Fragmentos de PTH en DP. IMPLICACIONES EN EL METABOLISMO ÓSEO Dra. Carmen Sánchez González. Hospital U. de La Princesa. Madrid © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. Anomalías analíticas Hiperparatiroidismo secundario CALCIFICACIÓN CDV ENFERMEDAD ÓSEA Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953; Goodman WG. Semin Dial. 2004;17:209-216; National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201; Goodman WG, et al. Kidney Int. 2008;74:276-288; Urena Torres P, et al. Kidney Int. 2008;73:102-107. Mal control de Enfermedad Ósea Metabólica Renal Calcificación Vascular London G et al. J Am Soc Nephrol 19: 1827–1835, 2008. Levy et al. Perit Dial Int 2008; Andress DL. Kidney Int 73, 1345–1354, 2008 ENF. Osea Adinámica y Calcificación Vascular Correlación entre dosis de CaCO3 diaria y AoCS en pac con EOA y hueso activo London G et al. J Am Soc Nephrol 19: 1827–1835, 2008. Bajo Remodelado óseo, el mayor FR para CV. London GM et al. J Am Soc Nephrol 2004. …..sugiriendo prioridad en diagnosticar y prevenir esta complicación. Levy et al. Perit Dial Int 2008. ¿Cómo diagnosticamos la ODR? Biopsia Ósea: “gold standard” Malluche HH: Clin Nephrol 1995; Sánchez MC et al. Am J Kidney Dis 2000;.Schmidt-Gayk H et al. Nephrol Dial Transplant 1996; Moore PR et al. Nephrol Dial Transplant 1997; Martin KJ et al. Am J Kidney Dis. 2004; Malluche HH et al. J Am Soc Nephrol. 1994; National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(4 suppl 3):S1-201. Osteítis Fibrosa Reabsorción disecante intratrabecular Biopsia ósea HPT leve-moderado Marcaje tetracicilinas Lesión Ósea Adinámica EOA, extensos depósitos de Al en periferia de trabécula Dra. MC Sánchez Gonzalez. Tesis Doctoral UAM 2004. Biopsias óseas pacientes en CAPD. ”Problemas” con la biopsia ósea 1.Método cruento 2.Laborioso Trocar de Bordier HISTOMORFOMETRÍA Alternativa……………………….. Determinación PTH sérica Malluche HH et al. J Am Soc Nephrol. 1994;4:1631-1642; Malluche HH, Faugere MC. Atlas of Mineralized BoneHistology. New York, NY: Karger; 1986; Hruska KA. Renal osteodystrophy. N Engl J Med. 1995;33:166-174. Niveles de PTH y desarrollo y progresión de la osteodistrofia renal Remodelado bajo Baja Enfermedad Ósea Adinámica (EOA) Remodelado alto PTH Formación Ósea normal Alta Osteítis Fibrosa Lesión mixta Adaptado de Goodman WG. In: Bilezikian JP, et al, eds. Principles of Bone Biology. 3rd Ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:1478-1510; Adaptado de Moe SM, et al. In: Brenner BM, ed. The Kidney. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2008:1784-1813. En Biopsias óseas, excasa correlación Remodelado óseo y PTH. En la Enfermedad Ósea Adinámica: PTH basal con BFR/BS, r: 0.4, p < 0.05 Sánchez MC et al. Am J Kidney Dis 36: 953-961, 2000. Sánchez MC et al. Am J Kidney Dis 37: 30-37, 2001. Numerosos ejemplos…. Garret G et al. Clin J Am Soc Nephrol 8: 2013. Limitaciones del uso de la PTH Relación PTH e Histología no siempre mantenida por 1- Factores Locales Óseo. 2- Cuantificación de PTH: Sobre-estimación Niveles de PTH por: existencia diferentes fragmentos PTH séricos circulantes. diferentes técnicas de medida de PTH. Monier-Faugere MC et al. NDT1996; Cannata-Andıa JB. Kidney Int 1998; Torres A et al. Kidney Int 1995; Hutchison AJ et al. Perit Dial Int 1995; CohenSolal ME et al. J Clin Endocrinol Metab 1991; Sánchez MC et al. Am Journal of Kidney Dis 2001; Gerakis A et al. Nephrol Dial Transplant 1996; SchmidtGayk H et al. Dial Transplant 1996; Ureña P et al. J Am Soc Nephrol 1996; Qi Q et al. Am J Kidney Dis. 1995; Wang M et al. Am J Kidney Dis. 1995 1-Factores Locales: Remodelado Óseo Hueso, REGULADOR del HPTs, por “viejos conocidos” (Sistema IGF, TGF-, IL, RANKL/OPG.....) Glucocorticoids PTH PGE2 Vitamin D IL-11 TGF-, IGF, IL… RANKL/RANK/OPG IL-6 IL-1 Osteoclast PTHrP TNF- “Nuevos Actores Óseos” Osteoblast FGF-23 REGULA Homeostasis P1 2-Cuantificación sérica de la PTH PTH SÉRICA, mezcla de 1. Molécula “entera” 2. Fragmentos producto de degradación intraglandular y metabolismo periférico. Moléculas PTH CIRCULANTE N-terminal C-terminal 1 4 PTH 1-84 « entera/whole » 34 84 (PTHR1) 34 84 Fragmentos C-Terminales 4 34 84 Fragmentos N-Truncados Prototipo: Fragmento 7-84 1 4 NUEVO: La amino PTH (“N-PTH”). 17p 34 84 ¿Qué medimos verdaderamente cuando medimos la PTH Sérica? TÉCNICAS/ENSAYOS MEDIDA PTH PRIMERA GENERACIÓN Años 1960 hasta finales decenio 1980 SEGUNDA GENERACIÓN Años 1980 hasta 2006 (Nichols “Allegro”, desaparece). TERCERA GENERACIÓN de “kits” Inicio del decenio 2000. 1 4 PTH « entera » 1-84 4 84 34 84 34 84 ☼ Fragmentos N-Truncados (7-84) 34 ☼ BIO-INTACTA PTH WHOLE PTH Fragmentos C-Terminales Cortesía Dr. Pablo Ureña Adaptado Dra Sánchez. ¡La PTH 7-84 es Biológicamente activa! PTH(7–84) antagoniza el efecto calcémico y fosfatúrico de la PTH(1-84). Slatopolsky E et al. Kidney Int Vol. 58 (2000) Nguyen-Yamamoto L et al. Endocrinology 2001 Huan J et al. J Am Soc Nephrol 17: 2006 1. Inhibe la resorción ósea (in vitro) de la PTH 1-84 2. Inhibe remodelado óseo. 3. Descenso significativo nº OC y OB, y formación hueso nuevo (ratas) Langub MC, et al: Endocrinology 2003; Divieti P, et al: Endocrinology , 2002 Degradación PTH intraglandular depende de Ca2+ extracellular •HIPOCALCEMIA: PTH secretada mayoritariamente, es molécula “entera” PTH 1-84 •HIPERCALCEMIA La mayoría secretada son fragmentos N-truncados (PTH 7-84) Objetivo: Mantener niveles adecuados de calcemia Mayer GP et al. Endocrinology 104: 1778–1784, 1979 D’Amour P et al. Am J Physiol 251:E680–E687, 1986 Brossard JH et al. J Clin Endocrinol Metab 77: 413–419, 1993 Lewin E et al. Kidney Int 58: 71–81,2000 Lewin E et al. Kidney Int 64: 63–70, 2003 Consecuencia de • 1. Descubrimiento de los fragmentos N-Truncados (PTH 7-84) • 2. Desaparición de la Nichols “Allegro” (2006) + 123 % Ureña P. Kidney Int 2006 – 45 % “The unacceptable consequence is that opposite therapeutic attitudes may be reached in a single patient depending on the PTH assay used”. Souberbielle J-C et al. Kidney Int 2006; 70: 345–350. Kidney Int (2008) 73, 674–676 The five most commonly used intact parathyroid hormone assays are useful for screening but not for diagnosing bone turnover abnormalities in CKD-5 patients J. Herberth, M.-C. Monier-Faugere, H.W. Mawad, A.J. Branscum, Z. Herberth, G. Wang, T. Cantor and H.H. Malluche Clin Nephrol. 2009 Jul;72(1):5-14. Susan J. Allison Grupo de estudio de la PTH en población con ERC Estudio: 1. Cuantificar niveles PTH, distintos ensayos. 2. Cuantificar distintos fragmentos PTH. En HD (n,129) y CAPD (n,55) Caracteristicas clínicas en CAPD y HD. Total Group (n = 202) HD Group (n = 129) PD Group (n = 73) P Age (y) <0.001 60.17 ± 16.4 64 ± 14.8 52 ± 16.0 19 – 88 19 – 82 22 – 82 Sex (% males) 58.4 54.8 63.9 NS Diabetes (%) 21.4 25.2 14.5 NS -mean ± SD 2.01 ± 0.82 2.2 ± 0.2 1.63 ± 0.7 <0.001 Active vitamin D (%) 46.7 56.3 29 <0.001 -mean ± SD -range Dialysis vintage (y) Hemodiálisis: Ajuste de niveles de PTH cuantificados por distintos ensayos Diferente distribución de fragmentos PTH entre CAPD y HD Fragmentos PTH 7-84, más altos en CAPD vs. HD p: 0.000 PD PTH 1-84 PTH 7-84 HD 0% 20% 40% 60% 80% 100% Cortesía Dra ML González Casaus Diferencias en la distribución del calcio iónico entre CAPD (más altos) y HD. Ca2+ : 1.19 (1.17 – 1.21) mmol/L p=0.000 Ca2+ : 0.88 (0.85 – 0.90) mmol/L ¿ Por qué más PTH 7-84 en CAPD? La Hipercalcemia, Favorece producción de fragmentos PTH 7-84 sobre PTH(1–84) En DP, Favorecida la degradación intraglandular de la PTH por mayor tendencia a la sobrecarga neta de calcio. Ante estos hallazgos nos preguntamos: ¿Tienen sentido estas diferencias entre DP y HD? ¿Existen diferencias en la enf metabóica ósea entre HD y CAPD? 1. Técnica continua: Exposición continúa [Ca ] suprafisiológicas con el líquido de diálisis. Balance POSITIVO de calcio mayor que en HD. (Hercz G et al. K Int 44: 860-866, 1993) (Kurz P et al. Kidney Int 46: 855-861,1994) (Isidro Salusky, ASN 2000) 2. Pérdidas de albúmina por peritoneo: Mayor proporción de calcio iónico “activo” disponible. Hipoalbuminemia favorece el bajo remodelado. (Sánchez–González et al.Advances in Perit Dialysis 2006) 3. CAPD vs. HD, peor cinética/manejo del calcio. (Kurz P et al. Clin Nephrol 1995; 44:255–61) Levy R et al. Perit Dial Int 2008; 28(S2):S11–S19. Enfermedad Ósea Adinámica, más prevalente en DP BO de 57 pacientes en DP Sánchez MC et al. Am J Kidney Dis 36: 953-961, 2000 Levy R et al. Perit Dial Int Vol. 28 (2008), Supp 2 Sherrard DJ et al. Kidney Int 1993; Pei Y et al. Kidney Int 1993; Couttenye MM et al. Nephrol Dial Transplant 1996; London GM et al. J Am Soc Nephrol 2004; Coen G et al. Nephrol Dial Transplant 1998; Andress DL et al. Kidney Int 2008; Sanchez-Gonzalez MC et al. Adv Perit Dial 2006. Niveles de PTH, en CAPD, necesidad de valores más altos frente a HD, para evitar el desarrollo de una enfermedad de bajo remodelado. En DP, iPTH 65-450pg/ml pobre VP (DP, PTH>600 HPT) (Qi Q, Malluche H, AJKD 26: 622-631; 1995) Sánchez MC et al. Am J Kidney Dis 2000; 36:953–961. Conclusiones La Enfermedad Metabólica ósea en DP, presenta factores diferenciadores frente a HD que hay que tener en cuenta y obligan a un distinto manejo. En CAPD existe más riesgo de sobrecarga neta de calcio. Evitar líquidos con « alto » contenido en calcio. 2014 GRACIAS © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados.