Re10. de Med. E. G. Navarra VI: 207, 1961 Agenesia de vías biliares intraLepáticas A propósito de una observación J. Peña (*) RESUMEN Se describe un caso de agenesia de vías biliares intrahepáticas. La ictericia comenzó en los primeros días ,de la vida y desrpués fue intermitente correspondiendo a unos niveles plasmáticos de bilirrubina que oscilaron entre 5 y 0'8 mgrs. por ciento. En la orina se encontró bilirrubina regularmente así como urobilina y urobilinogeno. A los 4 años de edad se realizó una biopsia quirúrgica, en la que se demos'lró ausencia de los conductos bHiares; en el acto quirúrgico se demostró también que las vías biliares extrahepáticas estaban patentes, siendo Ja vesícula hipoplásica. El .enfermo vive a los seis y medi,o años de edad, en aceptable situación clínica. Tiene una importante hepatoesplenomegalia, nanismo así como un notable ,défircit funcional hepático, a juzgar por la prueba de rosa de bengala marcado rnn iodo ra.diactivo. Se hace una recopilación de la casuística y se comentan las más importantes particularidades del caso. La ictericia por retención en el período de recién nacido plantea al médico, en ocasiones, situaciones bien difíciles. En tales casos deben de ser evocadas todas las posibilidades diagnósticas. Una de las más raras es, seguramente, la agenesia aislada de las vías biliares intrahepáticas, de la que apenas hay en la literatura mundial una docena de observaciones. Nos(*) Clínica Universitaria de Pediatría de Santiago de Compostela. Prof. encargado: Doctor J. Peña. 9 otros hemos tenido la oportunidad de tratar un caso y nos permitimos relatarlo, así como hacer los más importantes comentarios derivados. Observación. Niño M. P., hijo único (la madre ha tenido posteriormente más niños y son a.bsolutamente normales). La primera consulta tiene lugar a Jos treinta días de vida. Los familiares orbservan que el niño, a partir de los cinco días de edad, adquiere un tinte amarillento el cual apareció primero en conjuntivas y posteriormente se extendió a todo el cu.erpo. La orina 208 e»tá muy cargaJct y las ht:ces son páiiidas, incluso blancas. El niño toleraba perfectamente la ictericia v oomo no tenía más síntomas Jo consultaron hasta el mes de edad, al obs1ervar que la ictericia persistía o era incluso creciente. En la exploración destacan los siguientes hallazgos: ictericia intensa; hígado palpable a dos traveses de dedo de reborde costal y se palpa también el polo del bazo. Las he.ces son acólicas; la orina está fuertemente coloreada y el sensor1io es normal. Se ausculta un soplo sistólico, limpio, mesocardíaco. Realizamos las siguientes .exploraciones complementarias: Tanto la madre como el niño son Rh+ (D + ). Hematíes. 4.200.000; Hgb .. 98 % Bilirrubina en sangre, 3.8 mgrs. º 0 (indirecta, 2, 2 mgrs. º,, ). Test de Coombs negaüvo (directo e indirecto). En crina no hay sustancias reductoras; la bilirrubina es positiva fuerte y no hay urobilina. La reacción de Wassermann y complementarias a la madre, son negativas. La radiografía de huesos largos es normal. El proceso del niño fue calificado provisionalmente como de hepatitis neonatal y como tal recibió tratamiento sintomático. Cuando el niño tiene ocho meses de edad es nuevamente explorado. habiendo continuado en todo este tiempo la ictericia, si bien con algunas intermitencias. La hepatoesplenomegalía pernistía o incluso había aumentado. Se hace patente un retardo estatura-ponderal. Apareció intenso prurito. La bilirrubina es de 4,5 mgrs. °{, y la reacción de V. d. Bergh, directa rápida. Bihrrubinuria. La función hepática no está especialmente perturbada. Practicamos una colangiografía descendente y no logramos visual:izar vesícula. Se hizo sondaje duodenal y, previo estímulo, se logró la extracción de escasa cantidad de bilis, en apariencia de tipo de bilis A. El niño continuó los dos años siguientes con ciertas alternativas, pero siempre ictérico; últimamente, sin embargo, ha mejorado de manera notable. Los familiares han observado que la ictericia se incrementa cuando el niño padece un proceso catarral. La hepato-esp!enomegalía se mantiene fija: el hígado se palpa a tres traveses de dedo y el polo inferior del bazo, a dos. El prurito es muy intenso. La acolia desapareció gradualmente. Se acusa cada vez más el nanismo. No desarrolla signos de hipertensión portal. La bilirrubina en sangre oscila entre 2 y 4 mgrs. %, siempre con reacción de V. d. Bergh directa rápida. En la orina son casi constantemente positivas la urobilina y el urob-iliinógeno y, alternativamente, la bilirrubina. Las pruebas hepáticas se mantienen sensiblemente normales. La evolución recidivante y el carácter obstructivo de la ictericia nos hizo pensar en la posibilidad de que se tratara de quistes congénitos de colédoco; en todo caso se decide la práctica de una exploración quirúrgica. La intervención quirúrgica se efectúa cuando el niño tiene cuatro años de edad, siendo su estado general bueno e importante su nanismo (fig. n.º 1). Se o·bserva una vesícula hipoplás1ica de la que es posible extraer por punción como unos dos centímetros cúbicos de bilis. Las vías biliares aunque también aparentemente hi·poplásicas son normales y, desde luego, permeables. Fig. ] .~Fotografía del enfermo a la edad de 4 años. A su derecha un niño de la misma edad, normal 209 Se hace una toma de biopsia hepática y el informe (Dr. J. Llopis) indica: estructura hepática cuyas formaciones lobulillares son prácticamente normales. Espacios porta reducidos, faltando en todo el conducti!Jo biliar. Diagnóstico histológico: agenesia de vías biliares intrahepáticas (fig. n. 0 2). funcional hepática es imponame y afecta no solamente a la función hepática propiamente dicha (captación y depuración) sino que la eliminación está también absoluta y relativamente disminuída (fig. n. 0 3). Aparte esta afectación de Ja función hepática la situación actual es: tinte ictérico de conjuntivas apenas perceptible: no hay ictericia de piel; prurito intenso sin xantelasmas; hepatoesplenomegalia s•in síntomas de hipertensión portal. Nanismo importante (fig. 4) y sobre el que un tratamiento con anabolizantes ha tenido un efecto beneficioso. La bilirrubinemia en sangre está en el límite superior al normal, con ligeras oscilaciones. Las proteínas totales sanguíneas con de 6.6 grs. % y el esp-ectro es el siguiente: Albúmina, 34,5 %; Clp 3.5 °;,; a,. 23,4 °;,; (3, 24.8 °0 : y, 13,6%. Edad de desarrollo ' 1 -----Tallo ' 1 Fig. 2.--Espa·cio porta de gran tamaño en la confluencia de cuatro lobulillos. Destacan claramente las formaciones vasculares. Ausencia de elementos epiteliales biliares 1e ·5, -e oe ~ Posteriormente al mno se le hicieron un cierto número de controles. Con ánimo de hacer un balance general de la función hepática se realizó una exploración global con rosa de bengala marcado con 1131: la afectación -+0: ' 5 t. 3 ÍJ f ,/ ¡ i/ y VI ! V j Edad O so'º / V Y' 'X ' 1 1 1 ! 1 "" /¡ 1/ YJ 1 1 i/1 /! Vl i / ¿, / V f/ 1/ F[g. 3.--1Exploración funcional hepática con Rosa de Bengala marcado con 1131. En las abscisas, tiempo en minutos; en ordenadas cuenta5 minuto. A la derecha el hepatograma del enfermo, simultáneamente en los lÓ'bulos derncho e iz¡quierdo y que demuestra una importante insuficiencia funcional hepática tanto de la captación como de la eliminación. A la iZiquierda un niño testigo explorado en el mismo tiempo experimental y que muestra un perfil aproximadamente normal. (Exploración practicada por el Dr. Belmonte, del Departamento de Isotopos d·e la Facultad de Medicina de Santiago) ! V / / li : V' l/f ll/ ! i/ IA "O .g 1 ' ' J,-;;r l: ! :11 i UJ / ' i-f'Ho 1. 1 ! 1 1 1 1 1 ,-J;:., 1 +t 10 Fig. 4.~Evolución longitudinal del peso y de la talla en la gráfica de Suárez-Teijeira. Las líneas a ambos lados de Ja bisectriz, comprenden dos desvíos. El retardo en peso y talla del niño enfermo, se hadan cada vez más manifiestos hasta los cinco añ-0s de edad en que se sometió a un tratamiento con anabolizantes, el cual tuvo un efecto positivo Comentarios. l. Casuística.-En la tabla n.º 1 enumeramos, incluyendo los rasgos más importantes, los casos de la bibliografía. 2HJ TABLA I (*¡ Agenesia de las vías biliares intrahepáticas Autor Año 1865 1903 1922 1928 1932 2 3 4 1937 5 6 7 1937 1944 8 9 1946 10 1949 !l 12 1951 l\tfomento de aparición de la ictericia Hesohl Nacimiento Exitus a los 7 meses Feer Paul Vigholt Sweet 3 días 3 días Na cimiento Nacimiento 3 días 7 días Exitus Exitus Exitus Exitus Exi tus Exitus años Exitus a los 7 meses Exitus inmediato )) Finlayson Dahl- I versen Dahl-Iversen y Gormsen Sacrez. Fruhling y Rohmer Dobbs Ahrens, Harris y Mac Mahon Nacimiento Nacimiento 8 días 2 días l.ª semana 2 día:, 13 l.ª semana 14 1953 15 1956 16 1958 17 1960 1961 19 20 Mac Mahon y Tannhauser Moyson, Gillet y Richard Sass-Kortsak. Bowden y Brown Haas 2 días Cotton Peña 4 días l.ª semana l.ª semana 18 Estado de fas vías biliares extrahepáticas Atresia de cístico y hepático a los 10 meses Agenesia a los 5 meses Agenesia a los 3 meses Agenesia a los 12 meses Atresia a las 7 semanas Atresia a los 3 y medio Atresia Atresia Normales Exitus a los 2 años y Normales 7 meses Exitus a los 3 años Normales Exitus a Jos 3 y medio Normales años 12 1952 Evolución. 8 días 3 meses 3 dü;s Vivía a los 6 y medio años Exitus a los 3 años y 3 mesc:s Vivía a los 10 años de edad Vivía a los 11 meses Exitus a los 3 y medio años Exitus a los 2 años y 9 meses Vivía a los 3 años Vive a los 6 años Vive a los 6 y medio años Normales No identificado el conducto hepático Normales Normales Normales Normales Normales Normales (*) Tabulación y rasgos principales de los casos de agenesi 1 de vías biliares intrahepáticas. La lista está fundamentalmente elaborada con datos de Ahr ms i y Haas s. Los ocho primeros casos no son reconocidos por Haas como indudables, aplicando criterios estrictos, y se acompañan de alteración en las vías biliares extrahepáticas. El primer caso que cubre todos lo> requisitos exigidos por Haas y que sobrevivió al nacimiento es el de Sacrez y cols. 6 '1 Diagnóstíco.-Cuando la ictericia aparece, como es habitual, en los primeros días de la vida, se hace imposible alcanzar un diagnóstico exacto. Habitualmente se piensa en atresia de las vías biliares extrahepáticas (proceso mucho más frecuente) o en hepatitis neonatal. Pero la evolución plantea cada vez más dudas en el diagnóstico porque en la hepatitis o bien el niño se recupera con cierta rapidez o evoluciona hacia cirrosis y en la atresia de vías biliares extrahepáticas la ictericia es intensa, apenas tiene fluctuaciones, y no cesa hasta que el enfermo muere. Menos veces hay problema de diagnóstico diferencial con un síndrome de bilis espesa (la llamada ictericia colostática seudomalformativa) que además suele estar asociada a ictericia hemolítica; y con el síndrome de Dubin-Johnson, que no suele comenzar tan tempranamente. Difí- 211 cilmente podrá ser motivo de confusión la enfermedad citomegálica, la toxoplasmosis o la lues, pues todas tienen peculiaridades bien acusadas. Un cierto número de hechos son característicos de la atresia de vías biliares extrahepáticas, de forma que si el diagnóstico no se hace en el período neonatal sí se hará en cambio en los primeros meses. Tales son, por ejemplo: l.º que todos presentan ictericia en la primera semana de vida y después la bilirrubina sanguínea baja incluso hasta niveles normales. 2.º es constante la eliminación de pigmento por heces. 3.º se presenta sistemáticamente nanismo. 4.º no hay, a lo menos al principio, gran repercusión sobre el funcionalismo hepático a juzgar por las pruebas clásicas. 5.º la evolución es típica a iecaídas y fue precisamente este aspecto lo que le hizo merecer para Sacrez la denominac1on de ((ictericia obstructiva incompleta a recaídas» 6 • 3. Evolución.-La evolución viene fundamentalmente marcada por el hecho de que es posible una larga supervivencia. Naturalmente la función hepática a la larga se altera de manera importante y ésta es la causa de la muerte, nunca b cirrosis. Respecto al metabolismo de la bilirrubina y su dinámica es posible reconocer en el hígado tres importantes funciones: la bilirrubinogénesis; la biosíntesis de los glucorónidos y su copulación; y la eliminación. La génesis de la bilirrubina no es ni mucho menos privativa del hígado, incluso acontece en él, en mucha menor cuantía que en otros lugares como son el bazo y la médula. Por lo que se sabe actualmente, tampoco la conjugación de la bilirrubina es exclusiva del hígado; así, p. ej., el riñón de rata efectúa normalmente un tercio o la mitad de esta función 2 . La bilirrubina formada debe de ser eli- minada pero la circulación intracorporal e incluso en parte su metabolismo, quizás puedan efectuarse sin absoluta participación hepática. De hecho nuestro caso elimina alguna bilis y las heces no fueron acólicas sistemáticamente. Por otra parte se han encontrado en el meconio libre de bacterias cuerpos urobilínicos, lo cual es muy significativo. Como es sabido, la atresia total de vías biliares extrahepáticas es inevitablemente fatal, siendo la muerte debida a afectación de la función hepática asociada a cirrosis e hipertensión portal. Es por demás curioso el hecho de que si se realiza un drenaje (externo o interno) de estas vías biliares, la supervivencia es teóricamente indefinida 7 • La razón de que ello suceda así parece radicar en que el estasis mantenido por mecanismo de reflujo no sólo perturba la función hepática sino que origina cirrosis y nuevo régimen mecánico en el territorio portal. En este sentido la distinta tolerancia de la «atresia» de vías biliares en el niño y en el adulto es bien patente; en el adulto la :nuerte sobreviene mucho antes, aun corrigiendo previamente este suceso por la distinta etiología de la obstrucción. Se establece así con cierta facilidad la diferencia entre el estasis que se instaura de abajo arriba y el que se instaura de arriba abajo. Las consecuencias son mucho más graves en el primero tal vez porque la distorsión que provocan inducen la cirrosis. Por otra parte tampoco la enfermedad de Dubin-Johnson conduce a cirrosis 4 , a lo sumo lleva una reacción periportal. Estos fenómenos exclusivamente mecánicos deben de ser importantes y la observación fue hecha 7 de que la duración de la vida en los niños que tienen combinadas atresia intra y extrahepática es más grande que la de aquellos que la tienen sólo extrahepática. 4. Hallazgos anatomopatológicos.-EI cuadro anatomopatológico y la existencia misma de la agenesia de las vías bi- 212 liares intrahepáticas, puede comprenderse un número limitado de conductos. Así ahora que hemos avanzado en nuestros Sass-Kortsak en su observación, enconconocimientos embriogénicos. No hay du- tró cinco ductus interlobares entre quida alguna de que el sistema de conduc- nientas áreas portales examinadas. Por ción de bilis tiene dos-orígenes: uno, de- otra parte, también puede ser importante riva de la vesícula y el otro, los conduc- la cuestión de la anastómosis entre uno tos biliares, de la arborización intrahepá- y otro sistema. tica, procede de las células hepáticas misDesde el punto de vista anatomopamas. Streeter ha podido mostrar 8 que los tológico, la diferencia con otros proceducti se diferencian in situ de las células sos es también clara: en los casos de hepáticas y que no representan la inva- atresia de vías biliares extrahepáticas sión del hígado por los conductos bilia- suelen estar aumentados Jos duetos biliares. Así es posible explicar que pueda res perilobulillares y también el tejido fipresentarse alternativamente uno u otro broso en los espacios porta; en la hepatitipo de agenesia las cuales también segutis neonatal hay una marcada variación ramente responden a etiologías diferen· tes; en el caso de las intrahepáticas, al~o en el tamaño y características de las céque afecta la posibilidad del epitelio de lulas hepáticas y, al final, fibrosis. En realizar la específica diferenciación en cambio en el caso de agenesia de las vías biliares intrahepáticas el aspecto del híconductillos. El problema se plantea de cómo en una gado es aparentemente normal y sólo si agenesia de vías biliares intrahepáticas se observa con atención se aprecia la aupasa alguna bilis a la vesícula. Segura- sencia de canales biliares en todos o casi mente en todos los casos existen intactos todos los espacios porta. SUJVIMARY Jntrahepatic bile-ducts agenesia A case of intrahepatíc bile-ducts agenesia is described. J aundice began in the first day; of life and since then has persisted with an intermittent character. Blood bilirubin has oscillated between 5 and 0,8 mg.; urinalysis revealed regularly the presence of bilirubin as well as urnbilin and urobilinogen. At the ag~ of four, a sugical exploration was made the extrahepatic bile passages were present, the gall-bladder being hypopfastic. A biopsy specimen of liver show.ed histologically the com- plete absence of bile ducts. The patient is alive when six and half years old in an acceptable clinical condition. There is a marked hepatisplenomegaiia, nanism as wdl as a notable functional hepatic deficit evidenced by the test of the bengala rose marked with radioactive io,dine. The special features of the case are brief!y commented upon. A compilation of the cases recorded by other Authors has been made. BIBLIOGRAFÍA l. 2. 3. 4. 5. AHRENS, E. H., R. C. HARRIS, H. E. l\1AC MAHON. Pediatrics. 8: 5, 51. BETKE, K. 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