Las Consecuencias de una Sobredosis de

Clinical Chemistry 57:9
1233–1238 (2011)
Estudio de Caso Clı́nico
Las Consecuencias de una Sobredosis de Valproato
Andrew S. Davison,1* Anna M. Milan,1 and Norman B. Roberts1
CASO
Un varón de 43 años con epilepsia que habı́a sido
tratado con ácido valpróico (Depakote®) (VPA)2 por
trece años y tenı́a una historia de gran cantidad de intentos de suicidio y dependencia al alcohol, fue presentado después de ingerir una sobredosis de VPA e ibuprofeno. El paciente no consumı́a ningún otro
medicamento A la presentación, el paciente exhibı́a lo
siguiente: Puntaje Glasgow de Coma (GSC), 3/15 (3
siendo el peor, indicando coma total y 15 siendo un
estado mental normal); ritmo cardiaco, 96 pulsaciones/min; presión sanguı́nea, 121/79 mmHg; temperatura, 36.5°C; saturación de oxı́geno, 97%.
La concentración de VPA en plasma en el paciente
3 h después de la admisión fue de 1000 mg/L (intervalo
terapéutico, 50 –100 mg/L) y se incrementó a 1400
mg/L 14 hs. Después de la admisión. La cantidad de
ácido valpróico ingerido no pudo ser determinada de la
historia del caso y no fue posible calcular la cantidad
precisa de ingestión debido a la absorción, el volumen
de distribución y la eliminación constante de VPA
puede verse alterada después de una sobredosis. Las
concentraciones de paracetamol (acetaminofén), salicilato y etanol en la sangre fueron menores a sus
lı́mites respectivos de detección. Los resultados de una
tomografı́a computarizada del cerebro y una evaluación electroencefalográfica fueron normales. La cantidad de ibuprofeno tomada también se desconocı́a y
no se midió la concentración en el plasma.
Es de particular interés en los resultados de las pruebas bioquı́micas de sangre al momento de la admisión
(Tabla 1), el incremento en osmolaridad en plasma (brecha osmolar, ⬍10 mmol/L a la admisión), una brecha
incrementada de anion (AG), baja concentración de glucosa e incremento de la actividad de alanina aminotransferasa. Los resultados de gas en sangre no tenı́an complicaciones además de un incremento de O2 en la presión
1
Departmento de Bioquı́mica Clı́nica y Medicina Metabólica, Hospital de la Royal
Liverpool University, Liverpool, UK.
* Dirigir correspondencia al autor a: Department of Clinical Biochemistry and
Metabolic Medicine, Royal Liverpool University Hospital, Duncan Bldg., Prescot
St., Liverpool L7 8XP, UK. Fax ⫹44 –151-706 –5813; e-mail davisoas@
yahoo.co.uk.
Recibido para publicación: Junio 1 de 2010. Aceptado para publicación: Octubre
22 de 2010.
2
Abreviaturas no Estándar: VPA, ácido valpróico; GCS, Puntaje de Coma de
Glasgow; AG, desequilibrio aniónico; Po2, presión parcial de O2.
PREGUNTAS A CONSIDERAR
1. ¿Cuál fue la causa del AG incrementado que se observó
en este paciente?
2. ¿Por qué los individuos que toman VPA desarrollan
concentraciones incrementadas de amonia?
3. ¿Cuál fue la causa de hipernatremia en este paciente?
4. ¿Beneficia en algo medir el VPA libre o las concentraciones del metabolito de VPA en casos de sobredosis?
parcial (Po2) 32.3 kPa (fracción de oxı́geno inspirado,
50%) y una alta concentración de lactato de 4.9 mmol/L.
Investigaciones adicionales de sangre 2 h después de la
admisión mostraron hiperamonemia (amonia, ⬎286
␮mol/L; más arriba del lı́mite de referencia, 55 ␮mol/L),
hipernatremia, alta osmolaridad en plasma y AG incrementada (Tabla 1). Los resultados de un estudio en orina
para drogas de abuso fueron negativos. El paciente desarrolló una profunda alcalosis respiratoria de 6 a 10 h
después de la admisión secundaria a la hiperamonemia.
El tratamiento inicial consistió en rehidratación
estándar vı́a intravenosa con solución de Hartmann
(131 mmol/L Na⫹, 5 mmol/l K⫹, 2 mmol/L Ca2⫹, 29
mmol/L lactato y 111 mmol/L de Cl⫺), naloxona debido a su conciencia reducida y N-acetilcisteı́na como
medida precautoria. El paciente entonces fue transferido a la Unidad de cuidados intensivos, en donde
recibió una infusión de 6 g de l-carnitina sobre 16 h
(aproximadamente 100 mg/Kg), con el objeto de normalizar su concentración de amonia (como fue recomendado por la Unidad Nacional del UK para Venenos). Se realizó una hemodiálisis para ayudar a
remover el VPA. El intento inicial no fue exitoso debido a que el paciente tenı́a un pobre acceso venoso. A
las 36 h después de la admisión, la hemodiálisis removió 0.5 L de fluido y una sesión adicional de hemodiálisis (63 h después de la admisión) removió otros
0.5 L de fluido. La recuperación del paciente fue lenta,
con un GCS de 6/15 al dı́a 4 y mejorı́a posterior de
12/15 el dı́a 6. Recibió 7 dı́as de nutrición parenteral
total. Durante el periodo inicial, desarrolló trombocitopenia e hipocalcemia leve (Tabla 1). La hipocalcemia
fue tratada con Calcichew D3 Forte (dos tabletas diariamente, Shire Pharmaceuticals).
Se documentaron un número de pseudocrisis durante varias semanas. La terapia de VPA fue lentamente
1233
Analito
1234 Clinical Chemistry 57:9 (2011)
0.5–2.0
Lactato, mmol/L
4.3
15.8
—
112
70
44
2.9
300
1.18
2.21
—
—
7.42
22
26
145
Admisión
2h
—
17.2
30.6
92
60
38
6.9
323
—
2.19
⬎286
1000
7.40
30
22
153
24 h
6.4
19.8
40.2
64
37
36
—
323
1.12
2.00
221
1400
7.65
27
21
150
48 h
1.7
18.0
34.8
56
41
39
—
—
1.17
2.17
174
960
7.56
20
18
136
72 h
1.6
18.5
46.0
19
22
20
5.3
—
1.12
2.00
156
62
7.49
15
18
140
96 h
1.3
15.4
32.9
20
23
23
9.2
—
1.25
2.13
79
24
7.48
12
17
137
120 h
2.1
14.1
28.2
29
27
23
9.2
—
1.09
2.04
43
14
7.48
12
18
134
1.7
17.8
44.8
36
31
23
6.6
—
1.04
2.00
—
78
7.46
14
20
134
1 sema-na
—
16.9
36.7
225
31
31
—
—
—
2.15
—
131
—
12
24
136
2 sema-nas
—
15.4
25.8
75
34
34
—
—
—
—
—
116
7.48
10
28
138
3 sema-nas
—
15.5
29.6
48
33
34
—
—
—
2.19
—
51
—
10
26
137
4 sema-nas
1
Todos los análisis se realizaron con plasma tratado con litio-heparina, excepto la glucosa (plasma tratado con fluoruro y EDTA), cuenta de sangre completa (potasio EDTA), calcio ionizado y lactato (sangre complete) y APTT y
PT (citrato de sodio).
2
Los resultados de Calcio se ajustaron para dar una concentración de calcio ajustada por medio de una fórmula que incluye las mediciones de concentraciones de calcio total en plasma y la concentración de albúmina en plasma
(40.4 g/L) de la población local. Este ajuste compensa variaciones en la concentración de albúmina. Los analitos de rutina en riñón e hı́gado no estuvieron dentro de los lı́mites de referencia durante la hospitalización.
3
ALT, alanina transferasa; APTT, tiempo activado parcial de tromboplastina; PT, tiempo de protrombina.
10–14
PT, s
23.0–35.0
35–50
Albúmina, g/L
APTT, s
3.5–6.0
Glucosa, mmol/L
150–400
288–298
Osmolaridad, mOsmol/kg
Plaquetas, ⫻109/L
1.13–1.32
Ca Ionizado, mmol/L
⬍35
2.20–2.60
ALT,3 U/L
⬍55
Ca Ajustado, mmol/L2
50–100
Amonia, ␮mol/L
VPA, mg/L
7.38–7.44
6–16
pH
22–33
AG, mmol/L
135–145
Intervalo de referencia
HCO3 , mmol/L
⫺
Na , mmol/L
⫹
Tiempo desde la admisión
Tabla 1. Resultados bioquı́micos de rutina para el paciente durante la hospitalización.1
Estudio de Caso Clı́nico
Estudio de Caso Clı́nico
reintroducida 7 dı́as después de la admisión cuando las
concentraciones en plasma fueron menores al intervalo
terapéutico, pero se descontinuó 17 dı́as después debido a
la recurrencia de trombocitopenia. Se introdujo entonces
lamotrigina con una dosis inicial de 25 mg una vez al dı́a.
La dosis se ajustó después de un periodo de 2 semanas a
100 mg diariamente (como paciente externo). El paciente
fue dado de alta después de 32 dı́as.
DISCUSIÓN
En la mayorı́a de los casos publicados de sobredosis de
VPA, los pacientes se recuperan entre las 24 y 48 h, a
diferencia del paciente en este caso, en donde un GCS
de 12 fue alcanzado solo hasta el dı́a 7 y el paciente no
fue dado de alta hasta el dı́a 32. Este caso de toxicidad
severa aguda por VPA da a relucir un número de
caracterı́sticas bioquı́micas y metabólicas asociadas
con sobredosis de VPA, incluyendo encefalopatı́a hiperamonémica con alcalosis respiratoria profunda,
una acidosis metabólica AG incrementada, hipernatremia, hipocalcemia y trombocitopenia (1 ).
Otras complicaciones reconocidas pero raras, las
cuales no se observaron en este caso, incluyen bloqueo
cardiaco, pancreatitis, falla renal aguda, alopecia, leucopenia, anemia y atrofia del nervio óptico (1 ).
ENCEFALOPATÍA HIPERAMONÉMICA
La encefalopatı́a observada en este caso fue consecuencia de una hiperamonemia causada por la reducción de
consumo de glutamato celular y la activación de receptores de N-metil-d-aspartato (1 ). El metabolito VPA
2-propil-2-ácido pentenóico, conocido como neurotoxin, también contribuyó a la encefalopatı́a.
Raja y Azzoni (2 ) encontraron una correlación
positiva entre VPA y la concentración de amonia en el
plasma; sin embargo, la hiperamonemia se ha observado tanto en concentraciones terapéuticas como supra terapéuticas de VPA, implicando que otros factores
pueden contribuir al desarrollo de hiperamonemia y
por tanto pudieron ser considerados en el diagnóstico
diferencial. Estos factores incluyen polifarmacia (e.g.,
fenitoı́na), daño al hı́gado y desordenes genéticos
subyacentes del ciclo de urea o metabolismo de la carnitina (3 ). Además, algunos datos sugieren que la deficiencia preexistente de carnitina o deficiencia inducida
de VPA pueden contribuir a la encefalopatı́a hiperamonémica (4 ).
El paciente tuvo un bajo GCS por varios dı́as
después de la admisión, a pesar de las concentraciones
totales de VPA cercanas a la ventana terapéutica normal. Este GCS bajo puede haberse debido a la acumulación del metabolito de VPA neurotóxico 2-propil-2ácido pentenóico para VPA libe. En un caso previo (5 ),
en el que las concentraciones totales de VPA cayeron
más abajo del intervalo terapéutico, el paciente tenı́a
aún GCS bajo, pero con un incremento de concentración de VPA libre. La edición de VPA libe puede ser
útil en pacientes con alteración cognitiva inexplicable.
HEPATOTOXICIDAD
De manera interesante, el paciente no demostró
ningún signo evidente de hepatotoxicidad. Las pruebas
funcionales del hı́gado mostraron solo un daño leve de
reajuste en la admisión (Tabla 1). La actividad de las
transaminasas en suero se incrementa en 30 a 50% de
los pacientes después de una sobredosis de VPA (6 ).
Dicho cambio en la dependencia tipo 1 de hepatotoxicidad y por lo general es transitorio. En contraste, la
hepatotoxicidad tipo 2 es un efecto colateral raro, potencialmente fatal del tratamiento de VPA que ocurre
de semanas a meses después de la exposición inicial. Se
piensa que se deba a una disfunción mitocondrial o a
disturbios en el metabolismo de los ácidos grasos. Los
mecanismos que se han propuesto para la hepatotoxicidad tipo 2 incluyen: (a) metabolitos reactivos a VPA
(e.g., 2-propil-4ácido pentenóico), (b) deficiencia de
carnitina, (c) deficiencia inducida por drogas de CoA,
(d) hiperamonemia, (e) defectos metabólicos familiares y (f) estress oxidativo (6 ). Se ha recomendado
suspender el tratamiento de VPA si las transaminasas se
incrementan en ⬎3 veces el lı́mite superior del normal
(7 ).
HIPERNATREMIA
Se piensa que la hipernatremia observada en este paciente se debe al Na⫹ presente en la preparación de VPA.
El hecho de que 100 mg de VPA contienen un estimado
de 13.2 mg de Na⫹ probablemente explique la hipernatremia observada. Este caso es consistente con otro
descrito en una publicación previa (8 ), en donde la
hipernatremia (Na⫹⬎145 mmol/L) se observó más
frecuentemente (5 de 27) en pacientes con concentraciones pico de VPA ⬎450 mg/L que en pacientes con
concentraciones de ⬍450 mg/L (2 de 81 pacientes).
ACIDOSIS DE AG
El incremento de AG observado en este caso es
probablemente debido al VPA junto con acidosis láctica, que se piensa se deba al compromiso circulatorio.
Chang y Abbot (6 ) reportaron un AG incrementado
(⬎15 mmol/L) en 26% de los pacientes con concentraciones de VPA ⬎450 mg/L (aquellos con concentraciones menores de VPA no tienen incremento en AG). Es
importante considerar otros aniones no medidos cuando aparece el AG incrementado, especialmente en
un caso de sobredosis. Otros aniones potenciales incluyen ketoácidos (␤-hidroxibutirato y aceto-acetato),
que se observan en quetoacidosis y ácidos fórmico y
Clinical Chemistry 57:9 (2011) 1235
Estudio de Caso Clı́nico
Figura 1. Metabolismo y transporte hepatocelular (“transporte de carnitina”) o VPA.
4-en-VPA, 2-propil-4 ácido pentenóico; ACoAS, acil. CoA sintetasa; CPT1, carnitina palitil transferasa 1; CT, translocasa
carnitina; 2-en-VPA, 2-propil-2-ácido pentenóico. Adaptado de Lheureux y Hantson (1).
oxálico (observados en el envenenamiento por metanol y etilen-glicol, respectivamente).
HIPOCALCEMIA
También se observe hipocalcemia leve en este caso. A
diferencia de la fenitı́na, que inhibe la hidroxilación de
la vitamina D, el VPA no interfiere con el metabolismo
de dicha vitamina. Se ha propuesto que los metabolitos
de VPA actúen como aniones, por tanto uniendo los
iones de calcio en plasma y causando hipocalcemia (9 ),
y presumiblemente disminuyendo las concentraciones
de calcio ionizado. Se piensa que la alcalosis en este caso
contribuyó a disminuir la concentración de calcio ionizado (Tabla 1).
TROMBOCITOPENIA
La marcada trombocitopenia observada en el caso presentado es una caracterı́stica bien reconocida de la toxicidad del VPA y se debe a la supresión en la médula
ósea. La trombocitopenia tı́picamente ocurre cuando
las concentraciones de VPA son ⬍450 mg/L (10 ).
PAPEL DE LA CARNITINA EN EL TRATAMIENTO DE TOXICIDAD
POR VPA
Se le proporcionó al paciente carnitina (no se midió la
carnitina en plasma). Además la evidencia de su uso es
1236 Clinical Chemistry 57:9 (2011)
ampliamente anecdótica, la carnitina-I se recomienda
para pacientes con sobredosis aguda de VPA que demuestran un nivel decreciente de conciencia, hiperamonemia o concentraciones de VPA ⬎450 mg/L (1 ).
El VPA normalmente es metabolizado por el hı́gado vı́a
la conjugación de ácido glucurónico, ␤-oxidación mitocondrial y ␻-oxidación citoplásmica (Fig. 1). En individuos sanos, la ␤-oxidación es la vı́a predominante
usada, en oposición con la ␻-oxidación y los metabolitos son relativamente no tóxicos. El VPA usado en
terapia a largo plazo con altas dosis o después de una
sobredosis aguda de VPA lleva a un incremento en la
␻-oxidación, lo que produce metabolitos tóxicos (e.g.,
metabolitos como 2-propil-4-ácido pentenóico y ácido
propiónico). El papel de la carnitina es facilitar el transporte de ácidos grasos de cadena larga del citosol al
interior de la mitocondria por ␤-oxidación para producir acetil-CoA para el ciclo de Krebs. El transporte de
enzimas conocido colectivamente como “transporte de
carnitina” (Fig. 1) también se utilizan en el metabolismo de VPA, ası́ que cualquier depleción de carnitina
–sea por biosı́ntesis endógena reducida, ingesta alimentaria (raro en individuos bien nutridos), o reabsorción tubular reducida- podrá afectar el metabolismo del VPA.
Estudio de Caso Clı́nico
PUNTOS PARA RECORDAR
• La toxicidad aguda severa del VPA puede ser caracterizada por varias anormalidades bioquı́micas, incluyendo
hiperamonemia, hipernatremia, hipocalcemia incremento en la osmolalidad, desequilibrio aniónico, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica e incremento en
la actividad de las transaminasas.
• La función cognitiva alterada puede ser observada en
pacientes que han ingerido sobredosis de VPA, aún
cuando las concentraciones totales de VPA son cercanas
o más bajas de la ventana normal terapéutica. Este
sı́ntoma puede deberse a la acumulación del metabolito
2-propil-2-ácido pentóico del VPA neurotóxico.
• Se ha propuesto que la hiperamonemia inducida por
VPA sea mediada por deficiencia de carnitina; por tanto,
un suplemento de 1-carnitina puede prevenir o atenuar
la hiperamonemia.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas para la
concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de
éstos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Deslinde de responsabilidades o potenciales conflictos de interés:
Ningún autor declaró conflicto de interés alguno.
Referencias
1. Lheureux PE, Hantson P. Carnitine in the treatment of valproic acid-induced
toxicity (Carnitina en el tratamiento de toxicidad inducida por ácido valpróico). Clin Toxicol (Phila) 2009;47:101–11.
2. Raj M, Azzoni A. Valproate-induced hyperammonaemia (Hiperamonemia
inducida por Valproato). J Clin Psychopharmacol 2002;22:631–3.
3. Carr RB, Shrewsbury K. Hyperammonemia due to valproic acid in the
psychiatric setting (Hiperamonemia debida al ácido valpróico en la práctica
psiquiátrica). Am J Psychiatry 2007;164:1020 –7.
4. Gidal BE, Inglese CM, Meyer JF, Pitterle ME, Antonopoulos J, Rust RS. Dietand valproate-induced transient hyperammonemia: effect of l-carnitine
(Dieta y hiperamonemia temporal inducida por valproato). Pediatr Neurol
1997;16:301–5.
5. Mayerhoff DI, Nurenberg J, Shah S, Schleifer SJ. Neurotoxicity associated
with free valproic acid (Neurotoxicidad asociada con ácido valpróico libre).
Am J Psychiatry 2005;162:810.
6. Chang TKH, Abbott FS. Oxidative stress as a mechanism of valproic acid
associated hepatotoxicity (Estress oxidativo como un mecanismo del
ácido valpróico asociado con hepatotoxicidad). Drug Metab Rev 2006;
38:627–39.
7. Warner A, Privitera M, Bates D. Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring (Estándares de práctica de laboratorio: monitoreo de
drogas antiepilépticas). Clin Chem 1998;44:1085–95.
8. Sztajnkrycer MD. Valproic acid toxicity: overview and management. J Toxicol
Clin Toxicol 2002;40:789 – 801.
9. Kulak CA, Borba VZ, Bilezikian JP, Silvado CE, Paola L, Boguszewski CL. Bone
mineral density and serum levels of 25 OH vitamin D in chronic users of
antiepileptic drugs (Densidad de minerales óseos y niveles de suero de 25 OH
vitamina D en usuarios crónicos de drogas antiepilépticas). Arq Neuropsiquiatr 2004;62:940 – 8.
10. Spiller HA, Krenzelok EP, Klein-Schwartz W, Winter ML, Weber JA, Sollee
DR, et al. Multicenter case series of valproic acid ingestion: serum
concentrations and toxicity (Series de casos multicentre de ingestion de
ácido valpróico: concentraciones de suero y toxicidad). J Toxicol Clin
Toxicol 2000;38:755– 60.
Comentario
Jonathan H. Pincus*
El ácido valpróico fue aprobado por la Administración
de Drogas y Alimentos en 1978 como un antiepiléptico.
En 1995, fue aprobado para su uso en el tratamiento de
manı́as, una indicación que llevó a una expansión correspondiente de casos de sobredosis.
El valproato deteriora el metabolismo de ácidos
grasos y agota la carnitina, por lo tanto inducen un tipo
de defecto mitocondrial. También interfiere con el
ciclo de urea, incrementando las concentraciones de
amonia. La infusión de carnitina se vuelve parte del
tratamiento aceptado por sobredosis de valproato,
Neurologı́a, Centro de Asuntos Médicos de Veteranos, Washington, DC.
* Dirigir correspondencia al autor a: Neurology, Veterans Affairs Medical Center,
50 Irving St. NW, Washington, DC 20422. E-mail jonathan.pincus@va.gov.
Recibido para publicación Junio 10 de 2011. Aprobado para publicación Junio 30
de 2011.
aunque estudios no controlados de la efectividad de
este tratamiento hayan sido completados.
El ácido valpróico causa por lo común incrementos asintomáticos de amonia y amilasa/lipasa. La revisión de rutina de estos analı́tos es innecesaria y no
recomendable, pero si los sı́ntomas tales como nausea,
vómito y confusión ocurren-con o sin temblores, asterixis o dolor abdominal- puede ser razonable medir el
amonio y las enzimas pancreáticas en suero. Cuando se
sospecha de pancreatititis, debe medirse el calcio en
suero para descartar la hipocalcemia causada por la formación de sales de calcio.
El valproato es extraordinariamente seguro cuando
las concentraciones de sangre se encuentran alrededor
del intervalo terapéutico (50 a 100 ␮g/mL) y aún cuando aumenten las concentraciones tanto como 350
␮g/mL en personas sin sı́ntomas acompañantes. Los
hallazgos de laboratorios únicos no son suficiente
Clinical Chemistry 57:9 (2011) 1237
Estudio de Caso Clı́nico
razón para alterar la terapia, especialmente si el valproato parece estar ayudando.
En concentraciones tóxica, el valproato puede inducir una falla hepática fatal que parece ser sı́ndrome
de Reye, o puede inducir una pancreatitis fatal. Cuando
las concentraciones de drogas exceden los 500 ␮g/mL,
por lo general la conciencia es afectada. Cuando las
concentraciones alcanzan los 800 ␮g/mL, por lo general está presente un coma que requiere intubación.
Siendo notorio que las formas con cubierta entérica
causan coma prolongado, justificando un vigoroso lavado gástrico.
Los intentos de suicidio causan una enfermedad
aguda. Cuando las concentraciones de calcio en suero
son bajas, puede sospecharse una pancreatitis con formación de sales de calcio en la grasa abdominal. Cu-
ando es probable que ocurra un intento de suicidio,
debe medirse la amilasa/lipasa. Un incremento marcado en amonio en suero va acompañado generalmente de hiperventilación y alcalosis respiratoria; por
tanto el pH puede perderse debido a que la acidosis
láctica puede ser provocada por falla mitocondrial.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas para la
concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de
éstos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Deslinde de responsabilidades o potenciales conflictos de interés:
Ningún autor declaró conflicto de interés alguno.
Comentario
Roger L. Bertholf*
El destino metabólico de una droga se ve influenciado
por varios factores incluyendo polimorfismo genético
en las enzimas involucradas en las vı́as metabólicas, la
presencia de otras drogas que inhiben o inducen el metabolismo y la concentración de la droga. La última
consideración es particularmente importante en sobredosis, debido a que algunas de las vı́as metabólicas
en las que la desintoxicación de las drogas pueden volverse cofactores saturados o conjugados que pueden
agotarse, dirigiendo a acumulación de metabolitos
tóxicos que son producidos solo en cantidades insignificantes cuando la concentración en plasma de la
droga es menor al umbral de toxicidad. Un ejemplo
caracterı́stico es la acumulación de un hepatotóxico intermedio en el metabolismo del acetaminofén cuando
la reserva hepática de glutatión, que desintoxica los intermedios, se agota por exceso de droga. El valproato se
conjuga extensivamente con el ácido glucorónico, más
de la mitad de una dosis ingerida es excretada en la
orina como el glucorónido, junto con pequeñas cantidades de metabolitos de valproato hidroxilado y su glucorónido. La desaturación de valproato, ordinariamente una vı́a menor, puede volverse clı́nicamente
Departamento de Patologı́a, Universidad de Florida, Centro de Ciencias de la
Salud Jacksonville, FL.
* Dirigir correspondencia al autor a: Department of Pathology, UFHSC/Jax, 655
West 8th St., Jacksonville, FL 32209. Fax 904-244-4290; e-mail roger.bertholf@
jax.ufl.edu.
Recibido para publicación: Junio 9 de 2011. Aceptado para publicación: Junio 20
de 2011.
1238 Clinical Chemistry 57:9 (2011)
importante en concentraciones supraterapéuticas de la
droga. Los metabolitos 2 propil-4-ácido pentenóico (4ene) y 2-propil-2,4-ácido pentadienóico (2,4-diene-)
se consideran hepatotóxicos. Aún no se ha establecido
si los metabolitos son neurotóxicos.
Otra consideración en la evaluación de concentraciones de drogas y la toxicidad asociada con sobredosis
es la fracción de droga asociada a la proteı́na. En concentraciones terapéuticas en plasma, ⬎90% del ácido
valpróico está asociado a proteı́nas, esta fracción no es
farmacológicamente activa. El valproato unido a sitios
de proteı́nas en plasma que son fácilmente saturables,
sin embargo, y con concentraciones de valproato en
plasma modestamente mayores que el máximo terapéutico, la fracción de valproato total unido a proteı́nas
comienza a decrecer. Por lo tanto, una sobredosis
puede llevar una cantidad desproporcionadamente
mayor de droga a tejidos que una dosis terapéutica,
produciendo que escale a toxicidad rápidamente. Una
fracción mayor no unida, sin embargo, podrı́a mejorar
la remoción de la droga de la sangre por hemodiálisis.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas para la
concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de
éstos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Deslinde de responsabilidades o potenciales conflictos de interés:
Ningún autor declaró conflicto de interés alguno.