en los que se sospecha enfermedad por priones.
Existen unos criterios clínicos para el diagnóstico de la ECJ esporádica que se aplican para la
clasificación epidemiológica de los casos (Zerr et al. 2009).
¿Cuál es la fisiopatología de la infección?
Los animales codifican, en condiciones normales, una “proteína priónica celular” (PrPC) que permanece
anclada a la membrana celular, especialmente de las neuronas, y de función todavía no bien definida
(transducción de señales sinápticas, regulación de la apoptosis y de factores neuronales durante la
neurogénesis). En los humanos, esta forma normal de la proteína está codificada en el cromosoma 20 y el
producto es una proteína sensible a proteasa constituida por una sola cadena peptídica; presenta una
estructura compacta con 4 hélices alfa (H1 a H4), consta de 253 aminoácidos en el hombre y es constante
en diversas especies animales (incluyendo humanos, ovejas, ratones, hámster y bovinos). Cuando nuestro
organismo entra en contacto con la “proteína priónica anómala o scrapie” (PrPSC), ésta se une a la versión
normal e induce en ella un cambio de conformación (de hélice alfa hacia hoja beta plegada)
transformándola en anómala. A su vez, la célula repone la PrP C y el ciclo contacto-transformaciónreposición continúa, de forma que las cantidades de PrP SC van progresivamente creciendo. De esta
manera la PrP
SC
se va agregando y acumulando en placas extracelulares de tipo amiloide, lo que va
produciendo una vacuolización espongiforme en el tejido cerebral. El hecho de que estas placas estén
formadas por proteína procedente del organismo anfitrión puede ser responsable de la ausencia de
respuesta inmunitaria en los pacientes aquejados.
¿Cuáles son las vías de transmisión y las variantes de la
enfermedad?
El tipo más común de ECJ, que tiene lugar en un 85% de los casos, es la “forma esporádica”, que aparece
en personas que no tienen factores de riesgo conocidos para la enfermedad. Su incidencia es de
aproximadamente 1 caso por millón de personas y por año. Suele aparecer en personas mayores de 60
años y el tiempo desde la aparición de los síntomas hasta la muerte es de aproximadamente 6 meses.
La “forma hereditaria” es aquella en la que la persona tiene algún antecedente familiar o presenta
pruebas positivas de mutación en el gen que controla la formación de la PrP normal. Se estima que entre
un 5-10% de los casos son hereditarios. Sin embargo, no todas las personas con mutaciones adquieren la
ECJ; ello indica que las mutaciones afectan a la susceptibilidad de la enfermedad y que hay otros factores
asociados aún desconocidos.
La “forma adquirida o iatrogénica” es aquella en la que la enfermedad se transmite por exposición
accidental a material infectado (injertos de duramadre, hormona del crecimiento y gonadotrofina,
trasplantes de córnea, instrumentos de neurocirugía contaminados). Menos del 1% de los casos de ECJ
son adquiridos.
Se han descrito diversas variantes de la enfermedad, que difieren algo en los síntomas y en el curso de la
misma. La principal es la llamada “nueva variante” de la ECJ o enfermedad de las “vacas locas”, descrita
fundamentalmente en 1996 en el Reino Unido y que afecta, a diferencia de todas las anteriores, a
pacientes más jóvenes. Comienza principalmente con síntomas psiquiátricos y tiene una evolución más
prolongada. Esta cuarta modalidad de la ECJ supone un “salto de las barreras inter-especies”, ya que su
contagio se atribuye al consumo de carne procedente de animales infectados. En España, según el Centro
de Referencia de las Encefalopatías Espongiformes Bovinas (EEB), se han registrado 745 focos de EEB en
el período 2000-2008, con evidente descenso del número de focos desde el año 2005. Sin embargo, el
número de casos confirmados de esta nueva variante en humanos asciende a solo 5.
Bibliografía
Zerr I, Kallenberg K, Summers DM, et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic CreutzfeldtJakob disease. Brain 2009; 132: 2659-68.
Mead S, Poulter M, Uphill J, et al. Genetic risk factors for variant Creutzfeldt-Jakob disease: a genomewide association study. Lancet Neurol 2009; 8: 57-66.
Caso descrito y discutido por:
Olalla Martínez Macias y Javier Colomina Rodríguez
Servicio de Microbiología
Hospital Universitario de La Ribera
Alzira. Valencia
Correos electrónicos: olmartinez@hospital-ribera.com y JColomina@Hospital-Ribera.com
Palabras Clave: Creutzfeldt-Jakob (enfermedad), Prión, Encefalopatía espongiforme.