Foliculogénesis Reclutamiento inicial Reclutamiento cíclico Factor de rescate Dominancia Ovulación Cuerpo Lúteo Glándula endócrina efímera Surge a partir de la ovulación Es característico de los mamíferos Sintetiza mucha progesterona y estrógenos, estos últimos en menor cantidad que progesterona En general se puede decir que está asociado a la viviparidad, se lo observa en Mamíferos vivíparos. Tienen una gran diversidad de mecanismos de control, difieren en la regulación, en las características, etc. Cuerpo lúteo •Regresión funcional: disminuye progesterona •Regresión estructural: apoptosis Regresión funcional Aumenta la enzima 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa Progesterona 20α-dihidroprogesterona No funcional Regresión funcional Además: Disminuye el transporte de colesterol (SCP-2 y StAR). Disminuye el receptor de LH Disminuye cAMP estimulado por LH Regresión estructural o morfológica Progesterona es anti apoptótica Prostaglandina F2α Uterina en roedores y ovárica en primates Factores de rescate Prolactina en roedores y hCG en primates Preñez • Aumenta la ingesta • Aumenta la acumulación de tejido adiposo • Aumenta Insulina (60 %) • Resistencia a Insulina (40%-70%): desde la mitad • Aumenta la lipólisis • Disminuye la utilización de glucosa (50%) • Disminuyen leptinas • Disminuye adiponectina Transferencia lúteo-placentaria (Primates) 1) Dominancia luteal 2) Interfase lúteo placentaria: la placenta comienza a secretar progesterona y el cuerpo lúteo continúa su secreción 3) Interfase lúteo placentaria: la placenta continúa secretando progesterona, comienza a secretar estradiol y el cuerpo lúteo continúa secretando ambos. 4) Dominancia placentaria: ambos esteroides son secretados por la placenta Cuerpo lúteo es funcional hasta la semana 12 Producción de esteroides Circulación materna colesterol-LDL Placenta Colesterol Cypscc Pregnenolona 3β-HSD/I Progesterona Día 20: la placenta comienza a producir progesterona: expresa Cypscc. Tiene alta actividad de 3β-HSD/I: doble localización. Tercer trimestre: entre 250 y 600 mg/día Expresión del Cypscc Rol de los Estrógenos Experimentos Antagonistas Inhibidores Rol de hCG ¿Transporte de colesterol? Pregnenolona Matriz Membrana interna MLN64 Membrana externa Citoplasma Progesterona MLN64: equivalente funcional de StAR Placenta sin StAR Hay 3β-HSD/I también en el REL y catalizaría la transformación DHE en androstenediona (A4) Semana 6: comienza la síntesis placentaria de estradiol. O Aromatasa: ? Placenta sin Cypc17 S O Dehidroepiandrosterona sulfato (DHE-S): materna y fetal Sulfatasa Producción de esteroides Circulación materna colesterol-LDL Cypscc Placenta Adrenal fetal Pregnenolona 1 Progesterona Pregnenolona-S 2 No tiene Cypc17 DehidroepiandrosteronaSulfato (zona reticularis) 1: 3β-HSD/I 2: Cypc17 3: sulfatasa 4: aromatasa 5: 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa DHE-S 3 DHE 1 A4 4 E1 5 E2 DHE-S (por circulación) E1: Estrona E2: Estradiol DHE-S: dehidroepiandrosterona-sulfato Pregnenolona-S: pregnenolona-sulfato A4: androstenediona Efectos de estradiol • Aumentan el flujo de sangre a la placenta y glándula mamaria • Aumentan la secreción de prolactina, preparan para la lactación • Aumentan la expresión de los receptores de LDL en placenta • Regulan el equilibrio del calcio: tendencia a la hipocalcemia. Disminuyen receptores de 1,25 dihidroxivitamina D3 en PT Aumentan la expresión de 1α-hidroxilasa Aumentan la expresión de 24-hidroxilasa Efectos de progesterona • Estimula la ingesta (leptinas) • Suprime la inmunidad celular materna y previene rechazo • Disminuye la expresión del receptor de GC en los corticotrofos • Inhibe la expresión del receptor de oxitocina • Disminuye la generación y propagación de potenciales de acción uterinos • Disminuye la síntesis de PGF2α hCG Síntesis comienza a los 7 días, máximo en la semana 10. Baja en el tercer trimestre. Variante hiperglicosilada Síntesis disminuye con el aumento de progesterona Semanas post menstruación hCG ng/ml plasma hCG-H ng/ml plasma 4 3,4 2,5 5 65 8,6 6 252 86 7 3.278 359 8 4.331 386 9 5.832 430 10 10.352 521 11-13 5.953 137 14-17 2.934 26 18-26 1.931 15,8 27-40 1.911 2,95 hCG Hembras no preñadas + hCG: cuerpo lúteo vive mas. Hembras preñadas con Ab anti hCG: involuciona el cuerpo lúteo hCG funciones Angiogénesis en la vasculatura uterina Diferenciación del citotrofoblasto Inmunosupresión y bloqueo da actividad fagocítica durante la invasión de células del trofoblasto Crecimiento uterino Mantiene la quiescencia uterina Promueve el crecimiento fetal Promueve el crecimiento del cordón umbilical Estimula la síntesis de DHE-S en la adrenal fetal y materna hCG hiperglicosilada Estimula la implantación Estimula el crecimiento de la placenta hCG Placenta hemocorial: hCG y hCG hiperglicosilada inducen la formación de de las vellosidades trofoblásticas. Por otro lado, hCG promueve el desarrollo y crecimiento de las arterias espiraladas. Otras hormonas peptídicas GH-N: se denomina de esta forma a la producida por la hipófisis, dependiente del receptor activado de T3 No se detecta en circulación materna después de la semana 24. GH-V: Variante codificada por un gen distinto. Tiene 13 aac diferentes de los 191 totales. Es menos dependiente de T3 Induce resistencia a insulina en la hembra Disminuye GluT4 en tejido adiposo materno Reduce translocación de GluT4 en músculo materno Reduce captación de glucosa en la madre Lipólisis materna Crecimiento fetal Otras hormonas peptídicas PRL-H: funciona de manera similar a la PRL hipofisaria aunque es codificada por un gen distinto y tiene una alta homología con GH. La concentración de ambas PRL aumenta a lo largo de la gestación. La PRL hipofisaria: 150–180 ng/ml al final de la preñez. PRL-H se detecta en la hembra a las 6 semanas y se secreta a circulación materna y fetal. Semanas 32-35 valores de 5000–7000 ng/ml. En el feto a término: 20–50 ng/ml Ambas prolactinas tienen efectos: Comportamentales Osmoregulación Colaboran con la disminución local de la respuesta inmune Lactogénicos Otras hormonas peptídicas Lactógeno placentaria (LP) Alta homología con GH y PRL Sin ritmos circadianos La placenta de primates comienza a sintetizarla a los 18 días de gestación. Evidente en circulación materna a las 3 semanas. Se secreta también a circulación fetal pero en una menor proporción: Circulación materna: 5-15 µg/ ml plasma Circulación fetal: 20 y 30 ng/ml. También se la detecta en líquido amniótico. • Esta hormona es el mayor producto de secreción al final de la gestación. Aproximadamente el 5% del mRNA placentario total corresponde a dicha hormona. • La concentración plasmática de PL aumenta cuando la disponibilidad de nutrientes es baja (entre las comidas, en ayuno) y disminuye cuando la disponibilidad es alta (después de la ingesta). • Se ha comprobado experimentalmente que el ayuno (con hipoglucemia) provoca un aumento significativo de PL en circulación. • Disminuye en hiperglucemia. ¿Cuál es su función sobre el metabolismo materno? Muchas de las adaptaciones que ocurren en la hembra en el metabolismo lipídico y de hidratos de carbono en el tercer trimestre se atribuyen a esta hormona. Entre ellos: 1) Aumento de la movilización de lípidos, con incremento de la lipólisis (función semejante a GH). 2) Resistencia a insulina hepática por disminución de la expresión del receptor de insulina. Esto significa que insulina provoca una disminución de la glucemia menor a la esperada. El tratamiento de hembras no preñadas con PL provoca el mismo efecto en las hembras no preñadas. 3) Disminuye la tolerancia a la glucosa, esto significa que la glucosa se mantiene más tiempo en circulación debido a que el hígado es menos sensible a insulina y no deriva la glucosa a la síntesis de glucógeno. Aumenta la masa de células β y estimula la síntesis de insulina. Evita la diabetes gestacional El efecto generalizado sería el de disminución de la utilización materna de glucosa aumentando la disponibilidad para el feto lo cual promovería indirectamente el crecimiento fetal. Junto con progesterona aumenta la ingesta (HVM resistencia a leptinas) Hembras no preñadas tratadas con LP: efectos similares Hormona tiroidea CRH: La placenta es una fuente muy importante de CRH. En las hembras preñadas el CRH plasmático proviene de la placenta y aumenta mucho al final de la preñez. • A diferencia del CRH, los GC no inhiben la expresión del gen que lo codifica sino que la estimulan. • El efecto es dosis-dependiente. • Dexametasona es tan efectiva como los GC naturales esto implica que el efecto es vía el GR. • El efecto de los GC sobre CRH es modulado en la placenta por la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que inactiva gran parte de los GC que ingresan. Disminuye en las cercanías del parto. • En una situación de estrés en hembras preñadas por cualquier situación de gran demanda metabólica aumenta CRH placentario, ACTH y los GC maternos. • Durante la preñez hay tendencia al hiperglucocorticoidismo y se produce hipertrofia de la zona fasciculata de la adrenal materna, efecto que se mantiene hasta después del nacimiento. Es debido a ACTH que está elevada de manera prolongada. • Progesterona inhibe la expresión del receptor de GC en corticotrofos El aumento de cortisol es debido al aumento de ACTH y a la hipertrofia de la zona fasciculata de la adrenal materna generada por ella. La 11β- HSD 2 es la responsable de disminuir el efecto de los GC sobre CRH. Por eso CRH no aumenta tanto como sería de esperar por la concentración de cortisol y sí lo hace en las cercanías del parto. • CRH actúa sobre la hipófisis fetal promoviendo la secreción de ACTH fetal que estimula el crecimiento de la adrenal del feto. Reemplaza a hCG. • La corteza adrenal del feto tiene dos zonas: la más externa dará lugar a las 3 zonas de la corteza definitiva y la mas interna es la llamada zona fetal, que desaparece después del nacimiento y que sintetiza DHE-S. La síntesis de este precursor de estrógenos es estimulada por ACTH. • CRH tiene un rol muy importante en el comienzo del parto. ADEMAS……… La placenta produce CRHBP o proteína transportadora de CRH. Regula el CRH biodisponible. CRHBP: producida en el hígado y la placenta En las cercanías del parto disminuye y aumenta la disponibilidad de CRH. CRHBP disminuye 60% y aumenta CRH libre Durante la preñez El aumento de cortisol es amortiguado por CBG (transcortina). Los estrógenos estimulan la síntesis hepática de CBG. Aumenta el total pero no tanto el libre. Feto protegido por la 11β-HSD-2 placentaria. ACTH materna no cruza barrera placentaria CRH si. PARTO Participantes: CRH y CRHBP 11β-HSD tipos 1 y 2. Predomina la tipo 2 GR Cortisol/CBG (hepática) Progesterona Estradiol Disminuye 60% y aumenta CRH libre Aumento de CRH libre provoca en la madre Aumento ACTH y de cortisol Aumenta la contractilidad uterina Aumento de CRH libre provoca en el feto Aumento ACTH y del desarrollo de la adrenal fetal Aumento de cortisol Aumento de DHE-S por parte de la adrenal fetal surfactantes pulmonares inducidos por GC Y CRH placentario vía receptores R1 y R2 estimula la contractilidad miometrial Qué desencadena el parto: Aumento de 5α-reductasa y 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Ambas inactivan progesterona Aumento en la expresión del PRA (receptor de progesterona A) Aumenta la relación PRA/PRB Esto lleva a un aumento de receptor α de estradiol. PRA suprime la actividad transcripcional del PRB (receptor de progesterona B que media los efectos inhibitorios sobre la actividad uterina. Aumenta la expresión de PRC, forma soluble. Además En la placenta aumenta la 11β-HSD tipos 1 y disminuye la tipo 2. Cortisol, vía GR , disminuye la expresión del Cypscc. Placentas + cortisol= disminuye Cypscc CRH aumenta DHE-S Circulación materna colesterol-LDL Cypscc Placenta Adrenal fetal Pregnenolona Pregnenolona-S Progesterona DHE-S DHE-S DHE-S (por circulación) E2 Aumenta la relación estrógenos/progesterona Progesterona Receptor de membrana de P4 Surfactantes secretados por el feto Membrana celular No genómicos Receptor nuclear de progesterona Disminución de coactivadores de PR Aumenta PRA/PRB Aumenta PRC Aumento de NF-КB : Disminución funcional de progesterona ( caida de coactivadores de PR y expresión de diferentes isoformas de PR) Aumento de ciclooxigenasa (COX-2) y de genes de contractilidad Disminución de la acción nuclear de progesterona Aumento de la contractilidad miometrial El aumento de la relación estrógenos/progesterona provoca Aumento en la expresión de Relaxina Promueve la relajación del ligamento púbico y la dilatación del cuello del útero, estímulo para la secreción de oxitocina. Aumento de la expresión del receptor de oxitocina: Disminuye la quiescencia uterina y se produce el nacimiento