Seguridad y Manejo de Bevacizumab Amalia Palacios Hospital Reina Sofía – Córdoba 30 de diciembre de 2006 Angiogénesis Tumoral Fisiológica La angiogénesis es esencial para el crecimiento tumoral y la formación de metástasis REGULACION DE LA ANGIOGÉNESIS FACTORES PROANGIOGÉNICOS FACTORES ANTIANGIOGÉNICOS ANGIOGENINA ANGIOSTATINA ANGIOPOYETINA- 1 ENDOSTATINA bFGF INTERLEUKINA - 8 INTERFERON - α INTERLEUKINA - 12 PDGF TIMPs TGF - a RETINOIDES TGF - b TROMBOSPONDINA - 1 TNF - a TGF - β VEGF VEGF: caracteristicas moleculares Mediador clave de la angiogenesis Tambien conocido como VEGF-A Glicoproteina homodimerica Estimula el crecimiento de las celulas endoteliales Moleculas relacionadas: VEGF-B, C , -D; PlGF Peso molecular 45,000Da Une al receptor KDR y a heparina PlGF = placental growth factor KDR = kinase domain region Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25 El VEGF actúa como ligando del VEGFR 1 y 2 Regulación de la expresión del VEGF Unión VEGF – Receptor 1 y 2 VEGF Angiogénesis proliferación de células endoteliales vasculares migración de células endoteliales vasculares supervivencia de células endoteliales inmaduras aumento de la permeabilidad vascular VEGFR 1 y 2 se encuentran principalmente en las células endoteliales vasculares Acción biológica del VEGF Regulación de la angiogénesis Proliferación, Migración de células endoteliales, y supervivencia. Permeabilidad vascular Regulación de la linfangiogénesis Modulación de la respuesta inmune (Bloqueo células dendriticas) Inhibir la angiogénesis: una nueva modalidad terapeutica El VEGF como diana terapéutica ¿Y la angiogénesis fisiológica? La angiogénesis limitada en los adultos implica que la inhibición del VEGF es una estrategia terapéutica factible. Angiogénesis Fisiológica: Papel del VEGF VEGF tiene un papel limitado en adultos Cicatrización de heridas Ciclo reproductivo femenino Reproducción Ferrara N. Curr Opin Biotechnol 2000;11:617–24 Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–63 1.- Secuestración ligandos 2. Bloqueo Receptor BEVACIZUMAB (AVASTIN) IgG1 P85 P PLCg P 3.- Inhibidores de Tirosina Quinasa. GRB2 P 4.- Otros Inhibición cascada de señales INHIBICIÓN SEÑALIZACIÓN DEL VEGF: POSIBLES TTOS Terapéutica anti - VEGF Moléculas de bajo peso molecular (inhibidores de la tirosin - quinasa dependiente del VEGF - R) SU 5416 SU 6668 ZD 6474 PTK 787 Anticuerpos humanizados Bevacizumab RhuMAb VEGF (bevacizumab/Avastin®) Anticuerpo monoclonal humanizado anti- VEGF 93% humano, 7% murino Vida media terminal 17–21 dias Reconoce todas las isoformas humanas de VEGF, Rhu = recombinant human MAb = monoclonal antibody 1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9 Bevacizumab: Molecula anti-VEGF Al inhibir el VEGF, Avastin: produce la involución de la vasculatura tumoral inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales, limitando el crecimiento reduce la presión intratumoral mejorando la penetración de los agentes citotóxicos al tumor Avastin es el primer agente anti- angiogénico con eficacia antitumoral demostrada en ensayos fase III. Indicaciones Terapéuticas Bevacizumab (Avastin)® I.V. esta aprobado: En combinación con: 5 Fu / ácido folínico o 5 Fu / ácido folínico / Irinotecan Para tratamiento en 1ª línea del carcinoma Metastásico de colon o recto. Posologia y Administración La dosis recomendada es de 5 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 14 días por infusión I.V. Se recomienda continuar el tratamiento hasta que se produzca la progresión de la enfermedad subyacente. Bevacizumab (Avastin) Bevacizumab en la Practica Clínica Manejo de los efectos adversos Efecto de la Adición de Avastin a la Quimioterapia No incrementa los acontecimientos adversos como: Diarrea Vómitos Leucopenia No aumenta la incidencia de: Mortalidad a los 60 días Hospitalización Discontinuación del tratamiento Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42 Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–3705 Efectos Adversos relacionados con Avastin® Comunes y leves: Hipertensión Proteinuria Episodios Hemorrágicos / Curación heridas Graves e Infrecuentes: Tromboembolismo arterial Perforaciones Gastro- Intestinales Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 Efectos Adversos relacionados con Avastin® Comunes y leves: Hipertensión Proteinuria Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas Graves e Infrecuentes: Tromboembolismo arterial Perforaciones G.I Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 Hipertensión: Avastin para CCR metastásico Trial Regimen All grades AVF07802 5-FU/LV 3 0 5-FU/LV + Avastin (5mg/kg) 11 8.6 – – 5-FU/LV + Avastin (10mg/kg) 28 25 – – IFL IFL + Avastin (5mg/kg) 5-FU/LV 5-FU/LV + Avastin (5mg/kg) 8.3 22.4 4.8 32.0 – – – – 2.3 11 2.9 16.0 0 0 0 0 AVF21073 AVF21924 Grade 3/4 Grade 3 Grade 4 – – 5-FU = fluorouracilo; LV = leucovorin; IFL = 5-FU/LV, Irinotecan; FOLFOX = 5-FU/LV + oxaliplatino 1 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2); 2 Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5; 3 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42; 4 Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 EC con Bevacizumab en CCR metastásico HIPERTENSIÓN Efecto secundario mas común Incidencia Global 22 – 32% Eventos grado 3 – 4 11 – 16% Se trata con los fármacos habituales: IECAs, Diuréticos, Antagonistas del Calcio ………. Su incidencia es dependiente de la dosis Bevacizumab / Hipertensión: Recomendaciones Antes de iniciar la terapia con Bevacizumab Si HT no controlada Precaución en la utilización Controlarla con fármacos antes de iniciar el tratamiento Monitorizar la TA a todos los pacientes al menos cada -2 3s Si TA no puede controlarse Interrumpir bevacizumab Si crisis hipertensivas Tras finalizar tratamiento Suspender definitivamente Retirada progresiva de la medicación AHT Efectos Adversos relacionados con Avastin® Comunes y leves: Hipertensión Proteinuria Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas Graves e Infrecuentes: Tromboembolismo arterial Perforaciones G.I Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 Proteinuria: Incidencia Trial E3200 1 AVF0780 2 AVF2107 3 AVF2192 4 1 Regimen All grades Grade 3/4 Grade 3 Grade 4 FOLFOX – – 0 0 – – 11.4 22.8 28.1 21.7 26.5 19.2 38.0 – – – – – 1 <1 – – – 0 0 – – – – – – – 0.8 0.8 0 1.0 0 0 0 0 FOLFOX + Avastin (10mg/kg) Avastin (10mg/kg) 5-FU/LV 5-FU/LV + Avastin (5mg/kg) 5-FU/LV + Avastin (10mg/kg) IFL IFL + Avastin (5mg/kg) 5-FU/LV 5-FU/LV + Avastin (5mg/kg) Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) 2 Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 3 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42 4 Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 PROTEINURIA Incidencia Global 23.3 % Generalmente asintomática y G1 No esta asociada a disfunción renal Proteinuria G3 Escasa < 1% ¿HT? Síndrome nefrótico (G4) Raro. Probablemente asociado a hipertensión Mejora tras finalizar el tratamiento Bevacizumab en E.C de CCR metastásico PROTEINURIA: RECOMENDACIONES Monitorizar : Tira reactiva en orina antes y despues de cada infusión Si > 2 ++ Recogida de orina de 24 horas Si ≥ 2 gr / 24 h Interrumpir y valorar siguiente ciclo. Síndrome nefrotico Interrumpir Bevacizumab Bevacizumab en E.C de CCR metastásico Efectos Adversos relacionados con Avastin® Comunes y leves: Hipertensión Proteinuria Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas Graves e Infrecuentes: Tromboembolismo arterial Perforaciones G.I Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 Episodios Hemorrágicos Hemorragias muco-cutáneas leves 20- 40% G1- Epistaxis Grado -3 4 Hemorragias asociadas al tumor CPNCP 9 % (6% mortales) CCR 1 – 3 % NS SNC ¿? 3 – 5% NS Episodios Hemorrágicos: Recomendaciones La epistaxis técnicas estándar de primeros auxilios. Deben de tratarse con precaución los pacientes con: diátesis hemorrágica congénita. coagulopatía adquirida. o aquellos que reciben anticoagulantes a dosis completa antes del comienzo del tratamiento con Avastin, Avastin está contraindicado en pacientes con metástasis del SNC no tratadas. Avastin se suspenderá definitivamente ante hemorragias de grado 3 o 4 durante el tratamiento. Efectos Adversos relacionados con Avastin® Comunes y leves: Hipertensión Proteinuria Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas Graves e Infrecuentes: Tromboembolismo arterial Perforaciones G.I Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 Complicaciones en la cicatrización de las heridas en pacientes con CCR metastásico que se someten a cirugía IFL + IFL + Avastin placebo Complicaciones / intervenidos2 Incidencia 0/25 4/40 0 10% Complicaciones: • dehiscencia anastomótica del intestino (n=2), • dehiscencia de herida de toracotomía (n=1), • hemotórax posterior a resección pulmonar (n=1) • equimosis y hemorragia a lo largo de la incisión quirúrgica (n=1). 2Hurwitz H, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstract 3702 Curación de heridas: Recomendaciones No debe iniciarse el tratamiento con avastin hasta pasados 28 días de una cirugía o hasta que la herida este totalmente cicatrizada. Si se programa una cirugía, el avastin debe suspenderse por lo menos 6 semanas antes de esta. La terapia con Avastin debería interrumpirse si complicaciones de cicatrización de cualquier herida y hasta que esta este totalmente cicatrizada 1 Hurwitz H, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstract 3702 Scappaticci F, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstract 3530 2 Efectos Adversos relacionados con Avastin® Comunes y leves: Hipertensión Proteinuria Episodios Hemorrágicos / Curación de heridas Graves e Infrecuentes: Tromboembolismo arterial Perforaciones G.I Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 Incidencia de episodios tromboembolicos arteriales (ATAs) QT (741) ATAs 2% Mortalidad 0.4% QT + Avastin (n=1004) 4.5% 0.8% Similar incidencia de tromboembolismos venosos Mayor riesgo: Si antecedentes de ATA Si edad ≥ 65 años * Análisis conjunto de 5 ensayos randomizados Skillings JR, et al. J Clin Oncol 2005; 23(June 1 Suppl.):196s (Abstract 3019) Episodios Tromboembolicos Arteriales ATAs detectados en Ensayos Clínicos: Accidentes cerebrovasculares Infartos de miocardio Ataques isquémicos transitorios Hemorragia subaracnoidea Otros episodios tromboembólicos arteriales. Episodios Tromboembolicos Arteriales ATAs detectados en Ensayos Clínicos: Accidentes cerebrovasculares Infartos de miocardio e v ¿ s o n ? s o Ataques isquémicos transitorios Hemorragia subaracnoidea Otros episodios tromboembólicos arteriales. Recomendación: Suspender tratamiento con Avastin Efectos Adversos relacionados con Avastin® Comunes y leves: Hipertensión Proteinuria Episodios Hemorrágicos / Curación de heridas Graves e Infrecuentes: Tromboembolismo arterial Perforaciones Gastrointestinales Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 Perforación GI: incidencia y tasa de mortalidad GI perforation Trial 1 AVF2192g Therapy n Incidence, n (%) Deaths, n (%) 5-FU/LV + Avastin 100 2 (2.0) 1 (1.0) 503 7 (1.4) 2 (0.4) 4 AVF2107g IFL + Avastin or 5-FU/LV + Avastin Incidencia si cuadro de inflamación abdominal: - Ulcera gástrica - Necrosis tumoral - Diverticulitis o colitis 1Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 4Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42; Perforación GI: Recomendaciones Se debería tener precaución, sobre todo en pacientes con cáncer de colon o recto y con un proceso inflamatorio abdominal. Tener siempre “in mente” los síntomas y signos de la perforación intestinal. Si se desarrolla la perforación GI Suspensión permanente. 1 2 Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23( June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) 3 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42 Efectos Adversos relacionados con Avastin® Comunes y leves: Hipertensión Proteinuria Episodios Hemorrágicos / Curación heridas Graves e Infrecuentes: Tromboembolismo arterial Perforaciones Gastro- Intestinales Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705