Estudio comparativo de la efectividad y tolerabilidad de un

ORIGINAL
Estudio comparativo de la efectividad y tolerabilidad de un
procedimiento de escalado lento de dosis de rivastigmina en pacientes
con demencia tipo Alzheimer leve o moderada: estudio SCALEX
L.F. Agüera-Ortiz a, M. Ramos-García b, A.L. Gobartt c,
en representación del grupo de investigadores del estudio SCALEX d
ESTUDIO COMPARATIVO DE LA EFECTIVIDAD Y TOLERABILIDAD DE UN
PROCEDIMIENTO DE ESCALADO LENTO DE DOSIS DE RIVASTIGMINA EN PACIENTES
CON DEMENCIA TIPO ALZHEIMER LEVE O MODERADA: ESTUDIO SCALEX
Resumen. Objetivos. Determinar y comparar la tolerabilidad y la efectividad de un escalado lento de dosis de rivastigmina
en pacientes con enfermedad de Alzheimer frente a su uso en escalado más rápido. Pacientes y métodos. Estudio multicéntrico, naturalístico, abierto y aleatorizado con 429 pacientes ambulatorios diagnosticados de demencia tipo Alzheimer (según
criterios DSM-IV y NINCDS-ADRA) y con indicación clínica de tratamiento con rivastigmina. Se determinaron dos grupos de
estudio: escalado lento y escalado rápido (según práctica clínica habitual) y se analizaron variables de efectividad y tolerabilidad entre ambos grupos y la proporción de pacientes que alcanzaron dosis terapéuticas (> 6 mg/día). Se analizaron las
puntuaciones en las escalas CGI, MMSE, NPI e índice de Barthel, acontecimientos y reacciones adversas de comunicación
espontánea, y puntuaciones en la escala UKU. Resultados. El grupo de escalado lento presentó porcentajes ligeramente mayores de interrupciones anticipadas subterapéuticas que el grupo de escalado rápido (test chi al cuadrado; p < 0,05). No se
observaron diferencias estadísticamente significativas para la evolución en las puntuaciones de las distintas escalas de efectividad entre los dos grupos de tratamiento; en el análisis de tolerabilidad y seguridad tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (test chi al cuadrado, prueba exacta; p > 0,05) para la mayoría de parámetros estudiados (reacciones adversas de comunicación espontánea y escala UKU modificada). Conclusión. El escalado lento de dosis
de rivastigmina no demostró mayor eficacia ni mejor tolerabilidad frente a un escalado según la práctica clínica habitual.
[REV NEUROL 2008; 46: 517-24]
Palabras clave. Anticolinesterásicos. Efectividad. Enfermedad de Alzheimer. Escalado de dosis. Rivastigmina. Tolerabilidad.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA) constituye la causa más frecuente de demencia en los países occidentales [1,2]. En la actualidad no se dispone de ningún tratamiento eficaz para revertir o detener la progresión de la enfermedad, aunque los inhibidores de la acetilcolinesterasa han supuesto un importante
avance en el abordaje terapéutico de aquella al demostrar eficacia para retrasar su curso evolutivo [3]. Estos fármacos presenAceptado tras revisión externa: 11.04.08.
a
Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario 12 Octubre. b Servicio de
Psiquiatría. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. c Departamento Médico.
Novartis Farmacéutica, S.A. Barcelona, España. d Incluye a los siguientes
médicos especialistas en psiquiatría: J. Alberca (Centro de Salud Mental.
Linares, Jaén), J. Alberdi (Hospital Abente e Lago. A Coruña), C. Antón
(Complejo Asistencial Son Dureta. Palma de Mallorca), E. Arriola (Hospital Ricardo Berminghan. San Sebastián), M. Artés (Centro de Salud. Albox,
Almería), F. Baeza (Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. Madrid),
J. Cadeval (CAP Terrassa Est. Terrassa, Barcelona), J.M. Cuesta (Hospital
Psiquiátrico Febles Campos. Santa Cruz de Tenerife), P. de Azpiazu (Complex de Salut Mental Benito Menni. Sant Boi de Llobregat, Barcelona), J. de
Blas (Centro Hospitalario Benito Menni. Elizondo, Navarra), J.F. Delgado
(CSM Móstoles. Madrid), L. Docasar (Unidad de Salud Mental de Monforte. Monforte de Lemos, Lugo), J. Esparza (Hospital Provincial Divino Valles. Burgos), J. Ferragud (Centro de Salud Mental Malvarrosa. Valencia),
I. Francés (Clínica Psicogeriátrica Josefina Arregui. Altsasu, Navarra), J.
García Campayo (Centro de Salud Torrero Este. Zaragoza), A. GarcíaVinuesa (Hospital de Mérida. Badajoz), C. Gutiérrez Marín (Centro de Salud de Camas. Sevilla), H. Hamad Abdelghani (Hospital de Antequera.
Málaga), C. Hernández Herrero (Hospital de El Escorial. San Lorenzo de
El Escorial, Madrid), A. Huidobro (Centro de Salud Mental Los Ángeles.
Madrid), C. Iglesias (Fundación Sanatorio Adaro. La Felguera, Asturias),
L.J. Irastorza Centro de Salud Mental Arganda. Arganda del Rey, Madrid),
REV NEUROL 2008; 46 (9): 517-524
tan marcados beneficios no sólo para el paciente, sino también
para el cuidador y en último término para el sistema sanitario,
ya que reducen ampliamente los costes al retardar la institucionalización [4,5].
La rivastigmina es un inhibidor de tipo pseudorreversible y
no competitivo de la acetilcolinesterasa y de la butirilcolinesterasa y ha demostrado ampliamente su eficacia terapéutica en el
tratamiento de la EA, desde grados leves hasta moderadamente
J.A. Juan (USM Orihuela. Alicante), I. Lozano (Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. El Palmar, Murcia), E. Lozano (Clínica de Medicina
Psicosomática. Sevilla), J.J. Martínez de Morentín (Centro de Salud Casco
Viejo. Pamplona), M. Martínez García de Castro (Centro de Salud Vélez
Málaga. Málaga). M.A. Medina (Hospital Provincial Divino Valles. Burgos), P.A. Megía (Sacyl. Palencia), J.I. Mendezona (CSM de Urie Costa.
Getxo, Vizcaya), J.M. Mongil (Ambulatorio Especialidades. Equipo de Salud Mental Villamartín. Cádiz), J. Morillas (Hospital Provincial. Castellón), A. Moya (Centro de Salud de Xàtiva. Valencia), M.A. Ortega (Centro
de Salud General Espartero. Logroño), J.M. Pascual (Hospital General de
Jerez de la Frontera. Cádiz), C.M. Pelegrín (Hospital General San Jorge.
Huesca), J. Pujol (Hospital Clínic i Provincial. Barcelona), J.L. Rodríguez
Calvín (CSM Fuenlabrada. Madrid), J.M. Ruiz (Residencia Psicoclínica
Ntra. Sra. de la Merced. Barcelona), J. Salazar (Centro de Salud de Paterna. Valencia), M.I. Sánchez Ayala (Hospital Virgen del Valle. Toledo), E.
Sotomayor (Centro de Salud Pola de Siero. Asturias), A. Varona (Hospital
Provincial Divino Valles. Burgos).
Correspondencia: Dr. Luis Agüera-Ortiz. Servicio de Psiquiatría. Hospital
Universitario 12 de Octubre. Edificio de Medicina Comunitaria. Avda. Córdoba, km 5,400. E-28041 Madrid. E-mail: laguera@jet.es
Conflicto de intereses. Este estudio ha recibido financiación de Novartis Farmacéutica, S.A. para su realización.
© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA
517
L.F. AGÜERA-ORTIZ, ET AL
graves, y cuando se aso- Tabla I. Pautas de escalado de dosis (en miligramos) de rivastigmina.
cian factores de riesgo
Protocolo de escalado lento de dosis
cardiovascular [6]. Tam- Escalado rápido de dosis
bién ha demostrado efi- Durante 2 primeras semanas: 1,5 - 0 - 1,5
Durante 4-6 primeras semanas: 1,5 - 0 - 1,5
cacia en otras formas
Durante 4-6 semanas siguientes: 1,5 - 0 - 3
de demencia, como la de- Durante 2 semanas siguientes: 3 - 0 - 3
mencia por cuerpos de Durante 2 semanas siguientes: 4,5 - 0 - 4,5
Durante 6-8 semanas siguientes: 3 - 0 - 3
Lewy difusos [7].
Durante las 2 semanas siguientes: 3 - 0 - 4,5
Diversos ensayos clí- Durante días posteriores: 6 - 0 - 6
nicos aleatorizados, doDurante las 2 semanas siguientes: 4,5 - 0 - 4,5
Aumentar
ble ciego y controlados
según criterio
clínico
Durante las 2 semanas siguientes: 4,5 - 0 - 6
con placebo a 6, 12 y
26 meses de tratamiento
Durante los días posteriores: 6 - 0 - 6
continuado con dosis de
6-12 mg de rivastigmina
han demostrado beneficios clínicos sobre la función cognitiva y sobre los síntomas con- PACIENTES Y MÉTODOS
ductuales de la demencia; también se han obtenido mejores res- Se diseñó un estudio multicéntrico, naturalístico, abierto y aleatorizado en
puestas terapéuticas en los pacientes con inicio más precoz del el ámbito de la psiquiatría ambulatoria, con un período de seguimiento de
tratamiento [8-10]. Este efecto prolongado de la rivastigmina se dos años. Se consideraron pacientes de ambos sexos que cumplieran los criha atribuido a la inhibición de la butirilcolinesterasa en las fases terios de inclusión: tener entre 50 y 85 años de edad y cumplir criterios
avanzadas de la enfermedad, cuando su papel funcional es más diagnósticos para la demencia tipo Alzheimer según el DSM-IV y diagnóstico de EA probable o definitiva según criterios del NINCDS-ADRA, con
importante. La eficacia de la rivastigmina depende de la dosis, parámetros de gravedad leve o moderada (MMSE ≥ 10 y ≤ 26). En todos los
incrementándose linealmente hasta 12 mg/día, la dosis más efi- casos debía estar indicado el tratamiento con rivastigmina según criterio clícaz [11]. Se considera además que presenta un buen perfil far- nico, y existir un cuidador principal.
macológico en cuanto a la aparición de efectos secundarios y
Se consideró como criterio de exclusión la existencia de cualquier contolerabilidad, pues hasta un 67-80% de los pacientes llega a al- traindicación para el tratamiento con rivastigmina según la ficha técnica, pacanzar las dosis terapéutica eficaces [12,13]. Los efectos secun- decer insuficiencia renal o hepática, defectos sensoriales o intelectuales, y
darios son dosisdependientes y aparecen de forma más frecuen- dificultades idiomáticas o patologías concomitantes que, a criterio del investigador, pudieran interferir con los principales parámetros de evaluación del
te con las dosis iniciales y en los momentos de incremento po- estudio. Durante éste se permitió al investigador la prescripción o la contisológico; la incidencia es similar a la del placebo en las fases de nuación de tratamientos que fueran precisos para el control de las enfermemantenimiento de dosis [14]. Los efectos adversos de tipo gas- dades concomitantes según juicio clínico, y se solicitó el consentimiento introintestinal son los más frecuentes y suelen presentarse con in- formado escrito de todos los participantes o de sus representantes legales.
Se estimó por métodos estadísticos un tamaño muestral de 500 pacientes
tensidad leve o moderada, aunque a veces obligan a discontinuar el tratamiento o impiden alcanzar la dosis terapéutica efi- y 50 investigadores como adecuado para valorar las diferencias propuestas
caz; para mejorar la tolerancia se recomienda la instauración en todas las variables principales del estudio, para un nivel de confianza del
95%. Se realizó un muestreo consecutivo entre todos los pacientes que cumprogresiva del tratamiento mediante un escalado de dosis. A pe- plieran criterios de inclusión y se establecieron dos grupos de estudio: un
sar de este hecho, y según algunos autores [11], existe todavía grupo control (GC) y un grupo de intervención (GI), con 250 pacientes en
una gran proporción de pacientes tratados con dosis inferiores a cada grupo. Se asignó a los investigadores de forma aleatorizada a cada grusu dosis individual de máxima efectividad o dosis terapéutica po de estudio en proporción de 1 a 1.
El GC se definió por el procedimiento de escalado según la ficha técnica
(6-12 mg/día).
En el presente estudio se pretende valorar si un escalado de y la práctica clínica habitual, y el GI, por los pacientes en los cuales se insrivastigmina más espaciado en el tiempo (escalado lento de do- tauró el tratamiento mediante un procedimiento de escalado más lento, descrito en el protocolo del estudio con la pauta que aparece en la tabla I.
sis) mejora la tolerabilidad y permite que en una mayor proporEn caso de aparecer problemas de tolerabilidad antes de alcanzar dosis teción de pacientes se alcancen las dosis de máxima efectividad rapéuticas (6 mg/día), el investigador podía mantener dicha dosis durante más
individual.
tiempo del establecido e intentar el escalado posteriormente, disminuir la doOBJETIVOS
El objetivo de este estudio fue demostrar que la instauración de
rivastigmina mediante un escalado lento frente al escalado de dosis empleado en la práctica clínica habitual (escalado estándar)
permite una mejora en la tolerabilidad del fármaco y, por tanto,
se consigue una mayor proporción de pacientes con dosis de
máxima efectividad individual (6-12 mg/día), así como que exista una reducción en la tasa de abandonos previos a alcanzar dosis eficaces, con mejoría del estado de enfermedad a corto plazo (6 meses) y mejoría o no empeoramiento a largo plazo (24
meses). La efectividad se valora en términos de mejoría global,
cognitiva, conductual y en el desempeño de las actividades de la
vida diaria.
518
sis diaria en 1,5 mg y mantenerla durante un período antes de intentar un nuevo escalado, o bien retirar la medicación. Si los problemas de tolerabilidad
aparecían tras alcanzar dosis terapéuticas, el investigador podía mantener esta
dosis más tiempo antes de intentar el escalado hasta dosis terapéuticas de mayor efectividad, disminuir la dosis diaria en 1,5 mg y mantenerla más tiempo
antes de un nuevo escalado, mantener el tratamiento en la dosis terapéutica
máxima tolerada, o bien retirar la medicación. Se diseñó un formulario de recogida de datos referentes a las variables del estudio para el investigador y se
proporcionó al paciente y al cuidador principal el ‘diario del paciente’, donde
se anotaban las prescripciones y las tomas administradas para facilitar y valorar el cumplimiento terapéutico y poder determinar el grupo de estudio al que
pertenecía cada paciente en función de las dosis reales administradas y no de
las prescritas, e independientemente del grupo al que fuera asignado su investigador en caso de modificaciones en las pautas terapéuticas establecidas.
En la visita inicial se aseguró que los pacientes cumplieran los criterios
de inclusión y ninguno de exclusión, y se solicitó el consentimiento informado. Se recogieron datos sobre variables biodemográficas y datos clínicos
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ESTUDIO SCALEX
Tabla II. Características sociodemográficas más relevantes.
Escalado lento (GI)
Tabla III. Características de la enfermedad y enfermedades concomitantes.
Escalado lento (GI)
Escalado rápido (GC)
Escalado rápido (GC)
n
%
n
%
Diagnóstico según DSM-IV
n
%
n
%
Hombres
57
31,1
85
35,3
Síntoma predominante
del cuadro clínico
181
100,0
241
100,0
Mujeres
126
68,9
156
64,7
Con delirium
6
3,3
8
3,3
Media
DE
Media
DE
Con ideas delirantes
25
13,8
27
11,2
74,3
6,8
74,1
6,6
44.2
100
41,5
%
n
%
Con estado de
ánimo depresivo
80
n
Primarios incompletos/
no escolarizados
80
44,0
114
47,1
Ninguno de los
anteriores predomina
70
38,7
106
44,0
Primarios completos
80
44,0
101
41,7
180
100,0
242
100,0
Secundarios completos
16
8,8
20
8,3
Sí
40
22,2
76
31,4
Superiores completos
6
3,3
7
2,9
No
140
77,8
166
68,6
8
4,4
13
5,4
180
100,0
239
100,0
173
95,6
229
94,6
Posible
74
41,1
104
43,5
Probable
87
48,3
58
24,3
Cónyuge
85
47,2
118
48,8
Definitiva
19
10,6
77
32,2
Familiar
80
44,4
94
38,8
Media
DE
Media
DE
Profesional
15
8,3
30
12,4
Edad de aparición de
los primeros síntomas
71,2
7,1
71,1
6,9
Tiempo desde el
diagnóstico (años)
0,7
1,4
0,8
1,3
n
%
n
%
Psiquiátricas
36
19,7
30
12,4
No psiquiátricas
115
62,8
145
59,9
Sexo
Edad
Nivel de estudios
Situación laboral
Activo
No activo
Presencia de trastorno
del comportamiento a
Diagnóstico NINCDS-ADRA
Enfermedad de Alzheimer a
Cuidador principal
Antecedentes de
la enfermedad
No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos para ninguna de
las características estudiadas (χ2, test de Mann-Whitney; p > 0,05). Tanto el
porcentaje de fumadores como el de consumidores de alcohol y de otras sustancias de abuso fue inferior al 5% en ambos grupos.
Enfermedades concomitantes b
habituales: edad, sexo, talla, peso, nivel de estudios, situación laboral, residencia, características del cuidador, hábitos tóxicos, tratamientos previos
para la EA, diagnóstico según criterios DSM-IV y NINCDS-ADRA, fecha
de diagnóstico de la enfermedad, edad de inicio de los primeros síntomas,
enfermedades y tratamientos concomitantes, y dosis y pauta prescrita de rivastigmina. Así mismo, se aplicaron las siguientes escalas: impresión clínica global –Clinical Global Impression (CGI)– de gravedad y de cambio, test
minimental –Mini-Mental State Examination (MMSE)–, inventario neuropsiquiátrico –Neuropsychiatric Inventory (NPI)–, índice de Barthel y UKU
Side Effects Rating Scale modificada.
Tras la instauración de rivastigmina se realizaron visitas de seguimiento a
los 6, 12, 18 y 24 meses. En éstas se aplicaron las escalas referidas (MMSE
sólo a los 12 y a los 24 meses) y se recogió información referente a la dosis
y pauta de rivastigmina administrada hasta la visita, dosis y pauta prescrita
a partir de la visita, grado de cumplimiento, aparición y/o curación de enfermedades concomitantes, introducción o finalización de tratamientos concomitantes, y un registro de peso y de efectos secundarios.
Se analizaron variables de efectividad y tolerabilidad como principales.
Según la disponibilidad de los datos se utilizaron tres muestras para el análisis de las variables principales:
– Una muestra para el análisis de tolerabilidad –n = 242 en GC y n = 183
en GI–, que incluía a todos los pacientes para los cuales se pudo asumir
la toma del tratamiento.
– Una para el análisis de efectividad por intención de tratar (ITT) –n = 138
en GC y n = 101 en GI–, que incluía a los pacientes de la muestra de tolerabilidad que tenían datos de efectividad en alguna visita.
– De forma complementaria, un análisis de efectividad según protocolo
(per protocol, PP) –n = 46 en GC y n = 19 en GI–, con pacientes de la
muestra de efectividad ITT que hubieran finalizado el seguimiento de dos
años y tuvieran todos los datos de efectividad.
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a
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (χ2; p <0,05) para la presencia de trastornos del comportamiento y para el
diagnóstico según criterios NINCDS-ADRA; b Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (χ2; p < 0,05) para la existencia de
enfermedad psiquiátrica concomitante en ambos grupos, y diferencias estadísticamente significativas entre grupos (χ2; p < 0,05) para la existencia de enfermedades no psiquiátricas. 57 pacientes del GI y 49 del GC presentaron más
de una enfermedad no psiquiátrica simultáneamente.
Se describió y comparó entre los dos grupos de tratamiento la proporción de
pacientes con mejoría de su estado de enfermedad a corto plazo, según puntuaciones en la CGI de cambio (≤ 3 puntos a los 6 meses) y de mejoría o no
empeoramiento a largo plazo (≤ 4 puntos a los 24 meses). Se describieron y
compararon entre grupos, y con respecto a la visita basal, las puntuaciones
obtenidas en el resto de escalas, así como los acontecimientos adversos (experiencia no deseable relacionada o no con el fármaco a estudio) o reacciones adversas (relación causal sospechosa) de comunicación espontánea y
mediante la escala UKU.
Se describieron y compararon las características biodemográficas y clínicas generales de ambos grupos, la proporción de pacientes que alcanzaron
dosis de 6-12 mg/día en cada visita, la tasa de abandonos subterapéuticos a
corto y a largo plazo y, de forma adicional con un análisis de supervivencia,
el tiempo hasta alcanzar las dosis terapéuticas entre los grupos. Se describieron los casos de exclusión del estudio, las interrupciones anticipadas y
sus motivos. Se estudió la evolución del tratamiento con rivastigmina para
cada grupo, analizando dosis prescritas y administradas y los motivos de
519
L.F. AGÜERA-ORTIZ, ET AL
cambio de las pautas especificadas, así como el grado de
cumplimiento del tratamiento y los tratamientos concomitantes codificados a partir de la Clasificación Anatómico-Terapéutico-Química de Medicamentos (ATC) [15].
En los análisis descriptivos se estimaron medidas de tendencia central (media, mediana) y de dispersión (desviación estándar, mínimo y máximo para las variables cuantitativas, y la frecuencia y el porcentaje de pacientes en
cada categoría para las variables cualitativas). Las posibles diferencias entre grupos de tratamiento se analizaron
mediante modelos de medidas repetidas (para variables
medidas en el tiempo), ajustando por las covariables que
se estimaron necesarias, previa comprobación de las condiciones de aplicación de la prueba. En caso de no ser
aplicable, se utilizaron test no paramétricos: pruebas de
Friedman y Wilcoxon para comparaciones respecto a la
visita basal, y test de Mann-Whitney o χ2 para comparaciones entre los dos grupos de estudio. El análisis del tiempo hasta interrupción y hasta alcanzar dosis terapéuticas
se llevó a cabo mediante análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, comparando ambos grupos de tratamiento mediante el test de log-rank. Los análisis estadísticos se realizaron mediante el programa informático SPSS v. 12.0.1.
y todos los contrastes se efectuaron para dos colas (bilaterales) con un riesgo α = 0,05.
RESULTADOS
Parámetros generales
De los 500 pacientes fueron valorables los datos de 429
de ellos, incluidos por un total de 49 psiquiatras investigadores. Inicialmente se asignaron 201 pacientes al GC y
228 al GI, según la aleatorización de los investigadores.
Tras un proceso de reubicación de los pacientes a cada
grupo según el procedimiento de escalado que hubieran
recibido efectivamente, el 37,3% (n = 85) de los pacientes
del GI se asignó al GC por realizar la instauración de la
dosis de rivastigmina de forma más rápida de lo previsto,
mientras que el 21,9% (n = 44) del GC pasó a formar parte del GI por haberlo hecho de forma más lenta. Tras el
Figura 1. Evolución de dosis de rivastigmina prescrita y administrada a lo largo del estudio;
proceso de reasignación se obtuvo la muestra final valora- descripción cuantitativa (muestra de tolerabilidad). Se consideró como dosis prescrita la prible con 242 pacientes en el GC y 187 en el GI.
mera de las dosis prescritas en aquella visita. Se consideró como dosis administrada la última que se había descrito en la visita en el apartado de dosis administrada hasta entonces
Los resultados obtenidos en el estudio de las variables
y, por tanto, se entendió que era la que estaba tomando el paciente al acudir a la visita, insociodemográficas y los datos clínicos generales se detadependientemente del tiempo que llevara con dicha dosis. a Se hallaron diferencias estadísllan en las tablas II y III.
ticamente significativas para la evolución entre ambos grupos (MLG, medidas repetidas;
En ninguna característica sociodemográfica ni en ninp < 0,05); b Se hallaron diferencias estadísticamente significativas para la evolución a lo larguna característica clínica general se hallaron diferencias go de las visitas (MLG, medidas repetidas; p < 0,001); c No se hallaron diferencias estadísestadísticamente significativas entre los grupos de trata- ticamente significativas entre ambos grupos (MLG, medidas repetidas; p > 0,05).
miento Con respecto a las características de la enfermedad, sólo se encontraron diferencias significativas entre
grupos para la presencia de trastornos del comportamiento y en el diagnosrencia estadísticamente significativa (χ2; p < 0,05). Los psicofármacos más
tico según criterios NINCDS-ADRA (χ2; p < 0,05). Un menor porcentaje de
frecuentes fueron los antidepresivos para ambos grupos. Los tratamientos
pacientes en el GI presentó trastornos del comportamiento asociados a la
no psicofarmacológicos más utilizados fueron los del sistema cardiovascudemencia (22,2 frente a 31,4%), y el diagnóstico de EA definitiva fue más
lar, tracto alimentario y metabolismo, pero no se observaron diferencias sigfrecuente en el GC (32,2 frente a 10,6%).
nificativas entre ambos grupos para el uso de estos fármacos.
A nivel basal no se encontraron diferencias estadísticamente significaInterrupción del tratamiento
tivas entre ambos grupos para las puntuaciones de las escalas CGI de gravedad, MMSE y NPI. Sólo de forma estadísticamente significativa se haEl 37,2% del GC y el 25,75 del GI de la muestra de tolerabilidad finalizó el
llaron mejores puntuaciones basales en el GI para el índice de Barthel exseguimiento de dos años. Se encontró un mayor número de interrupciones
clusivamente para la muestra de efectividad ITT (MGL, medidas repetianticipadas antes de llegar a la dosis terapéutica de 6 mg/día en el GI (9,8 y
das; p < 0,05).
1,2% de la muestra de tolerabilidad y 11,9 y 0,7% de la muestra de efectiviLas patologías psiquiátricas concomitantes más frecuentes fueron los
dad ITT para el GI y GC, respectivamente; χ2; p < 0,001).
trastornos del estado de ánimo, con un porcentaje mayor en el GI de forma
Así mismo, se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos pasignificativa (χ2; p < 0,05). Las patologías endocrinas, nutricionales, metara el porcentaje global de interrupciones anticipadas, en las muestras de tobólicas e inmunitarias constituyeron las enfermedades no psiquiátricas
lerabilidad y efectividad ITT, respectivamente, observándose mayores pormás frecuentes en ambos grupos, y se halló un mayor porcentaje de enfercentajes de interrupciones anticipadas en el GI –74,3 y 76,2%– que en el
medades genitourinarias en el GI de forma estadísticamente significativa
GC –62,8 y 61,6%– (χ2; p < 0,05). En el análisis de supervivencia para va2
(χ ; p < 0,05)
lorar el tiempo hasta producirse la interrupción anticipada en cada grupo se
El 53,6% de los pacientes del GI y el 39,7% del GC recibía tratamiento
encontraron medianas de 18,2 y 12,1 meses para el GC y el GI, respectivasimultáneo con algún psicofármaco al inicio del estudio, siendo esta difemente, siendo la diferencia significativa (log-rank; p < 0,001).
520
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ESTUDIO SCALEX
observó un menor porcentaje de pacientes con cambios de pauta, entre dosis prescrita y administrada de rivastigmina, en el GI, resultando dicho descenso estadísticamente significativo sólo a los 6 meses: 29,8% en el GI y
42,4% en el GC (χ2; p < 0,05).
Se consideró como meta básica de tratamiento el alcanzar una dosis terapéutica de al menos 6 mg/día. Para la muestra de tolerabilidad, el 89% de
los pacientes del GC y el 77,1% del GI habían alcanzado esta dosis terapéutica a los 6 meses, hallándose diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en esta visita y en todas las posteriores (χ2; p < 0,05). Para la muestra de efectividad ITT se detectaron diferencias significativas entre grupos respecto a la proporción de pacientes que habían alcanzado dosis
terapéuticas en las visitas del mes 12 y 24 (χ2; prueba exacta, p < 0,05). La
muestra PP no arrojó diferencias entre grupos (Tabla IV).
Mediante análisis de supervivencia se observó que el tiempo hasta alcanzar las dosis terapéuticas de al menos 6 mg/día fue mayor en el GI que en el
GC (log-rank; p < 0,001). En la muestra de tolerabilidad, el GI necesitó una
media de 6,1 meses (IC 95% = 4,6-7,6) y una mediana de 2,5 meses, frente
a una media de 2,3 meses (IC 95% = 1,9-2,6) y una mediana de 1,4 meses
en el GC. En la muestra de efectividad ITT, la media del GI fue de 7,4 meses (IC 95% = 5,1-9,6), y la mediana, de 2,5 meses, frente a una media de
2,1 meses (IC 95% = 1,6-2,6) y una mediana de 1,1 meses en el GC (Fig. 2).
Más del 90% de los pacientes presentaron un cumplimiento seguro o probable en todas las visitas del seguimiento, sin encontrarse diferencias entre
visitas para ninguno de los dos grupos (test de Friedman; p < 0,05) ni entre
los grupos en ninguna visita (χ2; prueba exacta, p > 0,05).
Grupo
Control
Intervención
Supervivencia acumulada
Controlcensurado
Intervencióncensurado
Tiempo hasta alcanzar dosis terapéutica
(meses)
Figura 2. Tiempo hasta alcanzar dosis terapéuticas (muestra de tolerabilidad). a Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (log-rank; p < 0,001).
Tabla IV. Proporción de pacientes que alcanzaron dosis terapéuticas de
rivastigmina ≥ 6 mg/día (muestra de tolerabilidad).
Grupo
control
Grupo
intervención
n
%
n
%
219
100,0
131
100,0
Habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día
195
89,0
101
77,1
No habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día
24
11,0
30
22,9
179
100,0
96
100,0
178
99,4
82
85,4
1
0,6
14
14,6
144
100,0
59
100,0
143
99,3
55
93,2
1
0,7
4
6,8
83
100,0
47
100,0
Habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día
83
100,0
44
93,6
No habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día
0
0,0
3
6,4
Mes 6
b
Mes 12 b
Habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día
No habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día
Mes 18
b
Habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día
No habían alcanzado dosis ≥ 6 mg/día
Mes 24
b
a
Porcentajes calculados sobre el total de pacientes valorables en cada visita y
con la dosis administrada especificada; b Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (χ2, prueba exacta; p < 0,05).
Dosis y velocidad de instauración
Se analizó la evolución de las dosis prescritas y administradas realmente de
rivastigmina a lo largo del seguimiento (Fig. 1), así como los cambios de
dosis y sus motivos Únicamente se hallaron diferencias significativas entre
ambos grupos para las dosis administradas en la muestra de tolerabilidad
(MGL, medidas repetidas; p < 0,05): para esta muestra de tolerabilidad se
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Efectividad de rivastigmina
En cuanto al análisis de efectividad del tratamiento con rivastigmina, la escala CGI objetivó que más del 50% de los pacientes mostró algún grado de
mejoría en el seguimiento a largo plazo (24 meses) y que más del 70% se
encontraba mejor o igual que en la visita basal. No se detectaron diferencias
significativas entre los dos grupos en el porcentaje de pacientes que presentaron mejoría en su estado medido con la escala CGI a corto ni a largo plazo (χ2; p > 0,05) (Fig. 3).
Los resultados del MMSE arrojaron en la muestra de efectividad ITT una
ligera mejoría en el mes 12, para declinar de nuevo pero sin caer por debajo
de la puntuación basal a los 24 meses. Estas diferencias fueron más marcadas en la muestra de efectividad PP. No se detectaron en ninguna muestra diferencias significativas en la evolución de las puntuaciones del MMSE entre
ambos grupos de tratamiento (MLG, medidas repetidas; p < 0,05) (Fig. 4).
En cuanto al NPI, se encontró un descenso significativo de la puntuación
total de la escala a lo largo del estudio en la muestra de efectividad ITT, sin
diferencias estadísticamente significativas en la evolución de ambos grupos
de tratamiento (MLG, medidas repetidas; p < 0,05). No se encontraron diferencias significativas en la evolución del grado de afectación del cuidador
debido a los síntomas conductuales según el NPI de ambos grupos (Fig. 5).
Las actividades de la vida diaria medidas con el índice de Barthel en la
muestra de efectividad ITT fueron empeorando ligeramente a lo largo del
estudio, evolucionando de manera más desfavorable en el GC, aunque este
grupo presentaba también una peor puntuación de base (MGL, medidas repetidas; p < 0,05) (Fig. 6).
Acontecimientos adversos
En la comunicación espontánea de efectos adversos se definieron como
‘acontecimientos adversos’ aquellos sucesos nocivos para el paciente que
aparecieron con independencia de que se relacionaran o no con el fármaco,
y como ‘reacciones adversas’, aquéllos que sí se relacionaban. El 25,6% de
los pacientes tratados según la práctica clínica habitual y el 33,3% de los
tratados con escalado lento presentó algún tipo de acontecimiento adverso,
mientras que sólo un 7,4% del GC y el 9,3% del GI presentó alguna reacción adversa, sin que las diferencias fueran significativas entre ambos grupos. Los acontecimientos adversos más frecuentes en los dos grupos fueron
los trastornos psiquiátricos (7,4% de GC y 12,6% de GI), fundamentalmente depresión, insomnio, delirios y nerviosismo, aunque no se encontraron
diferencias significativas entre grupos globalmente ni para cada tipo de trastorno (χ2, prueba exacta; p > 0,05). En cuanto a reacciones adversas posiblemente atribuibles al fármaco, los trastornos psiquiátricos siguieron siendo los más presentados por los pacientes del GI (3,3%) –depresión e insomnio fundamentalmente–, pero no así por los pacientes del GC, donde fueron
más frecuentes los trastornos gastrointestinales (2,5%) –náuseas en primer
521
L.F. AGÜERA-ORTIZ, ET AL
lugar–, sin diferencias significativas entre ambos grupos (χ2,
prueba exacta; p > 0,05).
Las reacciones adversas de tipo gastrointestinal recogidas
con la escala UKU modificada mostraron un mayor número
de ellas para el GC (9,9% de náuseas/vómitos y 5,4% de diarrea) que para el GI (8,7% de náuseas/vómitos y 3,3% de
diarrea), pero estas cifras no mostraron diferencias significativas entre los grupos (χ2; p > 0,05).
Un total de 11 pacientes (seis del GC y cinco del GI) presentaron algún acontecimiento adverso grave; siete fallecieron
(cuatro del GC y tres del GI y sólo un paciente del GI presentó una reacción adversa grave, una ceguera temporal de intensidad moderada. Las diferencias no fueron significativas entre
los grupos (χ2, prueba exacta; p > 0,05).
DISCUSIÓN
Nuestro trabajo estudia una muestra de pacientes con
EA a los cuales se trata en un contexto clínico habitual. Constituye un estudio naturalístico, ya que los
pacientes proceden de la sanidad pública y pueden Figura 3. Evolución a corto y a largo plazo de la escala CGI (muestra de efectividad ITT).
considerarse, sin duda, como altamente representati- Mejoría a corto plazo: CGI de cambio de ‘mucho mejor’, ‘bastante mejor’ o ‘ligeramente
mejor’ (puntuación ≤ 3). Mejoría a largo plazo: CGI de cambio de ‘mucho mejor’, ‘bastanvos de la realidad asistencial existente en España. te mejor’, ‘ligeramente mejor’ o ‘igual’ (puntuación ≤ 4). a No se hallaron diferencias esLas muestras en que se dividió las dos formas de ini- tadísticamente significativas entre ambos grupos a corto ni a largo plazo (χ2; p > 0,05).
cio de tratamiento no difieren sustancialmente en sus
características clínicas de base. Desde el punto de
vista conductual, los pacientes del GI tenían menos
trastornos del comportamiento diagnosticados por el
clínico (aunque no mayores puntuaciones en el NPI),
pero más depresión asociada y recibían un mayor número de tratamientos psicofarmacológicos.
La primera cuestión a señalar es que una parte
de los pacientes no siguió el método de escalado
previsto y, por tanto, se los reasignó al otro grupo
con la finalidad de realizar un análisis concordante
con la realidad. En este sentido, la proporción de enfermos con un escalado más rápido del previsto –y
que por tanto pasaron para su análisis del GI al
GC– fue mayor que en el caso contrario. Este hecho
apuntaría en la dirección de que el investigador decidió no esperar tanto en el escalado de dosis, probablemente porque esos pacientes estaban tolerando
sin problemas la medicación. En cualquier caso, el
inesperado dato del número de pacientes que hubo
que reasignar, tanto a un grupo como al otro, habla
de la importante variabilidad individual entre paa
cientes y la necesidad de adaptar el escalado de do- Figura 4. Evolución del MMSE (muestra de efectividad ITT). No se hallaron diferencias
estadísticamente significativas para la evolución entre ambos grupos (MLG, medidas resis a las características propias de cada individuo.
petidas; p > 0,05); b Se hallaron diferencias estadísticamente significativas para la evoluA pesar de que nuestra hipótesis inicial era con- ción a lo largo de las visitas (MLG, medidas repetidas; p < 0,05); c No se hallaron diferencias
siderar que un escalado lento mejoraría la tolerabili- estadísticamente significativas entre ambos grupos (MLG, medidas repetidas; p > 0,05).
dad y, por tanto, la eficacia del fármaco, al conseguir
que una mayor proporción de pacientes alcanzara
Las dosis finales alcanzadas rondaron los 9 mg/día al final
dosis terapéuticas en los seis primeros meses de tratamiento, los
resultados obtenidos no confirman esta afirmación inicial. En del estudio, una cifra intermedia entre la dosis terapéutica míninuestro estudio se pone de manifiesto que la tolerabilidad de la ma y la máxima y teóricamente óptima de 12 mg/día. Nuestro
rivastigmina al inicio del tratamiento es similar tanto si se reali- estudio se basa en el objetivo terapéutico de alcanzar al menos
za un escalado inicial en condiciones de práctica clínica habi- 6 mg/día, y ese objetivo se cumplió mejor y más rápidamente en
tual, según la ficha técnica, como si es más lento o más rápido el grupo de escalado más rápido. En este sentido, sólo se hallauna vez realizado el citado proceso de reasignación de los pa- ron diferencias significativas entre ambos grupos para la evolucientes. Esta conclusión se refuerza por el hallazgo de un menor ción de las dosis administradas en la muestra de tolerabilidad;
número de interrupciones anticipadas en el grupo de escalado se observó un incremento más lineal de las dosis administradas
desde el mes 12 al mes 24 en el GI, desde una mediana de 8,4 a
más rápido, contrariamente a lo que podría esperarse.
522
REV NEUROL 2008; 46 (9): 517-524
ESTUDIO SCALEX
cientes que alcanzaron dosis terapéuticas a los 6 meses, a favor del grupo de escalado más rápido, Estos
datos, aunque con mayores porcentajes, concuerdan
con los obtenidos por otros autores en estudios previos [12,13].
En cuanto al cumplimiento, las interrupciones ocurridas antes de llegar a la dosis terapéutica de 6 mg/
día mostraron un comportamiento diferente en los
dos grupos, con más interrupciones en el de escalado lento. Esta pauta se repite cuando consideramos
el tratamiento en su conjunto y el tiempo hasta la interrupción final de éste.
No encontramos globalmente diferencias significativas en la aparición de reacciones o acontecimientos adversos, al contrario de lo que constituía
una de las asunciones básicas de nuestro estudio.
Por tanto, no podemos afirmar que un escalado más
lento mejore la tolerabilidad del fármaco y permita
alcanzar la dosis terapéutica antes o en mayor medida. Es más, el grupo de escalado más rápido obtuvo
Figura 5. Evolución del NPI (muestra de efectividad ITT). a No se hallaron diferencias estadísticamente significativas para la evolución entre ambos grupos (MLG, medidas reun menor número de interrupciones anticipadas y
b
petidas; p > 0,05); Se hallaron diferencias estadísticamente significativas para la evoéstas no se debieron a diferencias en los efectos adc
lución a lo largo de las visitas (MLG, medidas repetidas; p < 0,05); No se hallaron difeversos, ya que no las hubo. No hallamos una explirencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (MLG, medidas repetidas;
p > 0,05).
cación al fenómeno de la diferencia en las interrupciones anticipadas, salvo por una eventual percepción
subjetiva de menor eficacia en las pautas de escalado lento.
Es cierto que el objetivo fue alcanzar la dosis terapéutica mínima de 6 mg/día y que pocos pacientes
llegaron a la dosis máxima de 12 mg/día. Resulta
posible que la aparición de efectos adversos, fundamentalmente mala tolerabilidad, aparezca en el tramo de dosis entre 6 y 12 mg/día y que esa sea la razón de que no se alcanzara mayoritariamente la dosis máxima y también de que las cifras de efectos
adversos sean en general bajas y similares en los dos
grupos. Con los datos disponibles, sólo podemos afirmar con un razonable grado de certeza que la pauta
de escalado lento no es mejor que la estándar para
alcanzar la dosis de 6 mg/día, pero tenemos un grado mucho menor de evidencia para las dosis superiores a ésta.
Respecto a los parámetros de eficacia de rivastigmina, encontramos datos concordantes con la exFigura 6. Evolución del índice de Barthel (muestra de efectividad ITT). a No se hallaron
periencia acumulada para este fármaco. Aparece una
diferencias estadísticamente significativas para la evolución entre ambos grupos (MLG,
mejoría o disminución de la progresión de la enfermedidas repetidas; p > 0,05); b Se hallaron diferencias estadísticamente significativas
medad medida por las escalas CGI y MMSE, leve
para la evolución a lo largo de las visitas (MLG, medidas repetidas; p < 0,05); c Se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (MLG, medidas reempeoramiento a largo plazo de las actividades de la
petidas; p < 0,05).
vida diaria medidas por el índice de Barthel, y mejoría en los síntomas psicológicos y conductuales medidos con el NPI. No aparecieron diferencias en los
8,7 mg/día, que en el GC, en el cual, entre el mes 12 y el mes parámetros de efectividad terapéutica entre los grupos de esca24, se siguió observando un incremento gradual desde 8,4 a lado de dosis lento y más rápido.
9,3 mg/día. Como era de esperar, se encontraron diferencias esEn conclusión, con los resultados de nuestro trabajo, a pesar
tadísticamente significativas en la media de tiempo hasta alcan- de las limitaciones inherentes a un estudio naturalístico y basánzar la dosis terapéutica –2,3 meses en el GC de escalado más rá- donos en las observaciones sobre tolerabilidad y eficacia de
pido y 6,1 meses en el GI de escalado lento para la muestra de otros autores, que aconsejan un tratamiento con rivastigmina lo
tolerabilidad (log-rank; p < 0,001)–, con resultados similares en más precoz posible para conseguir alcanzar cuanto antes dosis
las tres muestras del estudio.
terapéuticas y, por tanto, la máxima eficacia del fármaco [9,10],
En consonancia con ello, se encontraron diferencias estadís- podemos sugerir que el inicio del tratamiento con rivastigmina
ticamente significativas entre grupos para el porcentaje de pa- con el escalado estándar sería recomendable en primera línea
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frente a uno más lento, al menos para conseguir llegar a la dosis
terapéutica de 6 mg/día. Esta pauta conseguiría además un menor número de abandonos terapéuticos precoces.
Nuestros datos plantean también el interrogante de su aplicación a novedosas formas de administración de rivastigmina,
como puede ser la presentación en parche. [16,17]. Si esta for-
ma de administración puede ser asimilable a un escalado rápido
–altamente rápido en realidad–, nuestras conclusiones serían coherentes con la información disponible en la actualidad acerca
del parche, que apunta a una buena tolerabilidad y a alcanzar
más fácilmente dosis terapéuticas mayores a las de la administración oral [18-20].
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A COMPARATIVE STUDY OF THE EFFECTIVENESS AND TOLERABILITY OF A PROCEDURE
INVOLVING SLOW DOSE-ESCALATION OF RIVASTIGMINE IN PATIENTS WITH MILD
OR MODERATE ALZHEIMER-TYPE DEMENTIA: THE SCALEX STUDY
Summary. Aims. To determine and to compare the tolerability and effectiveness of a slow escalation of the dose of rivastigmine
in patients with Alzheimer’s disease with respect to using it with a faster escalation. Patients and methods. We conducted a
multi-centre, naturalistic, open-label, randomised trial with 429 hospital outpatients diagnosed with Alzheimer-type dementia
(according to DSM-IV and NINCDS-ADRA criteria) and in whom treatment with rivastigmine was clinically indicated. Two
study groups were established: slow escalation and fast escalation (in accordance with usual clinical practice); effectiveness
and tolerability variables were analysed in the two groups, as was the proportion of patients who reached therapeutic doses
(> 6 mg/day). The scores obtained on the CGI, MMSE, NPI and Barthel index scales were analysed, together with adverse
events and reactions concerning spontaneous communication, and scores on the UKU scale. Results. The slow escalation
group displayed slightly higher percentages of sub-therapeutic anticipated interruptions than the fast escalation group (chisquare test; p < 0.05). On comparing the two treatment groups, no statistically significant differences were observed for the
evolution of the scores on the different scales of effectiveness; no statistically significant differences were found between the
two groups in the safety and tolerability analyses (chi-square test, exact test; p > 0.05) for most of the parameters that were
studied (adverse reactions in spontaneous communication and the modified UKU scale). Conclusion. Slow escalation of the
dose of rivastigmine did not display greater effectiveness or tolerability in comparison to an escalation applied in accordance
with usual clinical practice. [REV NEUROL 2008; 46: 517-24]
Key words. Alzheimer’s disease. Anticholinesterases. Dose escalation. Effectiveness. Rivastigmine. Tolerability.
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