ASOCIACION ESPAÑOLA DE FARMACEUTICOS DE HOSPITALES Esta edición de "MANEJO DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS" ha sido realizada por el Departamento de Publicaciones de LEDERLE LEDERLE INVESTIGACION Y SERVICIO MANEJO DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS SEGUNDA EDICION ASOCIACION ESPAÑOLA DE FARMACEUTICOS DE HOSPITALES Reservados todos los derechos . Queda prohibido reproducir, almacenar en sistemas de recuperación de la información y transmitir parte alguna de esta publicación, cualquiera que sea el medio empleado -electrónico, mecánico, fotocopia, grabación, etc.- sin el permiso previo de los titulares de los derechos de propiedad intelectual. Copyright AEFH 1987 Primera Edición 1986 Segunda Edición 1987 Asociación Española de Farmacéuticos de Hospitales MANEJO DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS SEGUNDA EDICION Coordinadores Gerardo Cajaraville Ordañana Berta Cuña Estévez Madrid, 1987 PROLOGO A LA SEGUNDA EDICION La segunda edición del libro Manejo de Medicamentos Citostáticos, elaborado desde el principio básico de la seguridad de uso de este tipo de medicamentos, que informó su primera edición, es una revisión y actualización de aquellas con una aportación importante de métodos, datos técnicos y bibliográficos e información que, sin duda, serán de gran utilidad. Con la publicación del Manejo de Medicamentos Citostáticos se produce un transcurrir de hitos semejantes a los acaecidos en la historia de la elaboración de las normativas legales que inciden esencialmente en aspectos técnicos . Las Normas de Correcta Fabricación y Control de Calidad de los Medicamentos en la Industria Farmacéutica y otras muchas regulaciones, fueron en primer lugar medidas puntuales de algunas entidades de producción y control que posteriormente pasaron a generalizarse a través de diferentes Asociaciones Profesionales y que tras un período de normas recomendado por las diferentes Administraciones Sanitarias y Organizaciones Internacionales, adquirieron el rango de norma legal de obligado cumplimiento . Este es, sin duda, el futuro de la presente publicación. Por ello, para el Ministerio de Sanidad y Consumo y para la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios supone una particular satisfacción prologar la obra al tiempo que motivo para felicitar publicamente a la Asociación Española de Farmacéuticos de Hospitales por el acierto de poner a disposición de los profesionales sanitarios un útil de gran valor porque al informar sobre los riesgos de estos medicamentos, y aconsejar su adecuado manejo contrastado por una gran experiencia, permite minimizar aquellos. Si los riesgos son inherentes a estos medicamentos, su correcta manipulación y utilización racional los previene e incluso los evita . Félix Lobo Director General 5 PROLOGO A LA PRIMERA EDICION "MANEJO DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS" La palabra cáncer y su significado es bien conocida especialmente por los que lo sufren y sus familiares más allegados. Desde hace algunos años, los esfuerzos que se están realizando en la investigación del conocimiento, prevención y tratamiento del cáncer son impresionantes . Los medicamentos citostáticos constituyen un buen exponente de estos avances, si bien son sustancias que pueden causar reacciones adversas graves; muchos de ellos poseen actividad mutagénica en bacterias y carcinogénica en animales y algunos son considerados sospechosos de poder provocar un nuevo cáncer. En los últimos años se ha producido un interés creciente acerca de los peligros de manejo inadecuado de este tipo de sustancias del que constituye buena prueba este informe de la Asociación Española de Farmacéuticos de Hospitales. Para el Ministerio de Sanidad y Consumo y la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios es una gran satisfacción la aparición de este informe y sus propuestas serán consideradas con la mayor atención . Felix Lobo Director General 7 CONTENIDO Relación de participantes en la segunda edición Relación de participantes en la primera edición Presentación de la segunda edición Presentación de la primera edición 11 13 15 17 1. MEDICAMENTO CITOSTATICO . TOXICIDAD 19 2. EXPOSICION A MEDICAMENTOS CITOSTATICOS. VALORACION DEL RIESGO 22 2 .1 . DETERMINACION DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS EN EL AMBIENTE 2 .1 .1 . METODO CUANTITATIVO 2 .1 .2 . METODO CUANTITATIVO 2 .2 . DETERMINACION DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS EN FLUIDOS BIOLOGICOS 2 .2 .1 . METODO DIRECTO : DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS 2 .2 .2 . METODO INDIRECTO : DETERMINACION DE LA MUTAGENIDAD. TEST DE AMES Y MODIFICACIONES 2 .3 .DETERMINACION DE LOS EFECTOS PRODUCIDOS POR EL MEDICAMENTO CITOSTATICO 2 .3 .1 . ALTERACIONES CROMOSOMICAS 2 .3 .2 . EFECTOS PATOLOGICOS 2 .3 .3 . ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS 3. MANEJO DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS . NORMAS 22 22 23 23 23 24 25 25 26 26 26 3 .1 . RECEPCION Y ALMACENAMIENTO 28 3 .2 . TRANSPORTE 28 3.3 . PERSONAL 28 3 .4 . PREPARACION DE LAS DOSIS 29 3 .4 .1 . AREA DE TRABAJO 3 .4 .2 . EQUIPO DE PROTECCION DEL OPERADOR 3 .4 .3 .TECNICA DE PREPARACION 9 29 32 33 Pág. 3 .5 .ADMINISTRACION AL PACIENTE 37 3 .6 .TRATAMIENTO DE DESECHOS 39 3 .7 .TRATAMIENTO DE EXCRETAS 40 3 .8 . MEDIDAS FRENTE A UNA CONTAMINACION 41 4. COMISION NACIONAL DE MANEJO DE CITOSTATICOS . FUNCIONES 42 5. COMITES HOSPITALARIOS DE MANEJO DE CITOSTATICOS . FUNCIONES 43 6. CONCLUSIONES 44 7. ANEXOS 44 7 .1 . THE DIRECTORATE OF LABOR INSPECTION DE NORUEGA 44 7 .2 . REFERENCIA SOBRE ENSAYOS DE VALORACION DE PELIGROSIDAD 45 7 .3 . REFERENCIAS SOBRE GUIAS Y RECOMENDACIONES DE MANEJO DE 48 CITOSTATICOS 49 7 .4 . REFERENCIAS SOBRE CABINAS DE FLUJO LAMINAR VERTICAL 7 .5 . RELACION DE NEUTRALIZANTES QUIMICOS DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS 7 .6 . RELACION DE MATERIAL DE INTERES EN EL MANEJO DE CITOSTATICOS 50 53 54 8. BIBLIOGRAFIA ADICIONAL io PARTICIPANTES EN LA ELABORACION DE LA SEGUNDA EDICION, MIEMBROS DE LA ASOCIACION ESPANOLA DE FARMACEUTICOS DE HOSPITALES Isabel Azcárate García (Hospital de Insalud), Soria ; María Pilar Bachiller Cacho (Hospital de Ntra . Sra. de Aranzazu), San Sebastián ; Gerardo Cajaraville Ordoñaña (Instituto Oncológico), San Sebastián ; Daniel Cardona Pera (Hospital Santa Creu i Sant Pau), Barcelona; Berta Cuña Estevez (Hospital Juan Canalejo), La Coruña ; Alfredo García Iglesias (Hospital Arzobispo Marcide), El Ferrol ; José María González De La Riva Samana (Hospital Virgen del Camino), Pamplona; Flora Guisasola Ron (Hospital Ortiz de Zárate), Vitoria ; Antonio ldoate García (Clínica Universitaria de Navarra), Pamplona ; María del Carmen Martínez Garrido (Hospital Ramón y Cajal), Madrid ; Isaura Rodríguez Penin (Hospital Juan Canalejo), La Coruña. REDACTORES Gerardo Cajaraville Ordoñana Isabel Castro Cels Berta Cuña Estevez Alfredo García Iglesias María del Carmen Martínez Garrido Isaura Rodríguez Penin 11 PARTICIPANTES EN LA ELABORACION DE LA PRIMERA EDICION, MIEMBROS DE LA ASOCIACION ESPAÑOLA DE FARMACEUTICOS DE HOSPITALES Berta Cuña Estévez (Hospital Juan Canalejo), La Coruña ; Daniel Cardona Pera (Hospital Santa Creu i Sant Pau), Barcelona ; Antonio Idoate García (Clínica Universitaria de Navarra), Pamplona ; Víctor Jiménez Torres (Hospital Dr . Peset), Valencia ; José Magraner Gil (Hospital Clínico), Valencia; M .a del Carmen Martínez Garrido (Hospital Ramón y Cajal), Madrid ; Julia Martínez Vilella (Hospital Xeral), Vigo ; Antonio Revert-Molina Niñirola (Hospital INSALUD), Alicante ; Vitoriano Padilla Martín (Hospital Virgen de las Nieves), Granada ; Isaura Rodríguez Penin (Hospital Juan Canalejo), La Coruña. REDACTORES Berta Cuña Estévez Víctor Jiménez Torres Isaura Rodríguez Penin 13 PRESENTACION DE LA SEGUNDA EDICION La serena acogida dispensada a la primera edición, ha servido de estímulo para que, los responsables del Grupo de Trabajo de Medicamentos Citostáticos de la Asociación Española de Farmacéuticos de Hospitales, preparen esta segunda edición. Tal y como se señalaba en la anterior presentación, esta nueva edición se justifica por la necesidad de revisión continuada que este tema tiene . En efecto, se realiza una nueva estructuración de su contenido que pasa a ser más práctico . Se vierten opiniones más claras y concluyentes, dentro de las limitaciones propias de la fase de investigación en que se encuentran muchos de los aspectos tratados. La dinámica de este Grupo de Trabajo se verá enfrentada con nuevas aportaciones al tema . Así, en un futuro inmediato, se dispondrá de métodos audiovisuales que refuerzen el contenido del texto aquí recogido y se incorporará un nuevo capítulo sobre las mejores condiciones de dilución, conservación y métodos de administración de estos medicamentos. El objetivo pretendido con la primera edición se puede decir que ha sido alcanzado en su totalidad . En primer lugar porque se ha realizado una excelente difusión lo que ha dado la correspondiente oportunidad de informar a sectores más allá del marco estrictamente profesional . De hecho, no puedo dejar de citar el interés despertado en los responsables de la Administración Sanitaria, tanto a nivel central como autonómico e incluso de algunas centrales sindicales . Unos y otros han ponderado la publicación en lo que se refiere a la unificación de criterios y normas para el manejo de estos medicamentos. Por lo hecho hasta aquí y, por la ilusión que mantienen los miembros de la Asociación Española de Farmacéuticos de Hospitales responsables de esta segunda edición, así como los promotores de su publicación, deseo dejar constancia del reconocimiento de la A.E .F.H. y de su Junta Directiva. Dr. N . V. Jiménez Torres Presidente de la A .E .F.H. 15 PRESENTACION DE LA PRIMERA EDICION La filosofía que ha inspirado la elaboración de este Informe sobre Manejo de Medicamentos Citostáticos, debe enmarcarse en la línea de servicio a la sociedad de la Asociación Española de Farmacéuticos de Hospital . Con ello se pretende elevar el nivel de calidad de las actividades científico-profesionales que, particularmente en el medio hospitalario, desarrollan sus miembros. Este documento representa, igualmente, el interés de la A .E .F .H . por publicar aspectos actuales de los medicamentos con el fin de conseguir una, cada vez más, racional utilización . Este concepto, en el caso de los medicamentos citostáticos, alcanza una dimensión estratégica al necesitar, para su manejo, de una logística más precisa y normalizada que con el resto de grupos farmacológicos . En efecto, aquí se ha de tomar en consideración no sólo la seguridad del paciente sino también la de todos los profesionales sanitarios que, de una manera u otra, manejan estos medicamentos y sus desechos. Es posible que, en base a la información actual disponible sobre la potencial peligrosidad de estos medicamentos, algunas de las normas o criterios aquí recomendados queden obsoletos, por inadecuados o limitados, a corto o medio plazo . Se tiene conciencia de ello y la A .E .F .H . tratará de mantener actualizada la información que aquí y ahora se recoge . Ahora bien, esta incertidumbre e incluso se podría hasta afirmar, esta falta de ensayos concluyentes sobre la peligrosidad real derivada del manejo de los medicamentos citostáticos no debía ser impedimento para que se publicase este informe sobre la necesidad de prevenir los potenciales riesgos que conllevan el manejo de estos medicamentos . Y en esta línea, es necesario seguir insistiendo ante otras asociaciones de profesionales relacionados con este tema, y por supuesto, ante las autoridades sanitarias. En consecuencia, la A .E .F.H . está convencida de que los farmacéuticos de hospital, habituados a una praxis correcta en el manejo de los medicamentos, asumirán con prontitud las directrices recogidas en este Informe sobre Manejo 17 de Medicamentos Citostáticos y las difundirán en aquellos centros donde, por escasez de medios materiales y humanos, no puedan hacerlo de una forma directa. Un último hecho a constatar es la ilusión puesta por un importante grupo de compañeros, miembros de la A .E.F.H ., en las diferentes fases por las que ha pasado este informe. Asimismo, la beca de estudios proporcionada por Laboratorios LEDERLE (Cyanamid Iberica) . A todos ellos, gracias, en nombre de la A.E .F.H. Finalmente, he de referenciar que para mí y la Junta Directiva que presido ha sido un honor el poder revisar, en su última fase, este Informe . Madrid, mayo 1986 Dr. N . V. Jiménez Torres Presidente de la A .E .F.H. 18 1 . MEDICAMENTO CITOSTATICO . TOXICIDAD. El término medicamento citostático incluye una serie de substancias de distinta naturaleza química, utilizadas preferentemente, aunque no de forma exclusiva, en el tratamiento farmacológico de enfermedades neoplásicas, como terapia única o bien asociada a otras medidas : cirugía, radioterapia, hormonoterapia, inmunoterapia. En los últimos años, la farmacología oncológica ha experimentado un importante avance, debido al descubrimiento de nuevos fármacos eficaces frente a tumores malignos, así como a la aplicación de nuevos esquemas terapéuticos, fruto de la intensa investigación que en este campo se realiza . Ello se traduce en un aumento en el número de remisiones, y en una prolongación en el tiempo de supervivencia del paciente oncológico. Frente a estos logros positivos, la terapéutica oncológica, especialmente agresiva, va asociada a una alta incidencia de reacciones adversas, ya que los medicamentos citostáticos por su propio mecanismo de acción (interferencia en la síntesis o replicación del DNA, inhibición de la síntesis de proteínas, etc .) y citotoxicidad no específica frente a células neoplásicas, son especialmente tóxicos. Su toxicidad afecta particularmente a órganos y tejidos con alta capacidad de proliferación (piel, mucosas, tejido hematopoyético, gónadas, etc .) con consecuencias para el paciente, su descendencia o ambos . En el caso de utilizar medicamentos citostáticos dotados de propiedades inmuno-supresoras, existe además una especial susceptibilidad frente a agentes infecciosos. Por otra parte, en pacientes tratados con medicamentos citostá ;icos, tanto en terapia oncológica, con tiempo de superviviencia prolongado, como en indicaciones no oncológicas, se detectan reacciones adversas de manifestación tardía, especialmente importantes, englobadas en el término segunda enfermedad tumoral . Este hecho no es sorprendente si se toma en consideración que 19 determinados medicamentos citostáticos, de preferencia los agentes alquilantes, se muestran mutagénicos y carcinogénicos en ensayos de mutagenidad y estudios de carcinogenidad realizados en animales de experimentación. Estos hechos explican igualmente, las elevadas tasas de mutagenidad observadas en líquidos biológicos de pacientes sometidos a medicamentos citostáticos ; demostrándose la relación causa-efecto por la correlación positiva entre la cantidad de medicamentos utilizada y la tasa de mutagenidad observada; y aunque la mutagenidad no es sinónimo de carcinogenidad pone de manifiesto una perturbación en la estructura molecular del DNA y esto se considera como riesgo potencial de carcinogenidad, estimándose una correlación porcentual entre ambos del 85% al 90%. La breve descripción sobre las reacciones adversas de los medicamentos citostáticos y su potencial efecto carcinogénico cuando se utilizan durante períodos de tiempo prolongados, consecuencia de un daño cromosómico dosis dependiente y acumulativo, permite descubrir la necesidad de proceder a una valoración del efecto tóxico de estos medicamentos en el personal sanitario que los maneja, particularmente en situaciones de exposición frecuente y continuada a los mismos. Las primeras advertencias sobre esta posibilidad hacen referencia a manifestaciones de tipo local en enfermeras que manejan medicamentos citostáticos : irritación de la piel y mucosas, dermatitis, alergia, etcétera. Posteriormente se citan reacciones tales como náuseas, dolor de cabeza y vértigos, que alertan sobre la potencial absorción de estos medicamentos durante su manejo . En efecto, en 1979 Falck publica en Lancet un trabajo cuyos resultados muestran que las cifras de mutagenidad en orina de enfermeras que manejaban medicamentos citostáticos, determinadas mediante el test de Ames, son superiores a las de un grupo testigo e inferiores a las de pacientes en tratamiento con estos medicamentos . Estos datos sugieren la posibilidad de citotoxicidad en personal que maneja citostáticos ; a partir de esta fecha, se realizan numerosos trabajos encaminados a detectar los efectos citotóxicos de los medicamentos citostáticos en farmacéuticos de hospital y personal de enfermería, por ser los profesionales sanitarios más directamente implicados en su manejo, y los que están expuestos a un mayor riesgo que será consecuencia de la toxicidad per se de estos medicamentos, de la magnitud de exposición y de las condiciones biológicas, patológicas o ambas de cada individuo . A su vez, la magnitud de exposición es función de la cantidad de citostáticos que puede 20 recibir en cada manipulación y del tiempo total que, a lo largo de su actividad profesional, esté en contacto con este tipo de medicamentos. Ya que la toxicidad es inherente a cada medicamento, y este viene fijado por la prescripción, consecuencia de la patología del paciente, nada puede hacerse en este sentido, para evitar los riesgos en su manejo . En consecuencia, se deben de tomar medidas dirigidas a evitar que en las distintas etapas que comporta el manejo de citostáticos (referidas al medio hospitalario), se produzca un contacto del medicamento con el personal que lo maneja, y valorar los aspectos biológicos, patológicos o ambos, del mismo, para tomar medidas consecuentes. En este sentido, van dirigidas las normas y recomendaciones que posteriormente se exponen, las cuales se han elaborado tomando en consideración las recomendaciones que figuran en distintas Guías sobre Manipulación de Citostáticos establecidas en diferentes países por Asociaciones Científico Profesionales (ver Anexo 7 .3). Asimismo, por su importancia histórica y por ser el primer documento legal publicado, en el Anexo 7.1, se incluye parte del texto, aparecido en 1977, de las Normas establecidas en Noruega por The Directorate of Labour Inspection. Dejamos constancia de que la Asociación Española de Farmacéuticos de Hospital (A .E .F.H.) en su XXX Congreso Nacional (Las Palmas, septiembre de 1985) trató de manera monográfica este tema lo cual pone de manifiesto la importancia que para los farmacéuticos de hospital tiene el presente informe sobre Manejo de Citostáticos. Así mismo, la A .E .F.H . como miembro de pleno derecho de la Asociación Europea de Farmacéuticos de Hospital suscribe la "Resolución sobre la manipulación de agentes citotóxicos", aprobada en la Asamblea General celebrada en Swansea en abril de 1985, y que dice : "numerosos trabajos indican el riesgo potencial al que está expuesto el personal médico, farmacéutico, de enfermería y otros en la preparación, administración y eliminación de medicamentos citotóxicos". Hasta el presente, sólo las autoridades de Dinamarca, Noruega, Suecia y Gran Bretaña han definido las reglas a respetar en la manipulación de estos medicamentos . En otros países europeos, existen recomendaciones elaboradas por organizaciones profesionales de médicos y farmacéuticos de hospital. Los miembros de la Asociación Europea de Farmacéuticos de Hospital, reunidos en Asamblea General en Swansea (R .U .) los días 22 y 23 de abril de 21 1985, demandan por unanimidad la elaboración de una normativa definiendo las precauciones a tomar en la manipulación de substancias citotóxicas". Dicha resolución se transmitió al Directeur General du Marché interieur et affaires industrielles. Commision des Communautes Europeennes . Rue de la Loi 200 .1049 Bruxelles. 2 . EXPOSICION A MEDICAMENTOS CITOSTATICOS . VALORACION DEL RIESGO Desde los primeros trabajos, en que se determinó la mutagenidad en orina como un índice de riesgo de exposición a medicamentos citostáticos hasta la fecha se desarrollaron diversos métodos con la misma finalidad pero con enfoques diferentes que se pueden concretar en las siguientes líneas: 2 .1 . Determinación de medicamentos citostáticos en el ambiente. 2 .2 . Determinación de medicamentos citostáticos en fluidos biológicos. 2 .3 . Determinación de los efectos producidos por el medicamento citostático. 2 .1 . DETERMINACION DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS EN EL AMBIENTE Este método tiene como finalidad detectar la presencia de medicamentos citostáticos en el área de trabajo, pudiendo realizarse cualitativa o cuantitativamente. 2 .1 .1 . METODO CUALITATIVO En esta línea se enmarcan los estudios de visualización de medicamentos citostáticos haciendo uso de la propiedad que tienen determinadas moléculas de emitir fluorescencia bajo la incidencia de luz ultravioleta. Es un método sencillo y barato, aunque de un valor limitado especialmente por su baja sensibilidad y no permitir una cuantificación de la exposición . La aparente limitación en el número de citostáticos visualizables por este método (entre otros : Doxorrubicina, Epirrubicina, Daunomicina, Etopósido, Mitramicina, Tenipósido) que da paliada por la frecuencia con la que algunos de ellos son utilizados . 22 2.1 .2. METODO CUANTITATIVO Por este método, habitualmente utilizado en áreas en las que se manejan productos tóxicos, se determina la concentración de medicamento citostático en el área de trabajo, mediante muestreo de un volumen determinado de aire realizado por medio de una bomba que permite recoger a través de un filtro de 0,5 a 0,8µ, el citostático presente en la muestra de aire . Posteriormente se procede a su extracción y cuantificación mediante una técnica analítica adecuada. Este método es altamente sensible y su implantación permite cuantificar de forma real la exposición a medicamentos citostáticos . Su limitación estriba en la ausencia de normas legales sobre los niveles máximos permitidos de medicamentos citostáticos en el ambiente. 2.2 . DETERMINACION DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS EN FLUIDOS BIOLOGICOS Estos métodos determinan de forma directa o indirecta la presencia de medicamentos citostáticos en un líquido biológico del personal que supuestamente está expuesto a estos medicamentos. 2.2.1 . METODO DIRECTO : DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS Por este procedimiento se cuantifica en un líquido biológico del individuo a estudio (generalmente orina) la concentración de medicamento, metabolito o marcador del medicamento, mediante una técnica analítica adecuada. En esta línea se encuadran los estudios de determinación deciclosfosfamida, platino y tioeteres (indicadores de presencia de agentes alquilantes). Es un método sensible y que permite valorar con exactitud el grado de exposición y cuantificar una consecuencia de tal exposición en función de los valores de medicamento ylo metabolitos en la orina del personal expuesto. 23 2 .2 .2 . METODO INDIRECTO : DETERMINACION DE LA MUTAGENIDAD . TEST DE AMES Y MODIFICACIONES Estos métodos están basados en determinar la presencia en la orina del individuo a estudio de un agente mutágeno (medicamento citostático) lo que sería índice de una exposición a tal agente y absorción del mismo. El Test de Ames detecta mutaciones puntuales (mutación en un gen) sobre el DNA bacteriano. Las especies utilizadas son cepas de Salmonella Typhimurium o Escherichia Coli, especialmente desarrolladas, que dependen para su crecimiento de histidina . Un líquido biológico del individuo a estudio (generalmente orina) se combina con la cepa bacteriana en un medio de cultivo carente de histidina . La mutación provoca la reversión de las bacterias a histidina-independientes lo que conduce a un aumento en el número de colonias . La valoración de la actividad mutagénica se efectúa en función del número de colonias mutantes por encima del valor basal (número de mutantes espontáneos). La utilización del test de Ames para la detección de mutagenidad en orina está siendo cuestionada en bibliografía reciente, dada la falta de especificidad y sensibilidad del método . Una limitación importante es su ejecución en células procariótidas que carecen de los mecanismos reparadores de las células eucariótidas. Existen numerosos factores que pueden conducir a la obtención de falsos positivos : hábito de fumar (fumadores activos y pasivos), hábitos culinarios, enfermedades víricas, ingesta de determinados medicamentos, inadecuada extracción de histidina y determinados factores de crecimiento en la orina del individuo a estudio, etcétera. Por otro lado, se pueden obtener falsos negativos ya que sólo una fracción de los citostáticos habitualmente utilizados tienen capacidad mutagénica e incluso algunos de ellos poseen capacidad bactericida o bacteriostática que los inhabilita para su valoración mediante la utilización de un test bacteriano. La sensibilidad del método es inferior a la alcanzada con métodos de valoración directa de medicamentos citostáticos en fluidos biológicos. Algunos autores únicamente justifican la utilización de test bacterianos para determinación de mutagenidad en orina cuando existe un alto nivel de exposición . 24 2 .3 . DETERMINACION DE LOS EFECTOS PRODUCIDOS POR EL MEDICAMENTO CITOSTATICO En este apartado se incluyen distintos métodos que determinan efectos tóxicos en el personal expuesto a medicamentos citostáticos y que pueden englobarse en: 2 .3 .1 . Alteraciones cromosómicas 2 .3 .2 . Efectos patológicos 2 .3 .3 . Estudios epidemiológicos 2 .3 .1 . ALTERACIONES CROMOSOMICAS Por este procedimiento se valora el daño cromosómico en células del sujeto expuesto al agente mutágeno . En linfocitos de sangre periférica del individuo a estudio se identifican y cuantifica: tasa de intercambio de cromatidas hermanas (SCE) ylo roturas cromosómicas y reordenamientos complejos. La tasa de intercambio de cromátidas hermanas (SCE) cuantifica el número de intercambios en células en metafase mitótica . La visualización de las cromátidas se realiza mediante bromación diferencial con bromodeoxyuridina y posteriormente tinción Giemsa. Se considera resultado positivo a este test cuando se supera la cifra de 7 intercambios por célula de 46 cromosomas, para una concentración de bromodeoxyuridina de 5-7 mcglml . Niveles iguales o superiores a 9-10 hacen sospechar un posible daño genético . Cuando este test se realiza en individuos sometidos a tratamiento con citostáticos el número de intercambios por célula de 46 cromosomas es igual o superior a 40. Este test es el más sensible para la determinación de alteraciones cromosómicas y en relación con el test de Ames presenta la ventaja de determinar la mutagenidad en células del propio individuo . Sin embargo el hábito de fumar, edad, vacunas, etc ., afectan los resultados obtenidos al aplicar este test. En cuanto a la determinación de anomalías cromosómicas, niveles superiores a un 5% de aberraciones de estructura cromosómica complejas, son indicativos de un posible daño genético. 25 2 .3 .2 . EFECTOS PATOLOGICOS En este apartado se incluyen los métodos que detectan en el personal expuesto a medicamentos citostáticos efectos semejantes a las reacciones adversas que tales medicamentos producen en los pacientes que los utilizan, y que comprenden : manifestaciones cutáneas, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, alteraciones en el sistema inmunitario, etcétera. 2 .3 .3 . ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS Merecen una atención especial ya que permiten establecer la verdadera relación entre el manejo de medicamentos citostáticos y efectos patológicos a corto o largo plazo en el personal que los maneja ylo su descendencia . Estos estudios, en el momento actual, presentan la dificultad de que para su realización es necesrio disponer de un registro del personal que maneja o manejó estos medicamentos, así como del tiempo e intensidad de exposición a los mismos y de los resultados de los controles médicos basales y periódicos. A pesar de los distintos enfoques con que puede abordarse la valoración del riesgo en el manejo de medicamentos citostáticos y de los diversos estudios que se realizan en este sentido, hasta el momento no se dispone de un método cuyos resultados permitan cuantificar de forma individual la magnitud y consecuencias a corto o largo plazo derivadas de la exposición a citostáticos; pero tampoco hay datos para descartar que una exposición a dosis bajas y continuadas está exenta de riesgo . Por ello, el manejo de estos medicamentos debe ser considerado como potencialmente peligroso, y ya que hay una opinión unánime de que el riesgo es consecuencia de la exposición del manipulador al citostático, deben de establecerse normas de manejo de estos medicamentos cuya finalidad será evitar tal exposición. Al mismo tiempo se deben de aplicar métodos de valoración del riesgo en el personal manipulador, y en este sentido parece lo más aconsejable realizar controles periódicos del área de trabajo, y del personal manipulador. 3 . MANEJO DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS . NORMAS Se entiende por manejo de citostáticos el conjunto de operaciones que comprenden la preparación de una dosis a partir de una presentación comercial; 26 su administración al paciente; recogida de desechos procedentes de las actuaciones precedentes ; eliminación de excretas de pacientes en tratamiento con citostáticos, o cualquier actuación que implique un contacto potencial con el medicamento. En el término manipulador englobamos al personal que realiza cualquiera de las operaciones anteriormente mencionadas. El correcto manejo de citostáticos debe de realizarse de forma que se asegura la protección del manipulador y del medicamento. La protección del manipulador irá dirigida a evitar un posible contacto, absorción, o ambos aspectos, del medicamento a través de las distintas vías de exposición y cuya consecuencia será la posible manifestación de efectos tóxicos tópicos, sistémicos o ambos. - Piel y mucosas . La exposición se produce por contacto directo . Las reacciones adversas más frecuentes son : irritación, dermatitis, etc . Aunque también pueden producirse efectos sistémicos, si se manejan medicamentos citostáticos que se absorban a través de estas vías, ejemplo : ciclofosfamida. - Inhalación . Tiene lugar a través de los aerosoles que pueden formarse en las distintas etapas del manejo, especialmente en la preparación de la dosis . Es quizá la fase que ofrece mayor riesgo, ya que si la técnica de manipulación es incorrecta se originan aerosoles : esto lleva a una contaminación del área de trabajo, alcanzándose concentraciones medibles de medicamento en el ambiente, y su inhalación inadvertida por parte del manipulador que se verá expuesto a dosis bajas y continuadas . Esta situación conlleva la absorción de medicamento en cantidad suficiente como para desencadenar efectos tóxicos de tipo sistémico, con posible citotoxicidad. - Oral . Por ingestión de alimentos y bebidas, contaminadas con citostáticos, en el área de trabajo. - Parenteral . Por introducción directa del medicamento a través de pinchazos o cortes producidos por rotura de ampollas. En relación al medicamento su manejo se realizará de forma que se asegure la dosificación exacta, se mantengan las condiciones exigidas a cada forma farmacéutica, y se garantice la posterior administración al paciente según la prescripción médica . 27 NORMAS DE MANEJO DE CITOSTATICOS 3 .1 . RECEPCION Y ALMACENAMIENTO Se realizará por personal con conocimiento del producto que maneja, por lo que sería deseable que los laboratorios farmacéuticos identificaran el embalaje y cartonaje que contiene medicamentos citostáticos. El lugar de almacenamiento debe de ser adecuado para evitar en lo posible la caída y rotura de envases, sin olvidar las condiciones especiales de almacenamiento si el medicamento así lo exige . En todo caso, estará señalizado con indicación de que los medicamentos allí almacenados son citostáticos. El personal que maneje estos medicamentos a nivel de almacén debe de conocer las medidas atomar en caso de rotura. 3 .2 . TRANSPORTE La circulación en el hospital de medicamentos citostáticos, tanto en envase original como preparados para su inmediata administración al paciente, se realizará de forma que se garantice la protección del personal que los transporta y la no contaminación del ambiente en caso de rotura . Con este fin, deben de utilizarse bolsas de plástico, con rotulación que indique contiene medicamentos citostáticos, y en envases que los protejan suficientemente. 3 .3 . PERSONAL El personal responsable de la dosificación y administración de citostáticos será cualificado, con conocimientos de los riesgos que corre si maneja de forma incorrecta estos medicamentos, así como, de las condiciones que se exigen para cada forma farmacéutica . En este sentido, pondrá especial cuidado en mantener la esterilidad de las formas farmacéuticas parenterales por los riesgos que para el paciente oncológico puede suponer la administración de preparaciones contaminadas. Tendrá formación suficiente en las técnicas de dosificación de formas farmacéuticas, avalada por el responsable de su entrenamiento, quien 28 establecerá los procedimientos de control de cumplimentación de las normas establecidas. No deben manejar citostáticos : Mujeres en estado de gestación o que estén planeando un embarazo ; madres en período de lactancia ; madres de hijos con malformaciones congénitas o historia de abortos, personal con historia de alergias o tratamientos previos con citostáticos, radiaciones o ambos ; el personal que habitualmente maneja citostáticos no debe ser expuesto a un nivel de radiaciones ionizantes que supere los 15 msv por año, debido al efecto sinergico citotóxico a ambos agentes . No debe manejar citostáticos el personal del que se sospeche posible daño genético. Al seleccionar al personal manipulador se tomará en consideración que los riesgos en el manejo abarcan tanto al personal femenino como masculino. 3 .4 . PREPARACION DE LAS DOSIS 3.4 .1 . AREA DE TRABAJO La preparación de citostáticos debe realizarse en una Unidad centralizada en el Servicio de Farmacia. El área de preparación de citostáticos se concibe como un recinto exclusivo, con acceso limitado al personal autorizado, en el que se siguen las medidas propias de una zona previa a la de preparación de productos estériles (limpieza máxima, circulación de personal con bata, ausencia de embalajes u otras fuentes de partículas, limitación de la entrada de aire contaminado, etcétera). No está permitido comer, beber, fumar, mascar chicle, etc. (ni almacenar alimentos, bebidas, cigarrillos, etc .), ya que estas actividades pueden ser fuentes de ingestión de agentes citotóxicos en caso de contaminación accidental. Tampoco se pueden utilizar cosméticos ya que pueden dar lugar a una exposición prolongada a dichos agentes. Todas las operaciones de preparación deben llevarse a cabo en una cabina de flujo laminar vertical Clase II, también llamada cabina biológica de seguridad (CBS), cuyo diseño y funcionamiento garantice suficientemente la protección del medicamento, del operador y del ambiente . Para ello debe cumplir las 29 especificaciones generales requeridas para el flujo laminar (p .e.: el U.S. Federal Standard 209 B) y además las especificaciones exigidas para la clase II (p .e.: el U.S . National Sanitation Foundation Standard 49, Australian Standard 2567, etc .). Los standards mencionados contemplan aspectos relacionados con el diseño, fabricación, características de funcionamiento, mantenimiento y tests de validación en lo referido a 1) Perfil de velocidad del aire, 2) Funcionamiento de los filtros HEPA y 3) Características eléctricas y mecánicas (nivel de ruido, nivel de luz, seguridad eléctrica, estabilidad de la cabina, materiales de construcción, diseño, etcétera). El cumplimiento de los requerimientos señalados en los standards mencionados o en otros semejantes de reconocido prestigio debería constituir un criterio fundamental a la hora de adquirir una cabina biológica de seguridad. Las cabinas de flujo laminar vertical Clase II se dividen en tipo A y tipo B, y este a su vez en varios subtipos (B1, B2 y B3). Las de tipo A reciclan el 70% del aire circulante y expulsan el 30% restante, previo paso por un filtro HEPA, al propio recinto en el que está instalada la cabina. Las de tipo B tienen como característica común que el aire extraído se vierte al exterior diluyéndose en la atmósfera . Según el porcentaje de aire reciclado se clasifican en 3 subtipos: Tipo B1 . 30% de aire circulante y 70% extraído. Proveen mayor seguridad para el operador, pero es más difícil que cumplan los requerimientos generales del flujo laminar (Clase 100 : contiene 3.5 partículas/litro de tamaño superior a 0 .5 micras), que son esenciales para la protección del producto. Tipo B2 . Expulsan el 100% de aire circulante. El nuevo aire introducido procede del recinto, siendo impulsado por la parte superior, previo paso por un filtro HEPA, un 60% (es el que crea el flujo laminar), mientras que el 40% restante penetra por la abertura frontal. Tipo B3 . Recicla, al igual que el tipo A, el 70% del aire y extrae el 30%. De hecho, la única diferencia es que el aire extraído se canaliza al exterior del recinto. Aconsejamos la instalación de una cabina Clase II tipo B (ya que una tipo A puede ser fácilmente transformada en una tipo B3). 30 La cabina debe ser certificada, conforme a lo mencionado, por personal técnico debidamente cualificado en el momento de su instalación y puesta en marcha, cada 6 meses y cada vez que se traslade. Debe permanecer en funcionamiento las 24 horas del día, los 365 días del año. Se utilizará exclusivamente para el manejo de citostáticos. La cabina debe limpiarse diariamente con alcohol de 70% y descontaminarse semanalmente, cuando se viertan citostáticos o ante una revisión o reparación. Los sistemas clásicos de fumigación con un agente germicida pueden no ser adecuados, ya que los citostáticos no se desactivan por tales agentes y, además, pueden generarse reacciones químicas . Se aconseja limpiar previamente las superficies con soluciones de pH básico, y después aclararlas minuciosamente. El personal que trabaja en la CBS debe conocer sus características de funcionamiento, que difieren de las cabinas de flujo laminar horizontal, y adecuar sus procedimientos a dichas características. En una CBS el aire limpio desciende desde la parte superior de la cabina hacia la superficie de trabajo . En una zona determinada "se parte" para seguir circulando a través de las rejillas anterior y posterior. Una parte del aire "choca contra la superficie de trabajo y se dirige hacia las rejillas en flujo horizontal. La "zona de partición de humo" o "smoke split" debe conocerse para cada cabina (introduciendo un generador de humo) y evaluarse continuamente, ya que demarca la zona de trabajo . Una variación en la zona de "partición del humo" puede indicar mal funcionamiento. Los productos estériles deben disponerse en la inmediata vecindad de dicho área, en el centro de la zona de trabajo, y los no estériles a ambos lados . En términos de seguridad para el operador se aconseja trabajar por detrás de la zona de "partición de humo" ya que en la zona anterior el aire se dirige hacia la rejilla anterior en dirección al operador . De hecho, la zona de menor eficiencia en relación a la seguridad tanto del producto como del operador son los 8 cm más próximos al frente abierto . La aproximación y retirada de la cabina debe hacerse de manera directa perpendicularmente al frente . Los movimientos laterales rápidos o excesivos de los brazos y manos pueden alterar el flujo e interrumpir la barrera protectora de aire. El operador debe recordar que sus manos y dedos no están estériles (aun con guantes) por lo que nunca deben contactar con los puntos críticos del 31 material estéril . Estos sitios críticos deben quedar permanentemente bajo el aire limpio, sin obstáculos que interrumpan el flujo . Una explicación más detallada sobre las características y técnicas de trabajo del flujo vertical puede encontrarse en los artículos recomendados en el anexo. Es importante destacar que no debe utilizarse una cabina de flujo laminar horizontal, ya que este tipo de cabina puede garantizar la esterilidad, pero aumenta las posibilidades de contacto del manipulador con el medicamento por la dirección del flujo de aire, que incide directamente en el mismo. En aquellos hospitales en los que no se disponga de una instalación adecuada, y en espera de su adquisición, se utilizará un área lo más independiente posible, suficientemente ventilada y destinada exclusivamente al manejo de citostáticos . Esta medida podría ser válida igualmente para aquellos hospitales en los cuales la utilización de medicamentos citostáticos sea excepcional . En estos casos se extremarán las medidas de precaución tanto en la técnica como en el equipo de protección del operador (ver más adelante). 3 .4 .2 . EQUIPO DE PROTECCION DEL OPERADOR Guantes Aunque en determinadas guías se ha recomendado la utilización de guantes de Cloruro de Polivinilo basándose en los datos disponibles sobre permeabilidad de diversos materiales frente al clorhidrato de mustina, estudios más recientes indican que los guantes quirúrgicos de latex son menos permeables a muchos citostáticos . También se ha comprobado que la permeabilidad aumenta con el tiempo y disminuye cuando se utiliza doble capa de guantes . En función de los datos disponibles, y teniendo en cuenta que los guantes de cloruro de polivinilo son menos táctiles, recomendamos la utilización de guantes quirúrgicos de latex (sin talco en el interior). Ya que la permeabilidad se incrementa con el tiempo, se aconseja cambiarlos frecuentemente (como mínimo cada hora), y siempre que se contaminen con algún citostático, cuando sufran alguna rotura y al finalizar cada sesión de trabajo. El uso de dos pares de guantes es recomendable siempre que no dificulte la técnica de manipulación . 32 Bata Se elegirán batas desechables cerradas por delante (abertura trasera), con puños elásticos o fruncidos, fabricadas en un material de baja permeabilidad y que no desprenda hilos o partículas. La cabina biológica de seguridad es esencial para la preparación de los citostáticos, pero cuando no se disponga de ella el equipo de protección del operador debe incluir, además de los guantes y bata según las características descritas, un respirador que filtre adecuadamente el aire, a la vez que sea confortable, y gafas con protectores laterales (o una máscara de material transparente) . Recuérdese que las mascarillas quirúrgicas no ofrecen suficiente protección frente a los aerosoles . En caso de utilizar mascarilla, se recomiendan las homologadas por el Ministerio de Trabajo según la norma MT-9. 3.4.3. TECNICA DE PREPARACION El manipulador seguirá las normas de higiene que habitualmente están establecidas en las áreas de trabajo estéril (cepillado y lavado de manos, ausencia de anillos, pulseras, etc .), y llevará a cabo la preparación de acuerdo con los principios de la técnica aséptica. Los procedimienos se desarrollarán de manera que se garantice la dosificación del medicamento prescrito con una desviación máxima del +I-5%. El personal debe estar familiarizado con los principios del flujo laminar vertical, poniendo en práctica las técnicas específicas y precauciones propias del mismo, ya mencionadas (ver apartado 3 .4.1). El acondicionamiento de la cabina se inicia procediendo a la limpieza de la superficie de trabajo con una gasa humedecida en alcohol etílico o isopropílico de 70, siguiendo la dirección de dentro hacia fuera . A continuación se cubrirá la mesa de trabajo con un papel absorbente, plastificado en el reverso, con objeto de retener los posibles vertidos que se originen durante la manipulación, cuidando de no cubrir las rejillas de recirculación del aire . El papel se eliminará al finalizar cada ciclo de trabajo y siempre que se vierta cualquier cantidad de un medicamento citostático . 33 Se dispondrá en el interior de la cabina un recipiente apropiado para desechar los excesos de solución, como por ejemplo un vial estéril con vacío o un vaso desechable de plástico grueso con dispositivo de cierre hermético, en cuyo fondo se colocan gasas para evitar salpicaduras durante el vertido. Se dispondrá además otro recipiente para desechar el material contaminado (jeringas, agujas, viales, ampollas, etc .) antes de sacarlo del interior de la cabina de flujo laminar. Las características ideales de este recipiente, no reutilizable, son resistencia a la punción y la caída, y cierre seguro. No se aconseja la utilización de los dispositivos convencionales para eliminación de agujas contaminadas que incluyen en su mecanismo el corte previo de las mismas o la separación brusca de la jeringa, ya que en estas operaciones pueden generarse aerosoles . La recolocación del protector plástico en las agujas puede dar lugar a autoinoculaciones. Se introducirá todo el material necesario en el interior de la cabina disponiéndolo de acuerdo con las recomendaciones citadas (ver apartado 3 .4 .1), previa limpieza de las superficies externas no estériles con un desinfectante . En ningún caso se introducirá cartonaje o cualquier otra fuente de partículas en el interior de la cabina . Antes de iniciar las operaciones se esperará un mínimo de 2 a 3 minutos para permitir la estabilización del flujo de aire y la depuración de las partículas que hubieran podido generarse. Se utilizarán agujas y jeringas con conexiones "luer-lok". Las agujas de calibre grueso (p .e . 18 G ó 1 .2 mm) disminuyen la posibilidad de que se produzcan sobrepresiones en el cuerpo de la jeringa pero pueden facilitar el goteo de medicamento a través del tapón del vial . La elección deberá realizarse en cada caso considerando las posibles ventajas e inconvenientes. Los medicamentos citostáticos pueden presentarse en estado sólido (viales normalmente) o líquido (ampollas y menos frecuentemente viales) . En el caso de los viales se comenzará desinfectando el tapón con la ayuda de una gasa estéril empapada en alcohol etílico o isopropílico de 70 y dejándolo evaporar . Para introducir la aguja se coloca formando un ángulo de unos 45 grados con la superficie del tapón, situando el bisel hacia arriba y contra el operador . Cuando ha penetrado la mitad del bisel la aguja se dispone perpendicular al tapón a la vez que continúa la introducción. La operación de reconstitución se llevará a cabo evitando la creación de sobrepresiones en el interior del vial ya que podrían proyectarse aerosoles 34 alrededor del punto de inserción de la aguja o al retirarla . Para ello puede recurrirse a los filtros de venteo provistos de una membrana hidrófoba con poros de 0 .22 micras, permitiendo la salida del aire pero no del medicamento. Alternativamente . su empleo puede sustituirse de manera eficaz mediante la aplicación de la técnica de la presión negativa descrita por Wilson y Solimando, siempre que se lleve a cabo correctamente. La mencionada técnica se caracteriza porque durante todos los pasos del proceso se mantiene una presión negativa en el interior del vial . Puede resumirse en los siguientes puntos: - Tras introducir la aguja en el vial, se extrae una pequeña cantidad de aire tirando hacia atrás del émbolo de la jeringa y se introduce el disolvente en cantidad ligeramente inferior que el aire extraído, lentamente, dejando que resbale por las paredes interiores del vial . Se repite esta operación hasta añadir todo el disolvente deseado . Antes de retirar la aguja, para evitar la proyección de aerosoles, se procede a extraer una nueva porción de aire con objeto de crear una presión negativa en el interior. El aire contenido en la jeringa no debe expulsarse al ambiente, sino que se introducirá en un vial estéril con vacío, o bien se desechará la jeringa que lo contiene. - Para extraer una solución reconstituida no se debe introducir aire en el interior del vial, salvo que la presión diferencial que se cree haga imposible la operación, y en este caso la cantidad de aire inyectado será en todo momento menor que el volumen de solución retirado, de manera que la presión interior sea siempre negativa. En caso necesario, para evitar goteos, se colocará una gasa estéril alrededor de la aguja en el momento de la extracción. Antes de proceder a la apertura de las ampollas, hay que asegurarse de la ausencia de medicamento en el cuello de las mismas, retirándolo si fuera necesario haciendo girar la ampolla sobre sí misma rápidamente, una o dos veces . Rodear el cuello con una gasa humedecida en alcohol etílico o isopropílico de 70, con la finalidad de retener el medicamento que pudiera proyectarse así como para disminuir el riesgo de corte para el operador. El movimiento de apertura debe verificarse de manera que los posibles aerosoles salgan dirigidos hacia el fondo de la cabina, en dirección contraria al operador. Se colocará en la jeringa una aguja provista de un filtro de 5 micras (para retener partículas) . Tras inclinar levemente la ampolla se introducirá la aguja, 35 cuidando de no tocar los bordes del cuello, hasta el fondo, extrayendo la totalidad del contenido . En caso necesario, ajustar la dosis desechando el exceso en el recipiente destinado a excesos de solución. En todos los casos se elegirá el tamaño de la jeringa de manera que nunca se ocupe más de las 314 partes de su capacidad, con objeto de evitar derramamientos accidentales. Para la eliminación de burbujas de aire de las jeringas se procederá a colocar una gasa estéril alrededor de la aguja, que estará dirigida hacia el fondo de la cabina de flujo laminar, retrasando el émbolo de la jeringa antes de proceder a la expulsión del aire. Si el medicamento se va a administrar en perfusión intravenosa continua, se aconseja utilizar envases de fluidos intravenosos que garanticen un sistema cerrado . El hecho de que los recipientes no se rompan ante una caída accidental puede suponer una ventaja adicional . En cualquier caso, es obligado garantizar la estabilidad del medicamento citostático con el fluido I .V., y el tipo de envase elegido (vidrio o plástico) durante el tiempo que transcurre desde su preparación y su completa administración al paciente. La colocación del equipo de administración y la eliminación de las burbujas de aire del mismo debe realizarse en la CBS, y antes de adicionar el medicamento citostático al fluido I .V. El proceso de preparación finaliza con el etiquetado de las jeringas o fluidos I .V. En la etiqueta se registrarán datos suficientes de identificación y localización del paciente, composición (medicamento, dosis, fluido I .V. y volumen, si procede), preparación (fecha y firma del responsable), conservación (caducidad y condiciones de conservación) y administración (vía, fecha, hora, duración y velocidad en gotas/minuto, si procede). Los medicamentos preparados para su administración se enviarán a la Unidad correspondiente, previo empaquetado, de manera que no se produzca contaminación ambiental incluso en caso de rotura, y con un sistema de identificación que diferencie específicamente estos medicamentos. En las Unidades de administración se dispondrá de un lugar adecuado para la conservación de los medicamentos hasta el momento de la administración al paciente . Si por cualquier causa esta no es posible, serán devueltos en las mismas condiciones a la Unidad de preparación. 36 3 .5 . ADMINISTRACION AL PACIENTE La administración de este tipo de medicamentos requiere una especial atención por parte del personal de enfermería, habida cuenta de los peligros que conlleva la posibilidad de contaminación del manipulador ylo del ambiente, así como los riesgos derivados para el paciente cuando la administración es parenteral . Muchos de estos medicamentos son irritantes, o vesicantes para los tejidos si se verifica una extravasación durante la administración . Asimismo, la velocidad de la administración puede tener influencia en la aparición de efectos secundarios inmediatos. El equipo de protección del personal que lleva a cabo la administración debe incluir guantes y bata con las mismas características que las expuestas en el apartado de preparación . En cuanto a la utilización de otras medidas de protección tales como mascarilla, gafas, etc ., debe valorarse el beneficio que ello reporta frente al posible impacto psicológico en el paciente. La eliminación de las burbujas de aire de las jeringas y equipos de infusión debe realizarse en el interior de la cabina biológica de seguridad durante la fase de preparación . Sin embargo, si se requiere repetir esta operación junto al paciente, se utilizará una gasa estéril humedecida en alcohol etílico o isopropílico de 70 para recoger la solución de medicamento que puede ser vertido. El material contaminado se eliminará según las indicaciones descritas en el apartado de preparación. Durante la administración I .V. habrá que comprobar que realmente se está inyectando en vena, tanto si se trata de un bolus I .V. o de una perfusión I .V. Se sospechará de una extravasación si el paciente refiere dolor o ardor, si aparece hinchazón en el punto de administración o hay falta de retorno venoso a través de la venopunción, etc. Existe unanimidad al considerar que el mejor tratamiento de la extravasación es su prevención a través de una técnica de administración correcta . Son factores decisivos la selección del lugar de inyección y la técnica de administración propiamente dicha . Se evitará siempre que sea posible infusiones preexistentes, extremidades inferiores, miembros con el retorno venoso ylo linfático comprometido, venas próximas a articulaciones, zonas irradiadas previamente, venas de pequeño calibre, inflamadas o esclerosadas, etc . Aunque no existe completo acuerdo, se ha recomendado realizar la 37 venopunción según el siguiente orden de preferencia : antebrazo, dorso de la mano, muñeca y fosa antecubital. Para administrar en bolus I .V., disponer una infusión corta . Testar la vena administrando una pequeña cantidad de solución fisiológica y extrayendo sangre . Administrar los citostáticos a través del punto en "Y" del equipo de infusión lentamente, a la vez que la solución gotea . Esta dilución es aconsejable para aminorar el efecto de una extravasación, así como para prevenir otros efectos secundarios relacionados con la velocidad de administración . Extraer un pequeño volumen de sangre a intervalos frecuentes y lavar la vena entre la administración de dos fármacos y antes de extraer la aguja. Las infusiones largas deben vigilarse frecuentemente. En el caso de que se verifique una extravasación se actuará de acuerdo con el protocolo establecido en cada Institución, ya que los criterios de tratamiento no son unánimes. En general, se aplicarán las siguientes medidas: - Suspender inmediatamente la administración. - Sin retirar la aguja intentar extraer 3-5 ml de sangre. - Si es posible inyectar 5-10 ml de CINa 0 .9% en la zona infiltrada. - Administrar 50-100 mg de hidrocortisona (opcional). - Retirar la aguja. - Si se aprecia alguna ampolla subcutánea, extraer su contenido con una aguja fina (25 G). - Administrar el antídoto si existe (consultar al médico y al Servicio de Farmacia) . Alternativamente el antídoto puede administrarse a través de la venopunción antes de retirar la aguja. - Elevar la extremidad y aplicar hielo . (Otros autores prefieren la aplicación de calor, al menos frente a los alcaloides de la Vinca). - Infiltrar 50-100 mg de hidrocortisona y1o aplicar una pomada de hidrocortisona al 1% (opcional). - Documentar ampliamente el incidente. - Llevar a cabo un seguimiento continuo y, si se requiere, aplicar cirugía plástica . 38 3 .6 . TRATAMIENTO DE DESECHOS El último paso en el manejo de los medicamentos citostáticos es la eliminación de los residuos que quedan una vez han sido preparados y administrados, así como de todo el material utilizado durante estos procesos, ya que todo ello supone una posible fuente de exposición a estos agentes para el personal farmacéutico, de enfermería, médico, de limpieza y, en definitiva, para el medio ambiente. Las principales fuentes de residuos a eliminar son: - Derrames o accidentes que pueden producirse durante la preparación en la cámara de flujo laminar o durante su administración. - Material utilizado para los procesos citados como son agujas, jeringas, ampollas, viales, equipos, ropa, guantes, etcétera. - Restos que quedan en el vial o ampolla sin utilizar. - Soluciones preparadas que por cualquier motivo no se hayan administrado. - Medicamentos caducados. Dentro de los residuos de citostáticos, es necesario distinguir dos tipos: - Material poco contaminado, aquel que contiene una pequeña cantidad de citostático, como son agujas, jeringas, ampollas y viales vacíos, guantes, algodones, etcétera. - Material muy contaminado, como son viales reconstituidos, sueros preparados, medicamentos caducados, etcétera. Todo el material contaminado deberá disponerse en unas bolsas de plástico resistentes, de galga 300, la cual permita el almacenamiento seguro de estos residuos e impida su rotura (sobre todo por objetos punzantes como agujas o trozos de vidrio), El cierre de estas bolsas debe ser hermético para evitar su fácil apertura, debiendo estar rotuladas de forma que adviertan que el material que contienen está contaminado con citostáticos . Dichas bolsas se almacenarán en un contenedor rígido desechable hasta proceder a su eliminación final. De los sistemas conocidos para la eliminación de residuos citostáticos, el más idóneo hasta la actualidad parece ser la incineración . Dicha incineración 39 debe llevarse a cabo en incineradores especiales que alcancen temperaturas de 1000 °C, que son las que se consideran necesarias para destruir materia orgánica. Estos incineradores deben estar dotados de filtros de alta seguridad (HEPA), que impidan que los vapores que se producen durante la incineración contaminen el medio ambiente. Dada la poca probabilidad de que existan este tipo de incineradores en la mayoría de hospitales, deberá organizarse la recogida de estos residuos a través de un organismo público o una empresa privada para su posterior traslado a un incinerador fuera del hospital. Es necesario que durante todo el proceso de recogida y traslado de las bolsas o contenedores, hasta el incinerador, se asegure el mínimo contacto del personal con el contenido de estos recipientes. 3.7 . TRATAMIENTO DE EXCRETAS Debe tenerse en cuenta que las excretas de pacientes tratados con citostáticos pueden tener un contenido elevdo de estos medicamentos o sus metabolitos, pudiendo ser esto especialmente importante cuando se administran dosis altas de estos medicamentos. Cuando la orina de estos pacientes se utilice para determinaciones analíticas, su recogida, almacenamiento y manipulación debe realizarse con especial precaución. La lencería de pacientes que hayan recibido tratamiento citostático en las últimas 48 horas y que esté contaminada con excretas, vómitos, etc ., se colocará en unas bolsas de material lavable y estas, a su vez, en unas bolsas impermeables identificadas . Una vez en la lavandería, tras retirar la bolsa impermeable, se procederá a un prelavado, realizándose posteriormente el lavado habitual . El personal directamente en contacto con la lencería deberá ir protegido con guantes de latex y bata. El procedimiento idóneo de eliminación de estas excretas debería ser seguir el mismo proceso que para el resto de residuos citostáticos, aunque esto parece prácticamente imposible en la actualidad . Sin embargo, deben dictarse unas normas, para que el personal sanitario tome unas medidas de protección, como en el caso general de la manipulación de citostáticos, llevando guantes, bata y evitando todo contacto cuando se estén manipulando estas excretas. 40 Cuando sea posible, dichas excretas deberán ser tratadas con el neutralizante específico antes de ser abocadas al desagüe y diluidas, en cualquier caso, con gran cantidad de agua. 3 .8 . MEDIDAS FRENTE A UNA CONTAMINACION - En caso de contacto directo del manipulador con el medicamento, lavar inmediatamente con agua y jabón la zona afectada, durante un mínimo de 10 minutos. - Si el contacto se produce en los ojos, lavar inmediatamente con abundante agua, durante al menos 15 minutos y consultar posteriormente al médico oftalmólogo. - Si se contaminan los guantes o la ropa protectora, se cambiará inmediatamente y se procederá al lavado de la zona afectada. - Ante una contaminación ambiental (rotura, derrames, etc .), el personal responsable de la limpieza se vestirá con bata, mascarilla, guantes dobles de latex y gafas, y si el producto es susceptible de neutralización, se procederá a la misma con la solución específica ; tanto si se neutraliza previamente como si no se neutraliza, se recogerán los restos utilizando paños absorbentes (embebidos en el neutralizante o en agua) ; se limpiará cuidadosamente el área contaminada y se procederá al lavado con agua y detergente . El material procedente de esta operación se procesará como se indicó en el tratamiento de desechos. Estas medidas se extremarán en el caso de que el residuo sea un sólido ya que el peligro de formación de aerosoles es mucho mayor. Para toda esta operación, deberá disponerse en todos los lugares de reconstitución y administración de medicamentos citostáticos, del siguiente material: - compartimento de material sólido de fácil apertura, en donde pueda instalarse la bolsa en donde se depositen los restos. - un kit con los neutralizantes y material idóneo para los vertidos accidentales . 41 un armario o compartimento, donde se guarden un cubo, una bayeta, material absorbente y recogedores por si se produce algún vertido accidental . (Este material se destinará exclusivamente a la recogida de material contaminado). 4 . COMISION NACIONAL DE MANEJO DE CITOSTATICOS . FUNCIONES Para abordar de una manera eficaz y uniforme la implantación y seguimiento de normas sobre el manejo de medicamentos citostáticos a nivel hospitalario, así como para conocer la posible toxicidad de estos medicamentos en Manipuladores, la A .E .F.H . considera necesaria la creación de Comités de Manejo de Medicamentos Citostáticos a nivel hospitalario, coordinados a través de una Comisión Nacional. La Asociación Española de Farmacéuticos de Hospital considera acertada la creación de una comisión, en la que estuviesen representados profesionales sanitarios directamente relacionados con el manejo y utilización de medicamentos citostáticos. Las funciones de esta comisión serían: a) Elaborar y actualizar periódicamente normas sobre manejo de citostáticos. b) Promover un sistema unificado de registro del personal manipulador así como establecer los controles y periodicidad de los mismos a realizar en el área de trabajo y personal manipulador. c) Promocionar la formación de comités hospitalarios de manejo de citostáticos. d) Recibir y coordinar la información procedente de estos comités. e) Ser vehículo de comunicación entre la administración y los comités hospitalarios de manejo de citostáticos. f) Promover a través de la industria farmacéutica, la presentación de citostáticos adaptada a los esquemas terapéuticos que se utilicen en cada momento ; así como su envasado de forma que se garantice su correcto manejo. g) Proponer a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios se implante un sistema unificado de identificación de medicamentos 42 citostáticos en su embalaje y cartonaje ; asimismo, que se incluyan los citostáticos entre los medicamentos con prospecto normalizado, figurando en los mismos normas sobre su correcto manejo y cuantos datos contribuyan a su mejor utilización. h) Proponer a la Administración se dicten normas legales sobre manejo de citostáticos. i) Dictar normas encaminadas a la mejor utilización de medicamentos citostáticos. 5 . COMITES HOSPITALARIOS DE MANEJO DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS. FUNCIONES El Comité de Manejo de Medicamentos Citostáticos estaría integrado en las Comisiones de Control de Calidad, y sus miembros deberían ser profesionales sanitarios directamente relacionados con el manejo y utilización de medicamentos citostáticos. Las funciones de este Comité serían: a) Conocer las condiciones de manejo de citostáticos en el hospital, así como el posible riesgo de toxicidad en los manipuladores. b) Informar a los órganos de gobierno del hospital de la situación en relación con el punto anterior. c) Elaborar normas sobre manejo de citostáticos en función de las características del hospital y siguiendo las recomendaciones de la Comisión Nacional. d) Proponer a la dirección del hospital la ejecución de las normas de manejo de citostáticos. e) Evaluar el cumplimiento de las normas establecidas y proponer correcciones, si procede. f) Promover a nivel hospitalario estudios epidemiológicos prospectivos y retrospectivos en manipuladores, encaminados a la detección de una relación causa-efecto entre manejo de citostáticos y patología. 43 g) Comunicar a la Comisión Nacional de Manejo de Citostáticos los resultados de los controles en manipuladores, así como de los estudios epidemiológicos. 6 . CONCLUSIONES - En los hospitales deben de establecerse normas de manejo de medicamentos citostáticos, que garanticen la seguridad en el trabajo del personal manipulador. - Tales normas por afectar a distintos estamentos e implicar a diferentes Servicios Clínicos deben de ser asumidas por los Organos de Gobierno del Hospital. - El farmacéutico de hospital debe de participar de forma activa informando y colaborando en cada uno de los aspectos que requieran la utilización, seguimiento y control de estos medicamentos. 7. ANEXOS ANEXO 7 .1 - The Directorate of Labour Inspection de Noruega establece en 1977 normas sobre la protección del trabajador y el ambiente, que entran en vigor en julio de 1981. Los puntos a destacar en estas normas son: "Los agentes citostáticos pueden causar cáncer y daño fetal en animales. Hay evidencia firme de que algunos citostáticos pueden causar también cáncer y daño fetal en humanos . Los agentes citostáticos pueden dañar el material genético tanto en mujeres como en hombres . Este daño ha sido observado después de administrar dosis terapéuticas a los pacientes. Hasta ahora se desconoce la cantidad de dosis que puede recibir el personal sanitario a lo largo del tiempo que maneja citostáticos. El manejo de citostáticos debe de realizarse en un lugar independiente ; en una cabina de seguridad . Cuando estos medicamentos no se manejan a 44 diario no es necesario disponer de un lugar independiente . Se dan recomendaciones relativas a las técnicas de reconstitución. Los residuos de citostáticos deben ser manejados y desechados como restos de alto riesgo. El empresario es responsable de proveer al personal con el equipo de protección descrito en la guía (batas protectoras, guantes, mascarillas y gafas protectoras cuando no se dispone de la cabina de seguridad) y de su entrenamiento. Las mujeres embarazadas y los empleados que presenten un certificado médico de que temporal y permanentemente no deben manejar citostáticos, deberán ser trasladados a trabajos que no incluyan manejo o exposición a estos medicamentos. El personal que trabaja regularmente con citostáticos no debe ser expuesto a radiaciones ionizantes que excedan de 15 m .s .v. por año. Se dispondrá de un registro de todo el personal que maneja citostáticos, en el que conste el tiempo y la duración del trabajo. Los empleados que con regularidad manejan citostáticos deberán ser sometidos a control médico ." ANEXO 7 .2. REFERENCIAS SOBRE ENSAYOS DE VALORACION DE PELIGROSIDAD DETERMINACION DE MEDICAMENTO CITOSTATICO EN EL AMBIENTE Método cualitativo - Reich, S . D . ; Solimando, D . A ; Wilson, J . P. : Demostration of skin fluorescence following exposure to doxorubicin . Cancer Nurs . 1983 (Aug): 1-4. - Egan, P. C. ; Caliendo, M . A . : Using fluorescence of antineoplastic agentes to demostrate proper handling technique . Am . J . Hosp . Pharm . Jun 1985; 42: 1271-1274 . 45 Método cuantitativo - Kleinberg, M . L . ; Quinn, M . J . : Airborne drug levels in a laminar flow hood. Am J Hosp Pharm . 1983 ; 40 : 597-691. - Neal, A . de W., Wadden, R . A . ; Chiou, W . L . : Exposure of Hospital workers to airborne antineoplastic agents . Am . J . Hosp . Pharm ., 1983 ; 40 : 597-601. - Mcdiarmid, M . A ; Egan, T. ; Furio, M . et al . : Sampling for airborne fluoruracil in a hospital drug preparation area. Am . J . Hosp . Pharm ., 1986 ; 43 : 1942-5. DETERMINACION DE MEDICAMENTOS CITOSTATICOS EN FLUIDOS BIOLOGICOS Método directo : Determinación de la concentración de medicamentos citostáticos - Jagun, 0. ; Ryan, M . ; Waldrom, H . A . : Urinary Thioether excretion in nurses handling cytotoxic drugs . Lancet, 1982 ; 2 : 443-4. - Hirst, M . ; Tse, S. ; Milis, D . G . et al . : Occupational exposure to cyclophosphamide . Lancet, 1984 ; 1 : 186-8. - Venitt, S . ; Crafton-Sleigh, C. ; Hunt J . et al . : Monitoring exposure of nursing and pharmacy personnel to Cytotoxic drugs : Urinary mutation assays and urinary platinum as markers of absortion . Lancet, 1984 ; 1 : 74-6. Método indirecto : Determinación de la mutagenidad . Test de Ames y Modificaciones - Falck, K . ; Grohn, P. ; Sorsa, M . et al . : Mutagenecity in urine of nurses handling Cytostatic agents . Lancet, 1979 ; 1 : 1 .250-1. - Kolmodin-Hedman, B . ; Hartvig, P. ; Sorsa, M . et al . : Occupational handling of Cytostatic drugs . Recibido para publicación en Arch Toxicol . Marzo 1983. - Staiano, N . ; Gallelli, J . F. ; Adamson, R . H . : Lack of mutagenic actitivity in urine from hospital pharmacist admixing antitumor drugs . Lancet, 1981 ; 1: 615-6 . Letter . 46 Anderson, R . W . ; Puckett, W. H . ; Dana et al . : Risk of handling inyectable antineoplastic agents . Am H Hosp Pharm, 1982 ; 39: 1881-7. Nguyen, T.V. ; Theiss, J . 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Hoy en día existe bibliografía en donde se considera que la inactivación de ciertos antineoplásicos con neutralizantes específicos permite incluso su eliminación a través de los desagües usuales del hospital . Otros autores, sin embargo, consideran que durante el proceso de neutralización pueden producirse metabolitos activos, por lo que estos procesos requieren una investigación. A título de orientación se adjunta un listado de procesos de neutralización descritos en la literatura: Citostático Tratamiento Referencia ACTINOMICINA D Diluir pequeñas cantidades con grandes de PO 4 NA 3 5% en agua, verter al desagüe con gran cantidad de agua. 4 BLEOMICINA Pequeñas cantidades pueden eliminarse por el desagüe con grandes cantidades de agua. 4 CARMUSTINA Na2 S 2 O 3 5% en agua K 0 H 0,2 N en metanol 9 CICLOFOSFAMIDA Eliminar por el desagüe con grandes cantidades de agua. NaOH 1N CISPLATINO Incineración Cl H + Aluminio 4 10 4 10 50 CITARABINA Cl H 1 N y eliminar por el desagüe 4 DACARBAZINA Ac . Sulfúrico 10% durante 24 h . después eliminar por el desagüe Incineración Na Cl 0 10% Pequeñas cantidades : diluir con agua y eliminar por el desagüe . Grandes cantidades : añadir NaCI 0 5%-10% durante 24 h . y eliminar por el desagüe . (5 ml para 10 mg ; 20 ml para 50 mg) 4 4 DAUNORUBICINA DOXORUBICINA 10 3, 4, 10 5-FLUOROURACILO Na Cl 0 5% (40 ml para 10 ml) 30 min . y eliminar con abundante agua por el desagüe 3 MECLORETAMINA Cantidades iguales de Na 2 S 2 O 3 5% + NaCO 3 H 5% 45 min. 3 METHOTREXATE Incineración Na 0 H 1N 4 10 MITOMICINA C Inestable a pH alto. Diluir con NaOH durante 3 ó 4 horas y eliminar por el desagüe MITOXANTRONE Sol . acuosa de hipoclorito cálcico (5 .5 partes de hipoclorito en 13 partes de agua) por 1 parte en peso del fármaco MITRAMICINA Diluir pequeños volúmenes con grandes volúmenes de Fosfato trisódico 10% 4 VINBLASTINA Inactivar con agua caliente y eliminar por el desagüe o incinerar 4 VINCRISTINA Inactivar con agua caliente y eliminar por el desagüe o incinerar 4 51 4 10 VINDESINA Eliminar por el desagüe diluyendo con abundante agua 4 1. Handling of injectable antineoplastic agents . Knowles R . S ., Virden J . E . British Medical Journal: 589-591, 30 Aug . 1980. 2. Recommendations for the safe handling of injectable antineoplastic drug products . Zimmerman P F., Larsen R . K . et al Am . J . Hosp . Pharm . 38: 1693-1695, 1981. 3. Disposal of Hazardous Pharmaceuticals . Bacovsky R . The Canadian J . of Hosp. Pharm . XXXIV, 1: 12-13, 1981. 4. Safe disposal of some commonly used injectable antineoplastic drugs . Wilson S . J . Journal of Clinical and Hospital Pharmacy. 8 : 295-299, 1983. 5. Recommendations for handling cytotoxic drugs in hospitals . Stolar R . H ., Power L . A . et al . Am . J. Hosp . Pharm . 40 : 1163-1171, 1983. 6. Disposal of Antineoplastic Wastes at the National Institute of Health . Vaccari P. L ., Tonat K . et al. Am . J . Hosp. Pharm . 41 : 87-93, 1984. 7. Eliminación de residuos de citostáticos en el hospital . Castro 1 ., Cardona D . y cols . Proccedings del XXX Congreso de la AEFH : 31-37, 1985. 8. Recommendations for handling cytotoxic agents National Study Commission on Cytotoxic Exposure. Sep . 1985. 9. ASPH Guidelines on Hospital Drug Distribution and Control . Am . J . Hosp . Pharm . 1980, 37: 1097-1103. 10.Información facilitada por la Industria Farmacéutica. 52 ANEXO 7 .6. RELACION DEL MATERIAL DE INTERES EN EL MANEJO DE CITOSTATICOS Cabinas de Flujo Laminar 2 MILLIPORE Ibérica, S. A. Explanada, 5 28040 Madrid Tel . (91) 233 46 00 Télex: 23545 milli e 1 DEXTRO MEDICA, S . L. Palacio Valdés, 3 46010 Valencia Tel . (96) 361 96 15 (Dpto . Comercial) 361 96 12 (Dpto . Técnico) Télex : 63216 DXTO E 3 INDUSTRIAS PALEX Juan Sebastián Bach, 12 08021 Barcelona Tel . (93) 201 00 00 Télex : 51904 PALX - E 2 IZASA, S . A. Aragón, 90 08015 Barcelona Tel (93) 323 48 63 254 81 00 Télex : 52687 Mascarillas 1 3M . España Josefa Valcárcel, 31 28027 Madrid Tel . (91) 742 00 12 3 CRUMA Pje. Nuria, 23 08025 Barcelona Tel . (93) 255 78 74 Recipientes Cerrados 4 GLATT - LABORTECNIC, S . A. Pasaje Guayaquil 1 DEXTRO MEDICA, S . L. 5 HUCOA-ERLOSS, S . A. P° Castellana, 241 28046 Madrid Tel . 91)2156941142 . 2156248 Palacio Valdes, 3 46010 Valencia Tel (96) 361 96 15 (Dpto . Comercial) 361 96 12 (Dpto . Técnico) Télex : 63216 DXTO - E 6 TELSTAR, S A. José Tapiolas, 120 Apartado 317 - TERRASSA (Barcelona) Tel . 785 28 00 Télex : 56101 LIOF E 2 KRZ, S . A. Avda . Paral-lel, 186, pral . 2 08015 Barcelona Tel (93) 424 61 54 7 M .O .N. Berrio Plano Pamplona Tel . (948) 30 02 33 3 INDAS Segundo Mata, 6 Pozuelo de Alarcón 28023 Madrid Tel (91)7159011 Télex : 48055 INDA - E Cable : INDAS 8 CULTEK Caídos de la División Azul, 20 28016 Madrid Tel . (91) 457 08 90 Télex : 46658 CLTKE Filtros de Venteo 1 DEXTRO MEDICA, S . L. Palacio Valdés . 3 46010 Valencia Tel . (96) 361 96 15 (Dpto . Comercial) 361 96 12 (Dpto . Técnico) Télex : 63216 DXTO - E 53 8 . BIBLIOGRAFIA ADICIONAL 1. BACCARNI M . ; BOSI A . ; PAPA G . : Second Malignancy in patients treated for Hodgkin's disease . Cancel', 1980 ; 46 : 1735-1740. 2. BACAVSKY, R . : Antineoplastic extravasation : Prevention and treatment . The Can . J . Hosp . Pharm . 1986 ; 39 : 27-9. 3. BONGHAM E . at al . (letter) : Antineoplastic drugs and spontaneous abortion in nurses . N . Engl . J . Med . 1986 ; 314 : 1051. 4. CASTRO 1 . ; CARDONA D. ; MASSO J . 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