Indicaciones del tratamiento antifúngico en pacientes ingresados en

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ORIGINALES
Indicaciones del tratamiento antifúngico en pacientes
ingresados en servicios de medicina intensiva*
Francisco Álvarez-Lermaa, Mercedes Palomarb, Cristóbal Leónc, Pedro Olaechead, Enrique Cerdáe, Begoña Bermejof y Grupo de estudio
de Infección Fúngica del GTEI-SEMICYUC**
a
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital del Mar. Barcelona. bServicio de Medicina Intensiva. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. cServicio de Medicina
Intensiva. Hospital de Valme. Sevilla. dServicio de Medicina Intensiva. Hospital de Galdakao. Vizcaya. eServicio de Medicina Intensiva. Hospital de Getafe.
Madrid. fServicio de Medicina Preventiva. Hospital Virgen del Camino. Pamplona. España.
INTRODUCCIÓN. El objetivo del estudio ha sido investigar las
indicaciones de tratamiento antifúngico en pacientes
ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI)
españolas y describir las frecuencias de prescripción de
cada uno de ellos.
M ÉTODOS. Estudio multicéntrico de prevalencia en el que se
han incluido los pacientes ingresados en 64 UCI los días
23 de marzo, 22 de junio y 16 de noviembre de 1999. En
ellos se investigó la utilización de antifúngicos y los
criterios de su indicación. Los pacientes se clasificaron
como colonizados o infectados por hongos.
RESULTADOS. En 180 (11,5%) pacientes de los 1.562 incluidos
se han prescrito 219 cursos de tratamiento antifúngico
(prevalencia de utilización, 14/ 100 pacientes). El fluconazol
ha sido el antifúngico más utilizado, tanto en pacientes con
infección como en los colonizados por hongos. Los motivos
más frecuentes por los que se han indicado han sido:
presencia de candiduria (21,9%), sepsis grave que no
responde al tratamiento con antibióticos (19,6%) y
presencia de hongos en dos o más localizaciones no
invasivas (16,9%). En 17 ocasiones (7,9%) fue por
candidemia. El 21,1% de las indicaciones fue en
infecciones probadas.
Se han relacionado de forma significativa con utilización de
antifúngicos las siguientes variables: enfermedad de base,
nivel de gravedad APACHE II, hepatopatía crónica,
neoplasia sólida, inmunosupresión y trasplante de órganos.
Entre los condicionantes terapéuticos se han seleccionado:
utilización de corticoides, quimioterapia, ventilación
mecánica, traqueostomía, sonda urinaria, cirugía urgente
y/ o programada y antibioticoterapia previa.
CONCLUSIONES. El 11,5% de los pacientes incluidos han
recibido uno o más tratamientos con antifúngicos. Sólo
Correspondencia: Dr. F. Álvarez-Lerma.
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital del Mar.
P.º Marítimo, 25-29. 08003 Barcelona. España.
Correo electrónico: Falvarez@imas.imim.es
Manuscrito recibido el 18-6-2003; aceptado el 10-10-2003.
*Este estudio se ha realizado en parte con la colaboración del laborario Pfizer,
España. Los resultados del estudio han sido presentados parcialmente en el 13th
Annual Congress of European Society of Intensive Care Medicine, Roma,
octubre 2000.
**Al final del artículo se ofrece la relación de hospitales participantes en el
estudio EPIFUCI.
00
el 21,1% de los tratamientos se han indicado en infecciones
probadas. El fluconazol es el antifúngico
más utilizado.
Palabras clave: Antifúngicos. Fluconazol. Anfotericina B.
M otivos de uso. Paciente crítico. UCI.
Indications for antifungal treatment in intensive care unit
patients
INTRODUCTION. This study investigates the indications for
antifungal treatment in patients admitted to intensive care
units (ICUs) in Spain and determines the frequency at
w hich each individual drug is prescribed.
M ETHODS. Observational, multicenter study including all
patients admitted to 64 ICUs on 23 M arch, 22 June, and
16 November, 1999. The use of antifungal agents and the
criteria for indicating antifungal therapy w ere assessed.
Patients w ere classified as colonized or infected by fungi.
RESULTS. In 180 (11.5%) of the 1562 patients included in the
study, 219 courses of treatment w ith antifungal agents
w ere prescribed (antifungal therapy rate of 14 per
100 patients). Fluconazole w as the antifungal agent most
frequently used, both in infected and colonized patients.
The most common reasons for prescribing antifungal
therapy w ere as follow s: candiduria (21.9%), severe sepsis
w ith no response to antibiotic therapy (19.6%), and
evidence of fungi in tw o or more non-invasive sites (16.9%).
Candidemia w as the reason for antifungal treatment in
17 (7.9%) cases. Proven fungal infections accounted for
21.1% of indications. Variables significantly associated w ith
the use of antifungal agents included underlying disease,
severity of illness according to the APACHE II score, chronic
liver disease, solid tumor, immunosuppression, and organ
transplantation. Significant extrinsic risk factors for
antifungal therapy included treatment w ith corticoids,
chemotherapy, mechanical ventilation, urgent and/ or
elective surgery, and previous use of antibiotics.
CONCLUSIONS. A total of 11.5% of patients included in the
study w ere given one or more treatment courses w ith
antifungal agents. Antifungal treatment w as prescribed in
Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(5):279-85
279
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Álvarez-Lerma F, et al. Indicaciones del tratamiento antifúngico en pacientes ingresados en servicios de medicina intensiva
proved fungal infections in only 21.1% of cases. Fluconazole
w as the antifungal agent most frequently used.
Key w ords: Antifungal drugs. Fluconazole. Amphotericin B.
Use criteria. Critically ill patient. ICU.
Introducción
Más de la mitad de los pacientes ingresados en la unidad
de cuidados intensivos (UCI) reciben uno o más
antimicrobianos durante su estancia en UCI1. La mayoría
de ellos son fármacos antibacterianos, aunque en los
últimos años se ha observado un incremento en la
prescripción de fármacos con actividad antifúngica. El
estudio ENVIN-UCI, que registra desde 1994 el consumo
de antimicrobianos en las UCI españolas ha detectado un
incremento en las indicaciones de antifúngicos que se
realizan de forma dirigida (después de la identificación del
microorganismo responsable de la infección). En esta
forma de indicación fluconazol ha duplicado sus
indicaciones y ha alcanzado entre el cuarto y quinto lugar
entre todos los antimicrobianos prescritos2.
Los criterios para indicar antifúngicos han variado a lo
largo de la última década. Tradicionalmente la utilización
de antifúngicos se había restringido para aquellos
pacientes con infecciones documentadas o con un alto
riesgo de presentar infecciones por estos patógenos
(síndrome febril persistente en pacientes neutropénicos)3-5.
Los pacientes críticos ingresados en UCI no se habían
considerado como un grupo de riesgo. Sin embargo, a lo
largo de estos años, se han acumulado evidencias que
demuestran importantes errores diagnósticos debidos a la
infravaloración de los hallazgos microbiológicos en
muestras no significativas6,7 y las consecuencias del
retraso en el inicio del tratamiento, en pacientes
colonizados por hongos, en los que finalmente se
identifican candidiasis invasivas o candidemias8.
Paralelamente se ha propuesto como estrategia preventiva
de infecciones nosocomiales en pacientes críticos, la
descontaminación selectiva del tubo digestivo con fármacos
no absorbibles, que incluye la anfotericina B entre los
fármacos que se administran9-11.
Los criterios por los que pueden indicarse los fármacos
antifúngicos son variados y, en ocasiones, no se relacionan
con los hallazgos microbiológicos. Recientemente se han
publicado recomendaciones para el tratamiento de las
candidiasis invasivas11-13 y se han realizado dos
conferencias de consenso para optimizar el diagnóstico y
el tratamiento de estas infecciones invasivas14,15.
Por todo ello, se ha diseñado este estudio, con el objetivo
de conocer las indicaciones de tratamiento antifúngico en
pacientes críticos ingresados en UCI, así como la
frecuencia de cada indicación.
Método
Diseño
Estudio multicéntrico de prevalencia en el que se han incluido los
pacientes ingresados en las UCI de 64 hospitales participantes los días
23 de marzo, 22 de junio y 16 de noviembre de 1999. Los pacientes
incluidos fueron analizados para determinar la presencia de hongos en
280 Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(5):279-85
alguna muestra biológica y la utilización de uno o más fármacos
antifúngicos durante la estancia en UCI previa al día del estudio. Se
valoró sólo una muestra positiva a hongos por foco, en cada paciente,
excepto en aquellos casos en los que se identificaron hongos diferentes
en muestras sucesivas. Los estudios microbiológicos solicitados el día
del estudio o en los días previos, fueron seguidos hasta su resolución.
Cuaderno de recogida de datos
Se elaboró un cuaderno de recogida de datos (CRD) en el que se
incluyeron variables demográficas, antecedentes patológicos,
enfermedades de base, tratamientos previos y posteriores al ingreso,
motivos de prescripción de los antifúngicos y estudios microbiológicos
realizados hasta el día del estudio. El nivel de gravedad se valoró con el
sistema APACHE II al ingreso del paciente en UCI16. Las muestras
obtenidas en cada paciente fueron analizadas en los servicios de
microbiología de cada hospital. Los hongos aislados se estudiaron,
siempre que fue posible, para conocer su género y especie.
Los enfermos se clasificaron de acuerdo con la enfermedad de base
en coronarios, quirúrgicos, traumáticos y médicos. Los pacientes
coronarios fueron aquellos cuyo motivo de ingreso fue un síndrome
isquémico agudo como angina o infarto de miocardio. Los pacientes
traumáticos incluían a los pacientes cuyo motivo de ingreso eran
lesiones agudas producidas por un traumatismo. Se incluyeron como
pacientes quirúrgicos aquellos cuyo motivo de ingreso fue el control
postoperatorio de una intervención programada. Los pacientes
médicos eran aquellos cuyo motivo de ingreso no era ninguno de los
anteriores, incluyéndose aquellos pacientes que ingresaron después de
una intervención quirúrgica no programada.
Definición de variables
Antecedentes patológicos: enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), se definió como tal cuando se disponía de una espirometría
forzada con una reducción del volumen espiratorio máximo al primer
segundo (FEV1) y/o del cociente entre éste y la capacidad vital forzada
(FEV1/FVC); hepatopatía crónica, si se ha confirmado mediante biopsia
o existen signos de hipertensión portal como varices esofágicas o
ascitis; diabetes mellitus insulinodependiente, si el paciente precisa de
insulina antes del ingreso en el hospital; neoplasia sólida, si se dispone
de confirmación histológica; neoplasia hematológica, si está
confirmada por diagnóstico de seguridad; inmunodeficiencia si cumple
los criterios aceptados por el Center for Disease Control (CDC) o si
presenta otras inmunodeficiencias, ya sean congénitas o adquiridas17;
trasplante de órganos, si existe trasplante previo de pulmón, corazón,
riñón, médula ósea u otros.
Se consideraron condicionantes terapéuticos: utilización de
corticoides, si consume una dosis/día equivalente a 20 mg de
prednisona durante al menos 2 semanas; quimioterapia, haber
recibido tratamiento con citostáticos, en los 30 días previos al día del
corte, ya sea como tratamiento de una neoplasia, de un trasplante o
por una enfermedad autoinmune; radioterapia, haber recibido
tratamiento con radioterapia, en los 30 días previos al día del corte;
antibióticos previos, haber recibido antibióticos en los 10 días previos
al día del corte; ventilación mecánica, haber utilizado ventilación
mecánica durante el presente ingreso hospitalario, antes del día de
corte; traqueostomía, presencia de traqueostomía el día del corte;
sonda uretral, presencia de sonda uretral el día del corte; intervención
quirúrgica programada, haber sido intervenido de forma programada
durante en presente ingreso hospitalario; intervención quirúrgica
urgente, haber sido intervenido de forma urgente durante en presente
ingreso hospitalario.
Las infecciones nosocomiales se clasificaron de acuerdo con los
criterios del CDC18 de la siguiente manera:
1. Neumonía adquirida en UCI. Diagnóstico de neumonía, a partir
de las 72 h de ingreso en UCI, cuando no estaba presente o en período
de incubación en el momento de ingreso. Se han subdividido en
relacionadas con ventilación mecánica o no, cuando existía el
antecedente de ventilación mecánica, previo a la neumonía.
00
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Álvarez-Lerma F, et al. Indicaciones del tratamiento antifúngico en pacientes ingresados en servicios de medicina intensiva
2. Neumonía nosocomial no adquirida en UCI. Diagnóstico de
neumonía, a partir de las 72 h de ingreso en el hospital, en un servicio
diferente al de UCI, cuando no estaba presente o en período de
incubación en el momento de ingreso. Las neumonías adquiridas en las
primeras 72 h en UCI se consideraron como no adquiridas en UCI.
3. Infección urinaria adquirida en UCI. Diagnóstico de infección
urinaria, a partir de las 72 h de ingresado en UCI.
4. Bacteriemia primaria. Hemocultivo positivo en ausencia de foco
conocido origen de la bacteriemia.
5. Bacteriemia relacionada con catéter. Presencia de
microorganismos en sangre que coincide con el identificado en la punta
del catéter y en uno de los siguientes tres lugares: piel en el punto de
inserción, conexión externa y líquidos administrados.
6. Bacteriemias secundarias. Presencia de microorganismos en
sangre que coincide con los identificados en otro foco a distancia.
7. Otras infecciones nosocomiales adquiridas o no en UCI.
Cualquier otra infección nosocomial identificada de acuerdo con las
definiciones del CDC.
Los aislamientos de hongos se clasificaron como infección o
colonización cuando así fue considerado por los médicos responsables
de los pacientes. Se han incluido como infección tanto aquellas
infecciones probadas como aquellas que se valoran como probables o
posibles19. Se han considerado como infecciones probadas: las
fungemias, las infecciones abdominales, la esofagitis por hongos y las
infecciones criptococócicas. Se definió fungemia a la presencia de uno
o más hongos en los hemocultivos. Infección abdominal al aislamiento
o a la identificación en el examen histopatológico de hongos en
muestras obtenidas en cavidad abdominal, por aspiración o biopsia,
durante la intervención quirúrgica o por punción dirigida. Esofagitis al
aislamiento o a la identificación en el examen histopatológico de
hongos en una muestra obtenida por biopsia en esófago o visualización
de placas de hongos mediante fibroesofagoscopia. La candiduria no se
clasificó como infección probada y se definió como presencia de hongos
en orina en concentración superior a 104 unidades formadores de
colonias por mililitro (UFC/ml).
Se han incluido en el estudio todos los antifúngicos utilizados en los
pacientes seleccionados, con independencia de la vía de
administración. Los antifúngicos utilizados previos al día de corte se
clasificaron como primer, segundo o tercer tratamiento atendiendo a la
cronología de su administración.
Medidas de frecuencia
Se han utilizado las siguientes: tasa de infección fúngica, definida
como el número de pacientes con infección fúngica por cada
100 pacientes controlados; tasa de uso de antifúngicos, definida como
el número de antifúngicos utilizados por cada 100 pacientes
controlados.
Análisis estadístico
Las variables cualitativas se describieron con el porcentaje de
distribución de cada una de las categorías. Las variables cuantitativas
se describieron con la media y la desviación estándar (DE) cuando seguían una distribución normal; con la mediana, valor mínimo y
máximo en caso contrario. El estudio de la asociación entre variables
cualitativas se ha realizado mediante la prueba de la chi al cuadrado
(␹2). La comparación de medias de dos muestras independientes se ha
realizado mediante la prueba de la t de Student o U de Mann-Withney
según las variables sigan o no una distribución normal. El valor de
significación estadística aceptado fue del 5% (p < 0,05).
Resultados
Se han incluido un total de 1.562 pacientes, 686 en el
primer período, 567 en el segundo y 309 en el tercero, con
una media de 24,4 enfermos/UCI (9-62). En 180 pacientes
(11,5%) se administraron uno o más antifúngicos durante
00
el ingreso en UCI (prevalencia de uso de antifúngicos:
14/100 pacientes).
Las características de los pacientes en los que se han
administrado antifúngicos se presenta de forma
comparativa con la de aquellos que no los han recibido en
la tabla 1. Las variables que se asocian significativamente
a la utilización de antifúngicos son las siguientes:
enfermedad de base (médica y quirúrgica), nivel de
gravedad APACHE II, la hepatopatía crónica, la neoplasia
sólida, la inmunosupresión y el trasplante. Entre los
factores de riesgo extrínseco se asocian la utilización de
corticoides, la quimioterapia, la ventilación mecánica, la
traqueostomía, la sonda urinaria, la cirugía, tanto urgente
como programada y la antibioticoterapia previa.
Se han prescrito 219 cursos de antifúngicos diferentes,
entre los que ha predominado fluconazol con 132 indicaciones (60,3%) seguido de anfotericina B liposomal,
19 indicaciones (8,7%), anfotericina B complejo lipídico,
18 indicaciones (8,2%) y anfotericina B desoxicolato,
18 indicaciones (8,2%). En otros 16 casos (7,3%) se ha
administrado anfotericina B tópica, asociada con otros
antibióticos, para la prevención de infecciones
nosocomiales en pacientes con ventilación mecánica. Sólo
en una ocasión se han administrado dos antifúngicos de
forma simultánea (anfotericina B liposomal más
5-fluocitosina). Los antifúngicos empleados se incluyen en
la tabla 2, dependiendo de su indicación en pacientes
clasificados como colonizado, infectado por hongos o sin
aislamiento de hongos. En 143 ocasiones (65,3%) se han
administrado en pacientes con infecciones fúngicas,
mientras que 34 antifúngicos (15,5%) se han utilizado en
pacientes colonizados y otros 42 en pacientes (19,2%) en los
que no se ha identificado ningún hongo. En la tabla 3 se
incluyen los antifúngicos utilizados, diferenciándose según
se hayan indicado en el primer, segundo o tercer
tratamiento. Mientras que en el primer tratamiento
predomina el fluconazol (116 casos, 64,4%), en los segundos
tratamientos ha sido más frecuente la prescripción de
anfotericina B, en sus tres formas de presentación
(20 casos, 60,6%). En estos casos, en 18 ocasiones se había
iniciado el primer tratamiento con fluconazol. En 6 casos se
han realizado tres tratamientos de antifúngicos. En dos
ocasiones se administraron tres cursos de fluconazol,
mientras que en otras dos se inició fluconazol y se sustituyó
por anfotericina B desoxicolato y posteriormente por
anfotericina B liposomal. Sólo en una ocasión el
tratamiento inicial de anfotericina B liposomal se sustituyó
por fluconazol.
Los motivos más frecuentes por los que se han indicado
los diferentes antifúngicos se incluyen en la tabla 4.
Destacan la presencia de candiduria (21,9%), la sepsis
grave que no responde al tratamiento con antibióticos
(19,6%) y la presencia de hongos en dos o más
localizaciones no invasivas (16,9%). En 17 ocasiones (7,8%)
fue por candidemia. El 21,1% de las indicaciones se han
relacionado con infecciones probadas. En la tabla 5 se
incluyen los principales tratamientos utilizados para cada
una de las principales indicaciones de antifúngicos.
Destaca la mayor utilización de anfotericina B, en el
tratamiento de candidemia, mientras que fluconazol se ha
prescrito en las indicaciones en las que no existían datos de
seguridad de la infección fúngica, con la excepción de la
utilización de antifúngicos por sospecha de aspergilosis
Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(5):279-85
281
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Álvarez-Lerma F, et al. Indicaciones del tratamiento antifúngico en pacientes ingresados en servicios de medicina intensiva
TABLA 1. Características de los pacientes incluidos en el estudio dependiendo de la utilización de antifúngicos
Antifúngicos
Total
Pacientes
Enfermedad de base (n.º [%])*
Médica
Quirúrgica
Traumática
Coronaria
Mortalidad global (n.º [%])
Estancia en UCI: mediana (mínima-máxima)
APACHE II medio (DE)
Distribución del APACHE II (n.º [%])
0-5
6-10
11-15
16-20
21-25
26-30
> 30
Antecedentes patológicos
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Hepatopatía crónica
Diabetes mellitus insulinodependiente
Neoplasia sólida
Neoplasia hematológica
Inmunosupresión
Trasplante de órgano/médula
N.º de antecedentes patológicos
Ninguno
Uno
Dos
Tres o más
Condicionantes terapéuticos
Corticoides
Quimioterapia
Radioterapia
Ventilación mecánica
Traqueostomía
Sonda urinaria
Cirugía programada
Cirugía urgente
N.º de factores extrínsecos
Ninguno
Uno
Dos
Tres o más
Pacientes con antibióticos previos
Cefalosporinas
Aminoglucósidos
Glucopéptidos
Penicilinas
Carbapenémicos
Ureidopenicilinas
Quinolonas
Anaerobicidas
Macrólidos
Antifúngicos
Tuberculostáticos
Tetraciclinas
Antivirales
p
Sí
No
1.562
180
1.382
747 (47,8)
358 (22,9)
231 (14,8)
205 (13,1)
284 (18,2)
14 (1-424)
15,4 (7,8)
101 (56,1)
57 (31,7)
19 (10,6)
1 (0,6)
54 (30,0)
39 (1-365)
19,6 (7,02)
646 (46,7)
301 (21,8)
212 (15,3)
204 (14,8)
230 (16,6)
11 (1-424)
14,9 (7,67)
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
111 (7,1)
314 (20,1)
304 (19,5)
298 (19,1)
202 (12,9)
93 (6,0)
54 (3,5)
1 (0,6)
11 (6,1)
35 (19,4)
44 (24,4)
37 (20,6)
16 (8,9)
13 (7,2)
110 (8,0)
303 (21,9)
269 (19,5)
254 (18,4)
165 (11,9)
77 (5,6)
41 (3,0)
< 0,001
221 (14,1)
84 (5,4)
240 (15,4)
109 (7,0)
22 (1,4)
24 (1,5)
21 (1,3)
29 (16,1)
22 (12,2)
32 (17,8)
24 (13,3)
4 (2,2)
10 (5,6)
6 (3,3)
192 (13,9)
62 (4,5)
208 (15,1)
85 (6,2)
18 (1,3)
14 (1,0)
15 (1,1)
0,43
< 0,001
0,35
< 0,001
0,32
< 0,001
0,014
964 (61,7)
490 (31,4)
96 (6,1)
12 (0,8)
86 (47,8)
66 (36,7)
25 (13,9)
3 (1,7)
878 (63,5)
424 (30,7)
71 (5,1)
9 (0,7)
< 0,001
247 (15,8)
32 (2,0)
7 (0,4)
972 (62,2)
312 (20,0)
1.153 (73,8)
286 (18,3)
297 (19,0)
62 (34,4)
9 (5,0)
1 (0,6)
157 (87,2)
87 (48,3)
164 (91,1)
50 (27,8)
71 (39,4)
185 (13,4)
23 (1,7)
6 (0,4)
815 (59,0)
225 (16,3)
989 (71,6)
236 (17,1)
226 (16,4)
< 0,001
0,002
0,82
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
279 (17,9)
216 (13,8)
415 (26,6)
652 (41,7)
1.082 (69,3)
559 (35,8)
363 (23,2)
278 (17,8)
269 (17,2)
214 (13,7)
142 (9,1)
122 (7,8)
117 (7,5)
93 (6,0)
68 (4,4)
52 (3,3)
19 (1,2)
18 (1,2)
3 (1,7)
7 (3,9)
27 (15,0)
143 (79,4)
172 (95,6)
73 (40,6)
80 (44,4)
82 (45,6)
38 (21,1)
65 (36,1)
43 (23,9)
34 (18,9)
22 (12,2)
12 (6,7)
61 (33,9)
17 (9,4)
3 (1,7)
3 (1,7)
276 (20,0)
209 (15,1)
388 (28,1)
509 (36,8)
910 (65,8)
486 (35,2)
283 (20,5)
196 (14,2)
231 (16,7)
149 (10,8)
99 (7,2)
88 (6,4)
95 (6,9)
80 (5,8)
7 (0,5)
35 (2,5)
16 (1,2)
15 (1,1)
< 0,001
< 0,001
*Algunos pacientes carecían de información en esta variable.
282 Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(5):279-85
00
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Álvarez-Lerma F, et al. Indicaciones del tratamiento antifúngico en pacientes ingresados en servicios de medicina intensiva
TABLA 2. Antifúngicos utilizados en pacientes ingresados en UCI
dependiendo de su clasificación en infección fúngica,
colonización por hongos y ausencia de hongos
Antifúngicos
Fluconazol
Anfotericina
liposomal
Anfotericina B
desoxicolato
Anfotericina B
complejo lipídico
Anfotericina B
tópica
Nistatina
Itraconazol
Otro antifúngico
Infección Colonización No aislamiento
Total
143 (65,3)
90 (62,9)
34 (15,5)
22 (64,7)
42 (19,2)
20 (47,6)
219
132 (60,3)
13 (9,1)
3 (8,8)
3 (7,1)
19 (8,7)
18 (12,6)
0 (0)
0 (0)
18 (8,2)
15 (10,5)
1 (2,9)
2 (4,8)
18 (8,2)
3 (2,1)
1 (0,7)
0 (1,1)
3 (2,1)
2 (5,9)
2 (5,9)
2 (5,9)
2 (5,9)
11 (26,2)
1 (2,4)
0 (0)
5 (11,9)
16 (7,3)
4 (1,8)
2 (0,9)
10 (4,6)
TABLA 4. Motivos de utilización de los fármacos antifúngicos
Motivos de utilización
Número
Infección probada
Hongos en abscesos/intervención
quirúrgica
Candidemia
Esofagitis por hongos
Infección por Cryptococcus spp.
Porcentaje
21
17
5
3
9,6
7,8
2,3
1,4
48
21,9
Infección posible o probable
Candiduria
Sepsis grave sin respuesta
al tratamiento antibiótico
Hongos en dos o más localizaciones
no invasivas
Sospecha de aspergilosis invasiva
Otros motivos
43
19,6
37
12
3
16,9
5,5
1,4
Profilaxis N-VM (DDS)
16
7,3
Desconocido
14
6,4
UCI: unidad de cuidados intensivos.
DDS: descontaminación digestiva selectiva.
TABLA 3. Antifúngicos utilizados en pacientes ingresados en UCI
en tratamientos consecutivos
TABLA 5. Antifúngicos utilizados en primera intención
en pacientes críticos según el motivo de la indicación
Tratamientos
antifúngicos
Fluconazol
Anfotericina B
liposomal
Anfotericina B
desoxicolato
Anfotericina B
complejo lipídico
Anfotericina B
(tópica)
Primero
(n = 180)
Segundo
(n = 33)
Tercero
(n = 6)
Total
(n = 219)
116 (64,4)
12 (36,4)
4 (66,7)
132 (60,3)
12 (6,7)
5 (15,2)
2 (33,3)
11 (6,1)
10 (5,6)
16 (8,9)
7 (21,2)
6 (18,2)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
Fluconazol
Anfotericina
Otros
Total
Candiduria
31
10
0
41
19 (8,7)
Sepsis grave/no
respuesta a los
antibióticos
27
8
2
37
18 (8,2)
Hongos en dos focos
no invasivos
25
4
4
33
16 (7,3)
Abscesos/exudado
cirugía
16 (7,3)
Nistatina
4 (2,2)
0 (0)
0 (0)
4 (1,8)
Itraconazol
2 (1,1)
0 (0)
0 (0)
2 (0,9)
Ketoconazol
2 (1,1)
0 (0)
0 (0)
2 (0,9)
Fluocitosina
2 (1,1)
0 (0)
0 (0)
2 (0,9)
Otro antifúngico*
5 (2,8)
1 (3,0)
0 (0)
6 (2,7)
*Se incluyen dentro del grupo de otros, 1 caso de griseofulvina y 5 casos de
antifúngicos utilizados en ensayos clínicos, en el momento de realizar el
estudio: voriconazol, 2 casos, y anfotericina B dispersión coloidal, 3 casos.
UCI: unidad de cuidados intensivos.
utilización de antifúngicos por sospecha de aspergilosis
pulmonar invasiva.
Discusión
En este estudio se ha demostrado la utilización de
antifúngicos en el 11,5% de los pacientes ingresados en
UCI. Estas tasas son superiores a las obtenidas en
registros previos. Así, en el estudio EPIIC1, realizado en
1992, en el que se analizan los tratamientos empleados en
un día determinado, en 1.417 UCI europeas, se demostró la
utilización de antifúngicos en el 6,6% de los pacientes,
aunque los antifúngicos que se utilizaron en las UCI
españolas sólo alcanzó al 3,6% de los pacientes. Ambos
estudios seleccionaron los pacientes mediante sistemas de
prevalencia, aunque en nuestro estudio se han incluido
todos los tratamientos recibidos durante su estancia en
UCI, algunos de los cuales ya se habían suspendido el día
00
11
2
0
13
Candidemia
3
7
0
10
Sospecha de
aspergilosis
invasiva
2
6
1
9
de la selección de los pacientes. El estudio ENVIN-UCI
analiza desde 1994 los antimicrobianos que reciben los
pacientes ingresados en UCI. En estos registros se ha
observado un discreto incremento de antifúngicos, en
especial de fluconazol, que ha doblado sus indicaciones en
los
últimos
años,
desde
1,21 indicaciones/100 prescripciones de antimicrobianos en
1996 hasta 2,38 en al año 2001. En este último año, los
pacientes que recibieron antifúngicos sistémicos (por vía
oral e intravenosa) han llegado al 4,6% del total incluidos
en el período de vigilancia (datos no publicados). Las
diferencias con las tasas de uso de antifúngicos
identificadas en nuestro estudio se deben básicamente al
sistema de selección de pacientes. En nuestro caso se han
seleccionado los pacientes ingresados en UCI los días del
corte (método de selección transversal) y ello incluye a los
pacientes con más larga estancia, con mayor gravedad y
más tratamientos previos con antibióticos, con lo cual se
selecciona una población de mayor riesgo de desarrollar
infecciones por hongos y en consecuencia mayor consumo
de antifúngicos. Mientras, en el estudio ENVIN-UCI se
han incluido todos los pacientes ingresados en un período
de tiempo (método de selección y vigilancia longitudinal), lo
que facilita la inclusión de aquellos con menor estancia,
Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(5):279-85
283
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Álvarez-Lerma F, et al. Indicaciones del tratamiento antifúngico en pacientes ingresados en servicios de medicina intensiva
menos graves y con menor riesgo de desarrollar infecciones
por hongos.
La mayoría de las prescripciones de antifúngicos se
realizan, como era de esperar, en pacientes en los que
existe la evidencia o sospecha de infecciones producidas
por hongos. Sin embargo, hasta el 35% de las indicaciones
se han realizado en pacientes clasificados como colonizados
o bien en pacientes en los que no constaba ningún
aislamiento de hongos. Ello se debe, en parte, al registro de
antifúngicos no absorbibles, administrados por vía
digestiva, para la prevención de neumonías relacionadas
con ventilación. Para esta indicación se utiliza anfotericina
B desoxicolato asociada con otros antibióticos. Esta
estrategia preventiva dispone de numerosas evidencias10,20
que demuestran su eficiencia en la prevención de
infecciones en pacientes ingresados en UCI; sin embargo,
su utilización es escasa, ya que sólo 16 pacientes (1%) del
total de incluidos en nuestro estudio recibieron este
tratamiento. Por otro lado, se han empleado antifúngicos
en pacientes en los que no existía ningún aislamiento de
hongos, o en los que este aislamiento se había realizado en
muestras no significativas de infección (mucosas). Es
probable que en ello influyan los nuevos conocimientos
sobre el riesgo de infección fúngica en pacientes críticos
ingresados en UCI. Los pacientes, con largas estancias en
el hospital, fracasos múltiples de órganos o sistemas,
tratamientos previos con antibióticos de amplio espectro,
reintervenciones quirúrgicas y alteración de barreras
defensivas naturales se deben considerar como pacientes
gravemente inmunodeprimidos en los que patógenos
endógenos, como los hongos, pueden ser el origen de
verdaderas infecciones oportunistas21-24. El retraso de su
diagnóstico y tratamiento se relaciona con peor
pronóstico6,7. Por ello, se ha propuesto el tratamiento
precoz con antifúngicos cuando en una situación de sepsis
grave, no existe una respuesta adecuada al tratamiento
antibiótico empírico e incluso, al tratamiento dirigido,
aunque no existen evidencias que justifiquen esta decisión.
Esta nueva valoración del paciente crítico ha sido
reconocida en la Conferencia de Consenso organizada por
el Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la
Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y
Unidades Coronarias (GTEI-SEMICYUC)15 en la que se ha
recomendado la indicación de tratamiento empírico con
antifúngicos en los “cuadros clínicos infecciosos sin causa
bacteriana aparente, con factores de riesgo de candidiasis
invasiva, sin respuesta a un tratamiento antibiótico
adecuado, si se demuestra la colonización por Candida spp.
en dos o más muestras (aspirado traqueal u otra mucosa
respiratoria, orina, catéteres vasculares, etc.)”.
El antifúngico más utilizado, en los pacientes
clasificados como infectados o colonizados, ha sido el
fluconazol. Este antifúngico dispone de un adecuado
espectro de acción para la mayoría de los hongos aislados
en las UCI, en los que predomina Candida albicans, es
bien tolerado, se administra tanto por vía oral como
parenteral, tiene un coste razonable y existen numerosos
estudios en los que se demuestra su efectividad25-29. Las
diferentes formulaciones de anfotericina B disponen de
numerosas evidencias de su efectividad; sin embargo, la
formulación convencional (anfotericina B desoxicolato) se
ha asociado con una importante morbilidad (insuficiencia
renal, reacciones durante la infusión)30-32, mientras que las
284 Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(5):279-85
formulaciones con lípidos son muy costosas. Estos factores
justifican la tendencia general a utilizar fluconazol en
primera intención en los tratamientos con antifúngicos.
Las diferentes formulaciones de anfotericina B se han
utilizado de forma preferente en los segundos tratamientos
y en las situaciones clínicas de infección probada. Esto se
debe, en parte, a que se utiliza como tratamiento de rescate
en aquellos casos de resistencia a los azoles (C. krusei, C.
glabrata) o bien cuando la respuesta clínica inicial no es la
adecuada. Por otro lado, existe una tendencia, entre los
médicos intensivistas, a prescribir anfotericina B en sus
diversas formulaciones, cuando existe una infección
fúngica probada33, a pesar de que algunos estudios,
realizados en pacientes no inmunodeprimidos, con
candidemias o candidiasis invasiva han demostrado que
fluconazol puede ser tan eficaz como la anfotericina25-29.
La distribución de los antifúngicos descrita en nuestro
estudio se ha visto recientemente alterada con la aparición
de dos nuevos fármacos antifúngicos, voriconazol34 y
caspofungina35. Estos dos nuevos fármacos son más activos
que los actuales frente a especies de Candida resistentes a
fluconazol y frente a Aspergillus spp. y ocuparán, en el
futuro, un lugar predominante en los tratamientos
empíricos y/o dirigidos de las infecciones fúngicas en
pacientes críticos36,37.
Los motivos por los que se han indicado los antifúngicos
en los pacientes críticos demuestran el predominio de
situaciones clínicas que pueden clasificarse de infección
posibles o probables. Sólo se ha demostrado la existencia de
infección fúngica de seguridad en el 21,1% de las
indicaciones. Las tres situaciones clínicas más frecuentes
que han contribuido al inicio de tratamiento con
antifúngicos, candiduria, colonización múltiple y
persistente y sepsis grave que no responde al tratamiento
de antibióticos de amplio espectro, se han identificado en
diferentes estudios como factores de riesgo de candidiasis
invasiva o candidemia. Aunque no existen estudios
diseñados para valorar el impacto del tratamiento precoz
de pacientes con estas situaciones clínicas, es razonable
pensar que el tratamiento debería instaurarse siempre que
se trate de pacientes de riesgo para desarrollar esta
complicación infecciosa. Sin embargo, no se debe olvidar
que la utilidad de esta estrategia terapéutica se desconoce,
mientras que la toxicidad y el coste, así como las
potenciales interacciones de los antifúngicos son bien
conocidas, por lo que se deberá monitorizar de manera
cuidadosa sus ventajas e inconvenientes.
Finalmente, debemos concluir que en este estudio se ha
identificado una elevada utilización de antifúngicos entre
los pacientes ingresados en UCI. La mayoría de
prescripciones de antifúngicos se han realizado en
situaciones clínicas clasificadas como infecciones probables
o posibles. El fluconazol es el antifúngico más empleado
mientras que las diversas formulaciones de anfotericina B
se indican preferentemente como tratamiento de rescate y
para el tratamiento de infecciones probadas.
Grupo de Estudio de Infección Fúngica en UCI (EPIFUCI)
Hospital Universitario La Fe, Valencia; Hospital de Galdakao,
Vizcaya; Hospital de Getafe, Madrid; Hospital de Motril, Granada;
Hospital del Mar, Barcelona; Hospital Río Ortega, Valladolid; Hospital
Insular, Las Palmas de Gran Canaria; Hospital Nuestra Señora del
00
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Álvarez-Lerma F, et al. Indicaciones del tratamiento antifúngico en pacientes ingresados en servicios de medicina intensiva
Pino, Las Palmas de Gran Canaria; Hospital Carlos Haya, Málaga;
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona; Hospital Puerta de Hierro, Madrid;
Hospital Juan Canalejo, A Coruña; Hospital del Conxo, Santiago de
Compostela (A Coruña); Hospital Clínic (UVIR), Barcelona; Hospital
La Paz, Madrid; Hospital Cabueñes, Gijón (Asturias); Hospital
General de Segovia; Hospital de Bellvitge, Barcelona; Hospital Ciudad
de Jaén; Hospital Río Carrión, Palencia; Hospital Arnau de Vilanova,
Lleida; Hospital de Txagorritxu, Vitoria; Hospital Camino de Santiago,
Ponferrada (Lugo); Hospital Verge de la Cinta, Tortosa (Tarragona);
Hospital Nuestra Señora de Aránzazu, San Sebastián; Hospital
Germans Trías i Pujol, Badalona (Barcelona); Hospital Virgen del
Camino, Pamplona; Hospital Central de Asturias, Covadonga
(Oviedo); Hospital Universitario San Carlos, Madrid; Hospital de
Navarra, Pamplona; Hospital de Son Dureta, Palma de Mallorca;
Hospital General de Alicante; Hospital Virgen de la Victoria, Málaga;
Hospital Josep Trueta, Girona; Hospital de Cruces, Bilbao; Complejo
Hospitalario de León; Hospital Provincial de Guipúzcoa; Hospital
Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares (Madrid); Hospital San Millán
y San Pedro, Logroño; Hospital Clínic (AVI), Barcelona; Hospital
Torrecárdenas, Almería; Hospital Dr. Peset, Valencia; Hospital
General, Palma de Mallorca; Hospital Santiago Apóstol, Vitoria;
Hospital Xeral de Galicia, Santiago de Compostela (A Coruña);
Hospital Universitario de Canarias; Hospital Xeral de Vigo
(Ponferrada); Hospital de Barcelona; Hospital Sant Joan, Reus
(Tarragona); Hospital Joan XXIII, Tarragona; Hospital del Poniente,
Almería; Hospital Ramón y Cajal, Madrid; Hospital General Marqués
de Valdecilla, Santander; Hospital Clínico, Málaga; Hospital General,
Móstoles (Madrid); Clínica Moncloa (Madrid); Hospital La Paz
(Quemados), Madrid; Hospital Clínico Universitario, Granada.
Bibliografía
1. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, Bruining HA, White J, Nicolas-Chanion
MH, et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care unit in
Europe. Results of the Europen study. JAMA 1995;274:639-44.
2. Insausti J. Consumo de antibióticos en Medicina Intensiva. En: Estudio
Nacional de Vigilancia de Infección Nosocomial en UCI (ENVIN-UCI).
Informe de la evolución de la incidencia y características de las infecciones
nosocomiales adquiridas en Servicios de Medicina Intensiva (1994-2001).
Madrid: Jarpyo Editores, 2002; p. 129-48.
3. Pizzo PA. Empirical therapy and prevention of infection in the
immunocompromised host. En: Mandell GL, Douglas GR, Bennett JE,
editors. Principles and practice of infectious diseases. New York: Churchill
Livingstone, 2000; p. 3102-11.
4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Brown AE, Edwards JE, Feld R, et al.
Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with
unexplained fever. Clin Infect Dis 1997;25:551-73.
5. Wade JC. Management of infection in patients with acute leukemia. Hematol
Oncol Clin North Am 1993;7:293-315.
6. Roosen J, Frans E, Wilmer A, Knockaert DC, Bobbaers H. Comparison of
premortem clinical diagnoses in critically ill patients and subsequent autopsy
findings. Mayo Clin Proc 2000;75:562-7.
7. Ri MG, Konig J, Moecke HP, Gramm HJ, Barkow H, Kujath P, et al.
Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients: a prospective multicenter
study in 435 non-neutropenic patients. Intensive Care Med 1997;23:317-25.
8. Nolla J, Sitges A, León C, Martínez L, León MA, Ibáñez P, et al. Candidemia
in non-neutropenic critically ill patients: analysis of prognostic factors and
assessment of systemeic antifungal therapy. Intensive Care Med 1997;
23:23-30.
9. Stoutenbeek CP, Van Saene HKF, Miranda DR, Zandstra DF, Langrehr D.
The effect of oropharingeal decontamination using topical nonabsorbable
antibiotics on the incidence of nosocomial respiratory tract infections in
multiple trauma patients. J Trauma 1987;27:357-64.
10. D’Amico R, Pifferi S, Leonetti C, Torri V, Tinazzi A, Liberati A. Effectiveness
of antibiotic prophylaxis in critically ill adults patients: a systematic review
of randomized controlled trials. BMJ 1998;316:1275-85.
11. Vincent JL, Anaissie E, Bruining H, Demajo W, El-Ebiary M, Haber J, et al.
Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infections in
surgical patients under intensive care. Intensive Care Med 1998;24:206-16.
12. Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD, Filler SD, Papas PG, Dismukes WG, et al.
Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2000;30:
662-78.
00
13. Richardson MD, Kokki M. Therapeutic guidelines in systemic fungal
infections. London: Current Medical Literature, 2001; p. 2-6.
14. Edwards JE (Conference chairman). International Conference for the
Development of a Consensus on the management and Prevention of Severe
Candidal Infections. Clin Infect Dis 1997;25:43-59.
15. Conferencia de Consenso de la Sociedad Española de Medicina Intensiva
Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC). Infecciones por Candida spp.
en pacientes críticos. Med Intensiva 1999;23:3-7.
16. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: A severity
of disease classification system. Crit Care Med 1985;13:818-29.
17. Center for Diseases Control 1993. Revised classification system for HIV
infection and expanded surveillance case definition for AIDS among
adolescents and adult. MMWR 1992; 41 (RR-17):1-19
18. Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, Horan TC, Hughes JM. CDC definitions
for nosocomial infections. Am J Infect Control 1988;16:128-40.
19. Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, Bennet JE, Bille J, Crokaert F, et al.
Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised
patients with cancer and hematopoietic stam cell transplants: An
international consensus. Clin Infect Dis 2002;34:7-14
20. Krueger WA, Lenhart FP, Neeser G, Ruckdeschel G, Schreckhase H, Eissner
HJ, et al. Influence of combined intravenous and topical antibiotic
prophylaxis on the incidence of infections, organ dysfunctions, and mortality
in critically ill surgical patients. A prospective, stratified, randomized,
double-blind, placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Criti Care Med
2002; 166:1029-37.
21. Fraser VJ, Jones M, Dunkel J, Storfer S, Medoff G, Dunagan WC.
Candidemia in a tertiary care hospital: epidemiology, risk factors, and
predictors of mortality. Clin Infect Dis 1992;15:414-21.
22. Nolla J, León C, Jordá R, León MA, Pontes MJ, EPCAN Project Group. Risk
factors for invasive candidiasis in non-neutropenic critically-ill patients. 40th
ICAAC. Toronto (Canadá), 2000.
23. Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM, Edwards JE, Patterson JE, Pfaller
MA, et al. Risk factors for Candida bloodstream infections in surgical
intensive care unit patients: The NEMIS prospective multicenter study. Clin
Infect Dis 2001;33:177-86.
24. Álvarez Lerma F, Cerdà E, Jordá R, Palomar M, Bermejo B and ICU
(EPIFUCI) Fungal Infection Study Group. Fungal isolates in critically ill
patients admitted to intensive care units. Intensive Care Med 2000;26
(Suppl 1):234.
25. Kujath P, Lerch K, Kochendörfer P, Boos C. Comparative study of the efficacy
of Fluconazole versus Amphotericin B/Flucytosine in surgical patients with
systemic mycoses. Infection 1993;21:376-82.
26. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, Pappas PG, Van der Horst CM, Edwards JE,
et al. A randomized trial comparing Fluconazole with Amphotericin B for
the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med
1994;331:1325-30.
27. Abele-Horn M, Kopp A, Sternberg U, Ohly A, Dauber A, Russwurm W, et al.
A randomized study comparing Fluconazole with Amphotericin B/5Flucytosine for the treatment of systemic Candida infections in intensive
care patients. Infection 1996;24:426-32.
28. Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi-Said D, Uzun O, Mera J, Gentry LO, et al.
Management of invasive candidal infections: Results of a propective,
randomized, multicenter study of Fluconazole versus Amphotericin B and
review of the literature. Clin Infect Dis 1996;23:964-72.
29. Phillips P, Shafran S, Garber G, Rotstein C, Smaill F, Fong I, et al.
Multicenter randomized trial of Fluconazole versus Amphotericin B for
treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Canadian Candidemia
Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:337-45.
30. Wingard JR, Kubilis P, Lee L, Yee G, White M, Walshe L, et al. Clinical
significance of nephrotoxicity in patients treated with amphotericin B for
suspected or proven aspergillosis. Clin Infect Dis 1999;29:1402-7.
31. Bates DW, Su L, Yu DT, Chertow GM, Seger DL, Gomes DR, et al. Mortality
and costs of acute renal falilure associated with amphotericin B therapy. Clin
Infect Dis 2001;32:686-93.
32. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. Comparison of effects of amphotericin B
deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised, controlled trial. BMJ
2001;322:579-82.
33. Álvarez-Lerma F, Nolla J, Palomar M, León MA. Intención de tratamiento de
infecciones fúngicas en pacientes críticos ingresados en UCI. Enferm Infec
Microbiol Clin 2003;21:83-8.
34. Hoffman HL, Rathbun RC. Review of safety and efficacy of voriconazole.
Expert Opin Investig Drugs 2002;11:409-29.
35. Keating GM, Jarvis B. Caspofungin. Drugs 2001;61:1121-9.
36. León C, León MA, Nolla J, Jordá R, Álvarez F, León D. Colonización/infección
fúngica en UCI. Situación actual. En: Aspectos actuales de la infección
fúngica. Papel de caspofungina. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;(Supl
2):13-20.
37. Álvarez Lerma F, León C, Palomar M. Infección fúngica en pacientes
ingresados en UCI. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;(Supl 1):27-33.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(5):279-85
285