Estudio de Caso Clınico

Clinical Chemistry 56:11
1665–1670 (2010)
Estudio de Caso Clı́nico
Homocisteı́na en una Paciente Diagnosticada con
Sı́ndrome de Marfan
Olajumoke Oladipo,1 Laurie Spreitsma,2 Dennis J. Dietzen,1,2* and Marwan Shinawi2
CASO
Una mujer caucásica de 53 años de edad diagnosticada
en la infancia con sı́ndrome de Marfan de acuerdo con
las caracterı́sticas de rasgos esqueléticos caracterı́sticos
y dislocación bilateral del cristalino. Además, tenı́a historia de cardiomiopatı́a no isquémica con falla severa
del ventrı́culo y fibrilación en la aurı́cula izquierdas,
diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, demencia progresiva, entumecimiento en las extremidades inferiores
e hipotiroidismo por tiroidectomı́a por cáncer de tiroides. Hallazgos adicionales revelaron en un examen
fı́sico que incluyó un análisis rango de segmentos de
arriba abajo de 0.88, un registro de brazo en rangos de
1.02 (un rango en segmentos de arriba abajo ⬍0.85 y
una medición del brazo en rangos de ⬍1.05 son dos de
los criterios de diagnóstico para sı́ndrome de Mafan),
una cara alargada, paladar ojival y dentición apiñada.
Recientemente se sometió a estudios adicionales de
laboratorio después de que un cardiólogo dijo no haber
hallado rasgos caracterı́sticos de sı́ndrome de Marfan,
llamándolo un alargamiento de la raı́z aortica y prolapso de la válvula mitral. Sus concentraciones de homocisteı́na y metionina en plasma estaban incrementadas a 198 ␮mol/L (rango de referencia, 5 a 15
␮mol/L) y 370 ␮mol/L (rango de referencia, 10 a 50
␮mol/L) respectivamente. La concentración de homocisteı́na en plasma de la paciente fue de 48 ␮mol/L
(rango de referencia, ⬍2 ␮mol/L), y su concentración
de homocisteı́na en orina también estaba marcadamente incrementada. Estas anormalidades bioquı́micas no son caracterı́sticas del sı́ndrome de Marfan. Su
diagnóstico fue reconsiderado a la luz de estos nuevos
datos.
DISCUSIÓN
En este caso un antiguo diagnóstico fue inconsistente
con los datos clı́nicos y bioquı́micos recientes. Los da-
1
Department of Pathology and Immunology y 2 Department of Pediatrics,
Washington University School of Medicine, St. Louis, MO.
* Dirigir correspondencia al autor a: Department of Pediatrics, Box 8116,
Washington University School of Medicine, One Children’s Place, St. Louis, MO
63110. Fax 314-454-2274; e-mail Dietzen_d@kids.wustl.edu.
Recibido para su publicación 29 de Marzo de 2010. Aceptado para publicación 25
de Mayo de 2010.
PREGUNTAS A CONSIDERAR
1. ¿Cuáles son los defectos moleculares responsables del
sı́ndrome de Marfan?
2. ¿Qué condiciones patológicas se asocian con dislocación del cristalino?
3. ¿Qué condiciones se asocian con el increment en homocisteı́na en sangre y orina?
tos bioquı́micos fueron diagnosticados virtualmente
como homocistinuria3 [OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 236200], un término usado históricamente para describir errores de diagnóstico al
nacimiento de metabolismo caracterizado por excreción excesiva de homocistina en orina y altas concentraciones de homocisteı́na en plasma total. La homocistinuria es más comúnmente causada por herencia
autosómica recesiva de una deficiencia en la actividad
de la cistationina â-sintetasa (CBS) (1 ). La incidencia
en todo el mundo ha sido estimada entre 1 a 200 000 y
1 en 335 000 personas (2 ), con la mayor incidencia (1
en 1800) reportada en Qatar (3 ). El diagnóstico de homocistinuria en esta paciente fue confirmada por la
secuencia del gen CBS4 (cistationina-beta-sintetasa),
que reveló dos mutaciones heterocigóticas sin sentido
en exón 12 (c.1111 G⬎A y c1135 C⬎T). Estas mutaciones causan cambios en los aminoácidos V371M y
R379W, respectivamente, en el polipéptido maduro.
La homocistinuria puede ocurrir en otras condiciones patológicas. Estas causas incluyen (a) deficiencia nutricional de vitamina B12, (b) factores intrı́nsecos de deficiencia adquirida y heredada, (c) malabsorción intestinal
selectiva de vitamina B12, (d) deficiencia de transcobalamina II, (e) mutaciones en genes responsables de defectos en la sı́ntesis de metilcobalamina intracelular [MTRR
3
Abreviaturas no estándar: OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man; CBS,
cistationina â-sintetasa; cbEGF, factor de crecimiento enlazado con calcio; TB/8Cys, n factor de crecimiento de proteı́nas â enlazadas-como (TB/8-Cys).
4
Genes humanos: CBS, cistationina-beta-sintetasa; MTRR, 5-metiltetrahodrofolatohomocisteı́na metiltransferasa reductasa; MTR, 5-metiltetrahidrofolatohomocisteı́na metiltransferasa; MMACHC, aciduria metilmalónica (deficiencia de
cobalamina) tipo cblC, con homocistinuria; MMADHC, aciduria metilmalónica
(deficiencia de cobalamina) tipo cblD, con homocistinuria; LMBRD1, LMBR1
contenido de dominio 1; FBN1, fibrilina 1.
1665
Estudio de Caso Clı́nico
(5-metiltetrahidrofolato-homocistina metiltransferasa);
también referida como un complemento de los grupos
cblE y cblG respectivamente], y deficiencia en (f) N(5,10)metilentetrahidrofolato reductasa. Puede haber coexistencia de aciduria metilmalónica en pacientes con defectos
intracelulares combinados de metilcobalamina y adenosilcobalamina. Estas condiciones incluyen defectos
genéticos en los genes MMACHC [aciduria metilmalónica (deficiencia en cobalamina) tipo cblC, con homocistinuria]; MMADHC [aciduria metilmalónica (deficiencia en cobalamina) tipo cblD, con homocistinuria]; y
LMBRD1 (conteniendo dominio 1 de LMBRI).
El disulfuro de homocistina simétrico (de forma
reducida o tiol) se denomina “homocistina” (oxidada);
ambos nombres indican que cada cadena de carbón de
estos compuestos contiene 1 grupo metileno (CH2)
más que aquellos con cisteı́na y cistina, respectivamente (4 ). El lı́mite de referencia mayor de concentración de homocisteı́na en plasma total en humanos es de
15 ␮mol/L, sin embargo, hay cierta variación debida a
factores genéticos, edad, sexo, estatus menopáusico y
otras variables fisiológicas y vividas. Aproximadamente 30 del total de homocisteı́nas están en forma
libre, con el resto ligados a través de conexiones de
bisulfuro a residuos de cisteı́na en proteı́nas, principalmente albúmina (4 ). En homocistinuria, la fracción de
homocisteı́na tiol puede incrementarse de 10 a 25 y las
concentraciones se aproximan de 150 a 400 ␮mol/L.
La historia natural de homocistinuria no tratada
incluye el desarrollo de enfermedad tromboembólica,
ectopia el cristalino, retraso en el desarrollo, osteoporosis
yotrascomplicacionesesqueléticas(1 ).Laectopiadelcristalino es una manifestación de homocistinuria y sı́ndrome de Marfan, puede deberse a subluxación (las
zonulas del lente están aún en su lugar) o dislocación
(no están las zonulas en su lugar). La fibrilina es la
principal proteı́na para que las zonulas sostengan el
lente en su lugar.
Otros diagnósticos diferentes de ectopia del cristalino también incluyen trauma, sı́filis, deficiencia de
oxidasa sulfito y sı́ndrome de Weill-Marchesani. Una
buena historia médica y examen fı́sico pueden descartar trauma, sı́filis y sı́ndrome de Weill-Marchesani (5 ).
Una valoración cuidadosa del segmento anterior del
ojo puede proporcionar una clave de la causa de ectopia del cristalino. En el sı́ndrome de Marfan, las zonulas están estiradas y la dislocación ocurre en una dirección supratemporal, mientras que en la deficiencia de
CBS las zonulas están sueltas y desplazadas en la superficie anterior del cristalino (5 ). Por lo tanto la dislocación está en una dirección inferonasal. En ausencia de
trauma definitivo, la medición de homosisteina está
indicada para todos los pacientes con subluxación o
dislocación del cristalino.
1666 Clinical Chemistry 56:11 (2010)
CARACTERÍSTICAS MARFANOIDEAS EN HOMOCISTINURIA
En adición, la ectopia de cristalino, homocistinuria y el
sı́ndrome de Marfan comparten otros hallazgos clı́nicos
en común, como un sobre crecimiento de hueso largo,
paladar ojival, dentición apiñada y escoliosis. Difieren
sustancialmente sin embargo, con respecto a otras manifestaciones clı́nicas, como son la trombosis arterial y
venosa 8presente en homocistinuria), retraso de desarrollo y disfunción cognitiva (homocistinuria) y dilatación
aortica (presente en el sı́ndrome de Marfan) (6 ).
La causa del sı́ndrome de Marfan es una mutación
del gen FBN1 (fibrilina 1), mientras que la homocistinuria está causada, en la mayorı́a de los casos por mutaciones en el gen CBS. Las fibrilinas pertenecen a la matriz de proteı́nas extracelulares, lo que incluye 3
isoformas de fibrilina (fibrilina-1, fibrilina-2 y
fibrilina-3) y la transformación latente del factor de
crecimiento de proteı́nas â encadenadas. Las fibrilinas
contienen de 6 a 8 enlaces de dominio interno de disulfuro, un factor de crecimiento enlazado con calcio al
factor de crecimiento-como el (CBegf) dominado, y un
factor de crecimiento de proteı́nas â enlazadas-como
(TB/8-Cys) de dominios. Estos dominios son esenciales para las propiedades de integridad y funcionalidad
de las fibrilinas. Las mutaciones más comunes reportadas que causan sı́ndrome de Marfan resultan en la supresión o generación de cisteı́nas en estos dominios,
conduciendo a la formación interrumpida de disulfuro. También pueden observarse similitudes entre el
sı́ndrome de Marfan y la homocistinuria en la modificación de cisteı́na. La formación de disulfuros de
cisteı́na-homocisteı́na se ha sugerido como la interrupción de uniones de disulfuro intramolecular en la
fibrilina-1 (7 ). Subsecuentemente, la molécula modificada se pliega de manera inapropiada, se vuelve más
susceptible de proteólisis y pierde la habilidad de enlazarse al calcio, de tal modo, la interferencia con la estructura y funcionamiento de estos tejidos.
MEDICIÓN DE HOMOCISTEÍNA
Los métodos de medición de homocisteı́na total incluyen HPLC con detección fluorométrica, cromatografı́a de gas-espectrometrı́a de masa, métodos
enzimáticos e inmunoensayo. Estos ensayos requieren
el uso de agentes para reducir la unión de disulfuro y
liberal homocisteı́na tiol. La homocisteı́na en plasma u
orina puede ser medida sin reducción de disulfuro previo vı́a análisis clásico de aminoácidos (cromatografı́a
de intercambio de iones con detección de conjugados
de postcolumna) o por espectrometrı́a masiva en tándem cromatografı́a lı́quida.
DETECCION EN RECIÉN NACIDOS DE HOMOCISTINURIA
La medición de concentraciones de metionina en manchas de sangre seca es usada comúnmente para detec-
Estudio de Caso Clı́nico
Figura.1. El ciclo de homocisteı́na-metionina.
THF, tertahidrofolato; DMG, dimetilglicina; SAM, S-adenosilmetionina (donador de metal); Vit B12, vitamina B12; MS, metionina
sintetasa; BHMT, betaı́na-homocisteı́na S-metiltransferasa; SAH, S-adenosilhomocisteı́na.
ción de homocistinuria en población recién nacida. En
un estudio reciente en Qatar (3 ), la medición de homocisteı́na total en manchas de sangre en recién nacidos
vı́a cromatografı́a lı́quida, espectrometrı́a de masas en
tándem (sin derivatización) ha sido reportado como
más sensible que la medición de metionina para identificar bebés con homocistinuria. Los estudios han re-
portado casos clásicos y de respuesta a la vitamina B6 y
homocistinuria con las concentraciones de metionina
que no superan las que se encuentran en niños no
afectados. Estos pacientes que responden a la vitamina
B6 son, por tanto, aquellos no detectados en protocolos
comunes para recién nacidos que dependen de concentraciones de metionina (8 ). Los argumentos en cuanto
Clinical Chemistry 56:11 (2010) 1667
Estudio de Caso Clı́nico
PUNTOS PARA RECORDAR
• El sı́ndrome de Marfan es causado por alteraciones de
fibrilina-1, que interrumpe sus interacciones intramolecular e intermolecular. La fibrilina-1 es un componente
importante de la matriz extracelular en muchos tejidos.
La fibrilina-1 anormal contribuye a la mirı́ada de caracterı́sticas en el sı́ndrome de Marfan, incluyendo alta
estatura, miembros largos y dedos, dilatación de la
aorta, mal funcionamiento de la válvula cardiaca y
dislocación del cristalino.
• El diagnóstico diferencial de dislocación de cristalino
incluye trauma, sı́filis, sı́ndrome de Marfan, sı́ndrome de
Weil-Marchesani, deficiencia de oxidasa de sulfito y
homocistinuria. La dislocación del cristalino en homocistinuria puede estar relacionada a la modificación de
residuos de cisteı́na en fibrilina-1 por disulfuro vinculados con la homocisteı́na.
• Concentraciones de homocisteı́na incrementada en la
sangre y orina pueden ser causadas por deficiencia
nutricional de cobalamina, malabsorción de cobalamina, defectos heredados en el metabolismo de cobalamina y ácido fólico y deficiencia de cistationina â
sintetasa. La Cistationina â sintetasa es la causa más
común de homocistinuria.
• En algunos casos de homocistinuria, la actividad residual de cistationina â sintetasa puede estar maximizada
con dosis farmacológicas de piridoxina (vitamina B6). En
otros casos, puede alcanzarse una mejora bioquı́mica
con administración de betaı́na para estimular un camino
para la eliminación de la homocisteı́na.
• A todos los pacientes con ectopia de cristalino inexplicable se les deberá investigar por homocistinuria.
• Resultados falso-negativos en recién nacidos en programas de homocistinuria pueden mejorarse con la medición de homocisteı́na en manchas de sangre más que en
el abordaje actual, la cual usa exclusivamente la concentración de metionina en manchas de sangre.
al uso de la medición de metionina como una herramienta de diagnóstico incluyendo altos rangos de falso
negativo debidos al tiempo de muestreo (los bebes que
son enviados a casa pronto pueden perderse) y bajas
concentraciones de metionina en leche materna comparados con fórmulas infantiles. La metionina también
puede incrementarse en deficiencia de metionina adenosiltransferasa I/III, S-adenosilmetionina hidrolasa,
deficiencia de glicina N-metiltransferasa, enfermedad
generalizada de hı́gado y alimentación de infantes con
fórmula rica en metionina.
1668 Clinical Chemistry 56:11 (2010)
La medición de homocisteı́na total en manchas de
sangre ha planteado cuestiones concernientes con su
estabilidad, pero la homocisteı́na en sangre seca se reporta estable en 24 horas a temperatura ambiente, con
pequeñas reducciones de alrededor de 9 ocurriendo
después de 28 dı́as de almacenamiento (3 ). Este grado
de inestabilidad puede ser aceptable para propósitos de
estudio y puede por tanto reemplazar la metionina en
programas de estudios en un futuro cercano de recién
nacidos.
GENÉTICA
Actualmente, se han reportado153 mutaciones en el
gen CBS (9 ). Las 3 variaciones más comunes de proteı́na son de 1278T, T191M y G307S. Las mutaciones
de CBS tienen distribución regional y étnica, ası́ como
consecuencias funcionales múltiples. La actividad de la
mutación de G307S no es sensible a la vitamina B6
mientras que pacientes con mutación 1278T responden a la administración de vitamina B6. En un
estudio, se han encontrado productos de proteı́na
T353M exclusivamente en Afroamericanos y fue asociada con el fenotipo que no responde a la vitamina B6
(8 ).
Las dos alteraciones de aminoácidos encontradas
(V372M y R379W) en nuestra paciente son raras en
realidad, y ambas están asociadas con una respuesta a la
vitamina B6. La mutación de enzima V371M se ha descrito previamente en un paciente con ancestros alemanes y australianos y la alteración de R379W se ha descrito en 1 paciente de Europa central (10 ). La paciente
de este estudio es decendiente de caucásico e indio
americano y su concentración de homocisteı́na en sangre decreció rápidamente después del tratamiento con
vitamina B6 (500 mg al dı́a) y ácido fólico (5 mg al dı́a).
TRATAMIENTO
Alrededor de la mitad de todos los pacientes con deficiencia de CBS responden a la terapia de piridoxina.
Restricciones de metionina, ácido fólico, suplementos
de cisteı́na y betaı́na en la dieta (lo que promueve un
camino alternativo para la remetilación de homocisteı́na; ver la figura 1) también ha sido usada, especialmente en pacientes que no responden a la vitamina
B6. Si el tratamiento se inició temprano, las complicaciones y caracterı́sticas Marfanoideas pueden ser aminoradas o inclusive prevenidas. Esta paciente fue
tratada inicialmente con piridoxina, lo que reduce las
concentraciones de homocisteı́na drásticamente a 26
␮mol/L y normalizada la concentración de metionina,
pero la dosis fue decrementada debido a la preexistencia progresiva de parestesia, lo que probablemente fue
una complicación tardı́a de la diabetes. Se le modificó
la dosis de vitamina B6 y betaı́na, pero al no cumplir
Estudio de Caso Clı́nico
con la betaı́na necesaria se regresó a la dosis original de
vitamina B6 sin complicaciones posteriores.
Contribuciones de autor: Todos los autores han confirmado que contribuyeron al contenido intelectual de este documento y han cumplido
con los siguientes tres requerimientos: (a) contribuciones significativas a
la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación
de datos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual y (c) aprobación del artı́culo publicado.
Deslinde de los autores de posibles conflictos de interés: Ningún
autor declaró conflicto posible de interés.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no jugaron ningún papel en el diseño del estudio, elección de pacientes reclutados, revisión e interpretación de datos y preparación o aprobación del manuscrito.
Referencias
1. Yap S. Classical homocystinuria: vascular risk and its prevention.
J Inherit Metab Dis 2003; 26:259 – 65. (Homocistinuria clásica: riesgo
vascular y su prevención)
2. Mudd SH, Levy HL, Skovby F. Disorders of transsulfuration. In: CR
Scriver, AL Beaudet, WS Sly, D Valle, eds. The metabolic & molecular
bases of inherited disease. 8th ed. Vol. 2. New York: McGraw-Hill;
2001. p 2007–56. (Las bases metabólica y molecular en enfermedades
hereditarias)
3. Gan-Schreier H, Kebbewar M, Fang-Hoffmann J, Wilrich J, Abdoh G,
Ben-Omran T, et al. Newborn population screening for classic homocystinuria by determination of total homocysteine from Guthrie cards.
J Pediatr 2010;156:427–32.(Muestreo de población recién nacida para
homocistinuria clásica por determinación de homocisteina total
desde las cartas de Guthrie)
4. Mudd SH, Finkelstein JD, Refsum H, Ueland PM, Malinow MR, Lentz
SR, et al. Homocysteine and its disulfide derivatives: a suggested
consensus terminology. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:
1704 – 6. (Homocisteı́na y sus derivados de disulfuro: una terminologı́a sugerida por consenso)
5. Neely DE, Plager DA. Management of ectopia lentis in children.
Ophthalmol Clin North Am 2001;14:493–9. (Manejo de ectopia de
cristalino en niños)
6. Boers GHJ, Polder TW, Cruysberg JRM, Schoonderwaldt HC, Peetoom
JJ, Van Ruyven TW, et al. Homocystinuria versus Marfans’s syndrome:
the therapeutic relevance of the differential diagnosis. Neth J Med
1984;27:206 –12.8 (Homocistinuria contra sı́ndrome de Marfan: la
relevancia terapéutica del diagnóstico diferencial)
7. Hubmacher D, Cirulis JT, Miao M, Keeley FW, Reinhard DP. Functional
consequences of homocysteinylation of the elastic fiber proteins fibrillin1and tropoelastin. J Biol Chem 2010;285:1188 –98. (Consecuencias funcionales de la homocisteinizacion de las fibras protéicas elásticas
fibrilin-1 y tropoelastina)
8. Kruger WD, Wang L, Jhee KH, Singh RH, Elsas LJ, 2nd. Cystathionine
â-synthase deficiency in Georgia (USA): correlation of clinical and
biochemical phenotype with genotype. Hum Mutat 2003; 22:434 – 41.
(Deficiencia de cistationina â-sintetasa en Georgia (USA): correlación
de fenotipo con genotipo clı́nico y bioquı́mico)
9. Kraus JP, Kozich V, Janosik M. CBS Mutation Database. http://
cbs.lf1.cuni.cz/index.php (Accessed September 2010). (Base de datos
de mutación CBS)
10. Linnebank M, Janosik M, Kozich V, Pronicka E, Kubalska J, Sokolova
J, et al. The cystathionine beta-synthase (CBS) mutation c.1224 –
2A>C in central Europe: vitamin B6 nonresponsiveness and a common ancestral haplotype. Hum Mutat 2004;24:352–3. (La mutación
de cistationina beta-sintetasa (CBS) c.1224 –2A>C en Europa
Central: sin reacción al común haplotipo ancestral)
Comentario
Gerard Berry* and Harvey Levy
La confusión entre el diagnóstico de sı́ndrome de
Marfan y la de homocistinuria se conoce desde el reporte clásico de Schimke et at. Del John Hopkins en
1965 (1 ), Dos años después la homocistinuria fue descrita por primera ocasión (2 ). Antes del reporte de
Johns Hopkins, se asumı́a generalmente de que alguien
con ectopia de cristalino y extremidades largas podrı́an
tener ciertamente sı́ndrome de Marfan. El reporte del
grupo de Johns Hopkins analizó muestras de orina de
pacientes con ectopia de cristalino y/o algún otro rasgo
de sı́ndrome de Marfan y encontró que 38 de los pacientes (de 20 familias) tenı́an homocistinuria y no sı́ndrome de Marfan. El estudio clı́nico descrito en este
Boston Children’s Hospital, Boston, MA.
* Dirigir correspondencia a este autor a: Boston Children’s Hospital, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115. Fax 617-730-0788; e-mail gerard.berry@
childrens.harvard.edu.
Recibido para publicación 24 de Agosto de 2010. Aceptado para publicación 31
de Agosto de 2010.
documento es una excelente ilustración de la necesidad
de diferenciar estos dos desórdenes genéticos.
Debido a que el hábitus Marfanoide puede estar
presente en pacientes con sı́ndrome de Marfan y aquellos con deficiencia en cistationina â-sintetasa, continúan los errores en el diagnóstico en la comunidad
médica. Manteniendo en mente varios hechos clave
puede minimizarse esta confusión: (a) La enfermedad
arteriosclerótica cardiovascular y trombo venoso/arterial y embolia son elementos clave en la homocistinuria
(3 ) pero están ausentes en las caracterı́sticas principales del sı́ndrome de Marfan; y (c) la dilatación aortica
es una caracterı́stica cardinal del sı́ndrome de Marfan
pero está ausente en niños y adultos jóvenes con homocistinuria.
Establecer un diagnóstico correcto de homocistinuria a edad temprana es de primordial importancia ya
que una dieta baja en proteı́na, con vitamina B6 y/o betaı́na puede eliminar complicaciones del tejido conectivo
y vascular, ası́ como la muerto por trombosis o embolia.
Algunos pacientes con homocistinuria pueden no maniClinical Chemistry 56:11 (2010) 1669
Estudio de Caso Clı́nico
festar el fenotipo clásico (4 ). Por lo tanto, todos los pacientes con evidencia de enfermedad vascular a edad temprana deben ser investigados para determinar la
concentración de homocisteı́na total en suero.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cubierto los
siguientes 3 requerimientos (a) contribuciones significativas para la
concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de
éstos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Deslinde de posible conflicto de interés de los autores: Ningún autor declaró posible conflicto de interés.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participación en el diseño del estudio, elección de pacientes reclutados, revisión e interpretación de datos y preparación o
aprobación del manuscrito.
Referencias
1. Schimke RN, McKusick VA, Huang T, Pollack AD. Homocystinuria.
Studies of 20 families with 38 affected members. JAMA 1965;193:
711–9. (Estudios de homocistinuria en 20 familias con 38 miembros
afectados)
2. Carson NAJ, Cusworth DC, Dent CE, Field CMB, Neill DW, Westall RG.
Homocystinuria: a new inborn error of metabolism associated with
mental deficiency. Arch Dis Child 1963; 38:425–36. (Homocistinuria: un
Nuevo error en recién nacidos de metabolismo asociado con deficiencia mental)
3. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, Pettigrew KD, Wilcken B, Pyeritz RE, et al.
The natural history of homocystinuria due to cystathionine betasynthase deficiency. Am J Hum Genet 1985; 37:1–31. (La historia
natural de la homocistinuria debida a la deficiencia de cistationina
beta-sintetasa)
4. Skovby F, Gaustadnes M, Mudd SH. A revisit to the natural history of
homocystinuria due to cystathionine â-synthase deficiency. Mol Genet
Metab 2010; 99:1–3. (Una revisión de la historia natural de homocistinuria debida a deficiencia en cistationina â-sintetasa)
Comentario
Michael J. Bennett*
El sı́ndrome de Marfan y la homocistinuria clásica representan dos más altas tasas en la lista de diagnósticos
para pacientes que presentan caracterı́sticas externas
de alta estatura, extremidades desproporcionadamente
largas, aracnodactilia, escoliosis y, después de una investigación oftalmológica, dislocación de cristalino.
Este estudio de caso se refiere a una persona que llevó el
diagnóstico de sı́ndrome de Marfan por un periodo de
30 a 40 años antes del reconocimiento eventual de que
realmente estaba afectada por homocistinuria debido a
la deficiencia en cistationina â-sintetasa.
Aunque tendemos a referirnos a la medición de
homocisteı́na como una de las más recientes adiciones
al repertorio de laboratorio clı́nico, los métodos de
medición de homocisteı́na libre en la orina ha estado
disponible por muchos años. No está claro si a esta
paciente en particular se le investigó por homocistinuria cuando era niña. Puede ser inadecuadamente sensible a ensayos de un lugar colorimétrico en donde estén disponibles para investigación al tiempo de que la
homocistinuria fue erróneamente descartada, dejando
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA.
* Dirigir correspondencia al autor a: Department of Pathology and Laboratory
Medicine, Children’s Hospital of Philadelphia, 5NW58, 34th St. and Civic Center
Blvd., Philadelphia, PA 19104. Fax 215-590-1998; e-mail bennettmi@
email.chop.edu.
Recibido para publicación 11 de Agosto de 2010. Aceptado para publicación 16
de Agosto de 2010.
1670 Clinical Chemistry 56:11 (2010)
el sı́ndrome de Marfan como un diagnóstico de exclusión.
El caso es un excelente ejemplo de cómo no podemos etiquetar a ningún paciente de por vida con una
condición genética no probada, debido a que el
conocimiento médico se expande y las modalidades
terapéuticas para el diagnostico correcto frecuentemente se van mejorando. Aunque estas dos condiciones tienen un número de caracterı́sticas en común, difieren apreciablemente en la causa de muerte. El
sı́ndrome de Marfan frecuentemente causa disección
aortica, sin embargo la homocistinuria deriva en trombosis arterial o venosa. Se requiere un monitoreo
médico apropiado y diferenciado.
Las opciones de tratamiento para estas dos condiciones son también muy diferentes. El tratamiento por
homocistinuria, incluyendo terapia de vitamina B6, es
muy efectivo en algunos pacientes y ha sido ası́ por
muchas décadas. Una intervención terapéutica adicional puede incluir betaı́na o restricción en la dieta o
metionina. Esta paciente en particular parece ser bioquı́micamente reactiva a la vitamina B6 y un tratamiento temprano podrı́a haber aliviado la progresión
inexorable de algunas enfermedades. La terapia para
sı́ndrome de Marfan es aún experimental. Antagonistas del angiotensin como el Losartan representan una
promesa en la reducción de stress aórtico.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que habı́an
contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido
Estudio de Caso Clı́nico
con los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas a
la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación
de éstos; (b) redacción o revisión del artı́culo sobre contenido intelectual
y (c) aprobación final de los artı́culos publicados.
Deslinde de posibles conflictos de interés de los autores: Sobre el
manuscrito, todos los autores llenaron la forma de Deslinde de posible
conflicto de interés. Posibles conflictos de interés:
Empleo o liderazgo: M.J. Bennett, Clinical Chemistry, AACC.
Papel del consultor o asesor: No se declara.
Propiedad: No se declara
Honorarios: No se declara
Fondos de investigación: No se declara
Testimonio de expertos: No se declara
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, elección de pacientes
reclutados, revisión e interpretación de datos o preparación y
aprobación del manuscrito
Clinical Chemistry 56:11 (2010) 1671