Análogos del glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

rEVISIÓN
Análogos del glucagon-like peptide-1 (GLP-1): ¿una nueva
estrategia de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer?
Natalia García-Casares, Juan Antonio García-Arnés, Ricardo Gómez-Huelgas, Pedro Valdivielso-Felices,
Carlota García-Arias, Pedro González-Santos
Introducción. Los análogos del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) son una opción terapéutica establecida en los pacientes con
diabetes tipo 2. Sin embargo, las propiedades de los análogos del GLP-1 van más allá del control estrictamente metabólico del paciente diabético. Los efectos neuroprotectores de los análogos del GLP-1 se han puesto de manifiesto en estudios
recientes y han abierto nuevos campos de investigación en trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzhei­
mer (EA), entre otros.
Objetivo. Revisión sistemática de los estudios experimentales y ensayos clínicos en humanos que demuestran las propiedades neuroprotectoras de los análogos del GLP-1 en la EA.
Desarrollo. Los estudios experimentales que se han llevado a cabo en modelos de roedores con EA demuestran las propiedades neuroprotectoras de los análogos del GLP-1 sobre el sistema nervioso central que reducen las placas de β-amiloide, el
estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria cerebral. Recientemente se han puesto en marcha estudios con análogos del
GLP-1 en humanos con deterioro cognitivo y EA.
Conclusiones. Los análogos del GLP-1 presentan propiedades neuroprotectoras. Al considerarse la diabetes tipo 2 un factor de riesgo para el deterioro cognitivo y la demencia, deben considerarse los beneficios de los análogos del GLP-1 sobre
la cognición. Del mismo modo, los análogos del GLP-1 suponen un tratamiento prometedor en la EA.
Palabras clave. Demencia. Deterioro cognitivo. Diabetes tipo 2. Enfermedad de Alzheimer. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
Introducción
La prevalencia de la demencia, en términos de globalidad, presenta un crecimiento exponencial que
se estima hasta los 65,7 millones en 2030 y los 115,4
millones en 2050 en todo el mundo [1]. Por otro
lado, la International Diabetes Federation estima
que, para el año 2030, la prevalencia será de más de
500 millones de diabéticos en todo el mundo [2].
Ambas enfermedades suponen una pandemia en
crecimiento exponencial y un importante problema
de salud pública.
Durante la última década, varias líneas de investigación sugieren que estas dos patologías, la demencia y la diabetes, están íntimamente relacionadas de tal modo que estudios epidemiológicos, transversales y longitudinales han relacionado la diabetes y la prediabetes con el deterioro cognitivo [3-6].
Por lo tanto, se identifica a la diabetes tipo 2 como
un factor de riesgo para la neurodegeneración y la
muerte neuronal que provoca cambios estructurales y funcionales en el cerebro que dan lugar a una
complicación más de esta enfermedad, como es el
deterioro cognitivo y, en sus estadios más avanza-
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dos, las formas de demencia como es la enfermedad
de Alzheimer (EA).
Los mecanismos fisiopatológicos que engarzan
estas dos patologías, la demencia y la diabetes, están aún por dilucidar. El contexto metabólico de la
diabetes promueve ciertos cambios cerebrales. Así,
la hiperglucemia y la insulinresistencia pueden acelerar la degeneración neuronal mediante el aumento del estrés oxidativo y un aumento en los productos finales de glicosilación [7]. Además, la diabetes
promueve un estado protrombótico y proinflamatorio que desencadena cambios cerebrovasculares
[8]. Por otro lado, la diabetes podría favorecer el
depósito de β-amiloide y proteína tau, al desarrollar
ovillos neurofibrilares que dan lugar al sello anatomopatológico de la EA [9,10]. Clínicamente, el deterioro cognitivo comienza a aparecer ya en etapas
tempranas desde la prediabetes sin quedar todavía
claro si es un perfil más de demencia vascular o de
demencia tipo Alzheimer o que una desencadena la
otra [11].
Así, estudios de cognición en diabetes demuestran que los pacientes diabéticos pierden sus habilidades predominantemente en áreas cognitivas co­
Departamento de Medicina;
Facultad de Medicina; Universidad
de Málaga (N. García-Casares,
R. Gómez-Huelgas, P. ValdivielsoFelices, C. García-Arias, P. GonzálezSantos). Centro de Investigaciones
Médico-Sanitarias, CIMES; Fundación
General de la Universidad de Málaga
(N. García-Casares, P. ValdivielsoFelices, P. González-Santos). Unidad
de Gestión Clínica de Endocrinología
(J.A. García-Arnés); Unidad de
Gestión Clínica de Medicina Interna
(R. Gómez-Huelgas); Hospital
Regional Universitario Carlos Haya.
Unidad de Gestión Clínica de
Medicina Interna; Hospital
Universitario Virgen de la Victoria
(P. Valdivielso-Felices). Málaga,
España.
Correspondencia:
Dra. Natalia García Casares.
Departamento de Medicina.
Facultad de Medicina. Universidad
de Málaga. Boulevard Louis
Pasteur, 32. E-29071 Málaga.
E-mail:
nagcasares@uma.es
Aceptado tras revisión externa:
14.03.14.
Cómo citar este artículo:
García-Casares N, García-Arnés JA,
Gómez-Huelgas R, ValdivielsoFelices P, García-Arias C, GonzálezSantos P. Análogos del glucagonlike peptide-1 (GLP-1): ¿una nueva
estrategia de tratamiento para
la enfermedad de Alzheimer?
Rev Neurol 2014; 59: 517-24.
© 2014 Revista de Neurología
517
N. García-Casares, et al
mo son la función ejecutiva, la memoria verbal y la
velocidad de procesamiento de la información, así
como un mayor riesgo para el desarrollo de enfermedades psiquiátricas como la depresión y la apatía
[12-15]. Igualmente, numerosos estudios de neuroimagen han demostrado que la diabetes tipo 2 se
relaciona con mayor atrofia cortical, subcortical e
hipocampal y con un aumento en las lesiones hiperintensas de sustancia blanca vasculares [16-22].
Por otro lado, recientes líneas de investigación
sostienen que en la EA hay una alteración de la señal del receptor de insulina en el cerebro. La desensibilización al receptor de insulina en el cerebro
puede equipararse a la desensibilización periférica
del receptor de insulina que presentan los pacientes
diabéticos [23]. Estudios post mortem de pacientes con EA han demostrado una alteración en la señal en los receptores cerebrales de insulina y una
desensibilización de los receptores de GLP-1, lo
que sugiere la existencia de una resistencia insulínica cerebral en la EA [24]. De la Monte et al provocaron una depleción insulínica cerebral tras la administración intracerebral de estreptozotocina en
el cerebro de roedores sin cambios en el metabolismo periférico de la insulina. Los cambios anatomopatológicos producidos fueron similares a los encontrados en la EA [25,26]. De la Monte et al acuñan el término ‘diabetes tipo 3’ como un tipo de
diabetes que se da en el cerebro y que se corresponde con la EA [25-28]. Esta hipótesis se demuestra
en ensayos clínicos donde, tras la administración de
insulina intranasal a pacientes con deterioro cognitivo, se obtiene mejoría en tests cognitivos, biomarcadores de LCR y FDG-PET (clinicaltrials.gov Identifier: NCT00438568 ) [28-31].
Análogos del glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
Las hormonas incretinas son péptidos intestinales
que se liberan al torrente sanguíneo tras la ingestión de una comida y que regulan la homeostasis de
la glucemia mediada por la secreción de insulina
pancreática [32]. El efecto incretina consiste en que
la secreción de insulina pancreática para un mismo
nivel de glucemia es mayor cuando el aporte de glucosa es por vía oral que cuando es por vía intravenosa [33,34]. El GLP-1 es un polipéptido incretínico de 30 aminoácidos segregado por las células L de
la mucosa intestinal endocrina epitelial (principalmente en el duodeno, el íleon y el intestino grueso).
Además, el GLP-1 es el péptido incretínico más potente estimulador de secreción de insulina tras la
administración oral de glucosa. Así, el GLP-1 hu-
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mano provoca una reducción en la secreción de
glucagón y mejora la sensibilidad de la insulina en
los tejidos periféricos y es inactivado por la enzima
dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) rápidamente, de
tal manera que la semivida circulante del GLP-1 es
de vida media corta (1-2 min) [35]. Es bien conocido que los pacientes con diabetes tipo 2 presentan
niveles reducidos de GLP-1 y que se reduce de mo­
do patológico el efecto incretínico del GLP-1 tras la
administración de alimentos vía oral [36]. Por ello,
los análogos del GLP-1, que son variantes químicas
del GLP-1 humano y que confieren propiedades
biológicas similares, han supuesto una importante
estrategia terapéutica en el tratamiento actual de la
diabetes tipo 2. Los análogos del GLP-1, de modo
similar al péptido humano, favorecen la sensibilidad al receptor de insulina, reducen los niveles de
glucemia y de hemoglobina glicosilada y, además,
evitan hipoglucemias al inhibir el glucagón, así
como un aumento de la saciedad y una disminución
del vaciamiento gástrico. Son sustancias que reproducen la acción del GLP-1 endógeno y evitan la
vida media corta con capacidad de estimular los receptores GLP-1 resistentes a la DPP-IV y, por lo
tanto, con una vida media más prolongada, así permiten una mayor acción del GLP-1 endógeno. Los
análogos del GLP-1 se administran de manera subcutánea y difieren principalmente entre ellos en dosis e intervalos de administración según la vida media y similitud con el péptido humano. Entre ellos,
conocemos el péptido natural exendin-4, que se
descubrió en la saliva de un lagarto (el monstruo de
Gila) y que ha dado lugar a la versión sintética comercializada exenatida (Byetta ®) y exenatida lar
(Bydureon ®); la liraglutida (Victoza ®), que guarda
una gran similitud química con el péptido humano,
y la lixisenatida (Lyxumia ®). Existen también otros
muchos análogos del GLP-1 actualmente en desarrollo (por ejemplo taspoglutida, albiglutida, dulaglitida o semaglutida).
Estudios recientes afirman que los análogos del
GLP-1 no sólo se limitan al buen control metabólico del paciente diabético, sino que aportan efectos
beneficiosos al sistema nervioso central, al conferir
propiedades neuroprotectoras.
El receptor de análogos del GLP-1 (GLP-1R) está
ampliamente distribuido por el organismo, no sólo
en el páncreas (célula α y β), sino también en el
endotelio vascular, corazón, riñón, pulmón, tracto
gastrointestinal, cerebro y médula [37-39]. Los primeros estudios de neuroprotección de análogos del
GLP-1 se centraron en demostrar la presencia del
receptor en el cerebro y el paso de éstos a través de
la barrera hematoencefálica. Así, los GLP-1R se han
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Análogos del GLP-1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
encontrado en el cerebro de humanos [40] y de roedores [41]. Hamilton et al demostraron mediante
inmunohistoquímica que el GLP-1R tiene una especificidad hacia un determinado tipo de célula nerviosa. Se encontró su expresión en células piramidales del neocórtex, en células piramidales de la región CA1 del hipocampo, en las células granulares
de la región CA3 del hipocampo y en las células de
Purkinje del cerebelo [41]. Hay que destacar que,
en este estudio, la mayor tinción se encontró en la
zona dendrítica de estas neuronas, lo que puede explicar el papel atribuido de los análogos del GLP-1
en las sinapsis y la neurotrasmisión y, por tanto, en
los procesos de neuroplasticidad. La expresión de los
GLP-1R en el área del hipocampo representa una
localización importante para la neurogénesis del
adulto y el mantenimiento de la cognición de los
procesos de aprendizaje y la memoria [42]. Otros
estudios han demostrado su presencia también en
la sustancia negra, el núcleo estriado, en el hipotálamo y periventricular [43].
Por otro lado, hay estudios que demuestran que
los análogos del GLP-1 atraviesan la barrera hematoencefálica. Se ha demostrado que el exendin-4 es
capaz de atravesar la barrera hematoencefálica en
roedores con rapidez en altas dosis [44]. Por otro
lado, Hunter et al demostraron que tanto la liraglutida como la lixisenatida son capaces de atravesar
la barrera hematoencefálica al encontrarse niveles
significativos de estos péptidos en el cerebro del
roedor 30 minutos después de la inyección subcutánea. Del mismo modo, los niveles de AMPc aumentaron significativamente, lo que demuestra de
manera indirecta una activación del GLP-1R ligado
a la adenilciclasa (AC). La liraglutida fue significativamente detectable en el cerebro a los 30 minutos
tras la inyección de dosis de 25 y 250 nmol/kg, y a
las tres horas tras la inyección de 250 nmol/kg. La
lixisenatida fue detectable 30 minutos tras la inyección incluso a la menor dosis de 2,5 nmol/kg; sin
embargo, a las tres horas tras la inyección, la máxima dosis no demostró un aumento significativo en
el cerebro. Esta observación sugiere que el trasportador de los análogos del GLP-1 está altamente controlado y que con probabilidad este sistema de transporte podría tener un efecto techo a dosis anormalmente elevadas [45].
Las propiedades neuroprotectoras de análogos
del GLP-1 se pueden explicar desde un punto de vista bioquímico, debido a la activación del GLP-1R,
que es capaz de activar genes involucrados en la expresión de péptidos necesarios para el crecimiento
celular, la reparación y la diferenciación celular tanto de la célula β pancreática como de las neuronas
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Figura. La activación de los receptores de GLP-1 en las neuronas activa
vías principales como la adenilciclasa (AC) e incrementa los niveles de
AMPc. También se favorece la activación de vías que activan genes involucrados en el crecimiento y diferenciación celular como la PKA, el
PI3K y el MAPK, entre otros (modificado de [37,38]).
[46-48]. De este modo, al activarse la subunidad α
de la proteína G, se estimula la AC [49] que aumenta a su vez el AMPc intraceular y activa la proteincinasa A (PKA). La actividad de la PKA estimula tanto a la célula β estimulando la secreción de insulina
como la transmisión sináptica y la neuroplasticidad
neuronal. Además, el adenosín difosfato (ADP), que
se activa por la AC durante la producción de AMPc,
actúa sobre los canales ATP de K+ produciendo una
despolarización de la membrana celular que cierra
los canales de K+ y reduce la repolarización neuronal [50]. Esto aumenta a su vez los canales voltaje
dependientes de Ca++ que dan lugar a la fosforilización de la PKA y la movilización del Ca++ intracelular [51]. Además, hay activación de otras vías como
el fosfatidilinositol 3K (PI3K) [52] y las proteinci­
nasas activadas por mitógenos (MAPK), entre otras
[53,54] (Figura).
Estudios experimentales con análogos
del GLP-1 en modelos de roedores con EA
Los estudios experimentales que han demostrado que
los análogos del GLP-1 presentan propiedades neu-
519
N. García-Casares, et al
roprotectoras en la EA son escasos y han obtenido
resultados similares. Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos Medline de los artículos
en castellano e inglés que versaran sobre estudios
experimentales y ensayos clínicos de análogos del
GLP-1 y EA (desde el 1 de enero de 2000 hasta diciembre de 2013). La estrategia de búsqueda se ba­
só en los términos: ‘glucagon-like peptide-1 (GLP-1)’,
‘type 2 diabetes’, ‘cognitive impairment’, ‘Alzheimer’s
disease’ y ‘dementia’. Estos términos fueron combinados con distintos operadores boleanos para realizar la búsqueda. El principal operador boleano fue
AND. Se utilizaron límites de búsqueda como ‘clinical trial’, ‘randomized controlled trial’ y ‘meta-analysis’. Los estudios experimentales que no utilizaron
modelos de roedores con EA se excluyeron.
Exendin-4/exenatida
Los efectos neuroprotectores del exendin-4/exenatida en modelos de roedores con EA se han demostrado en varios estudios.
En uno de ellos, se eligió un modelo de ratón con
una triple mutación –la de la APP, la del gen de PS1
y la de la proteína tau (3Tg-AD)– para la EA. Para
valorar la condición de EA con diabetes, a un subgrupo de este tipo de ratón, se les hizo diabé­ticos inyectando estreptozotocina. Con posterioridad, se
les inyectó intraperitonealmente de forma subcutánea una inyección de exendin-4. El tratamiento con
exendin-4 aumentó los niveles de insulina y redujo
la hemoglobina glicosilada y los niveles de glucemia, pero también el exendin-4 aminoró el acúmulo
de depósito de APP y la cantidad total de β-amiloide
de manera significativa. Sin embargo, la cantidad
de proteína tau se redujo aunque no significativamente con la administración de exendin-4 [55].
En otro estudio, Bomba et al administraron un
tratamiento a largo plazo con 500 μg/kg de exenatida en dos modelos diferentes de ratón con deterioro cognitivo: el PS1-K1 (un modelo de deterioro
cognitivo independiente del depósito de β-amiloide)
y el 3Tg-AD (un modelo de deterioro cognitivo dependiente de β-amiloide y proteína tau). Se encontró que la exenatida promovía efectos beneficiosos
en la memoria a corto y largo plazo en el primer modelo pero no en el segundo. En este estudio, la exenatida no presentó aumentos significativos de la ciclooxigenasa (COX), lo que sugiere que, en los ratones PSI-K1, el beneficio de los efectos cognitivos no
está ligado a un aumento del consumo de oxígeno
mitocondrial. Sin embargo, se encontró aumentado
el metabolismo anaeróbico al incrementarse el LDH
cerebral en los ratones PS1-K1. Estos hallazgos su-
520
gieren que la exenatida puede promover el metabolismo de glicolisis anaerobia en estos ratones al aumentar los niveles de ácido láctico en el cerebro
[56]. En la misma línea, estudios recientes han propuesto la glicolisis anaerobia como la base del mecanismo neuroprotector [57]­. El aumento de LDH
confiere además resistencia a la creación de placas
de amiloide y otras toxinas y disminuye la respiración mitocondrial [56,58].
Finalmente, en otro estudio reciente, tras la inyección de exendin-4 en un modelo de ratón con EA,
se redujeron vías como la fosforilización de la serina del sustrato de receptor de insulina (IRS-1pSer),
que se ha encontrado elevada en tejidos de cerebros
de humanos con EA y en tejidos periféricos de pacientes con diabetes [59].
Otros estudios en roedores con obesidad, insulinresistencia o diabetes pero sin EA han demostrado también el papel neuroprotector de la exenatida
[60-63], así como en otros modelos de roedores con
deterioro cognitivo por otras causas como traumatismo craneoencefálico [64].
Liraglutida
Los estudios experimentales en modelos de roedores con EA y liraglutida también han demostrado su
efecto neuroprotector.
Holsche et al demostraron los efectos beneficiosos de la liraglutida en un modelo de ratón APP/PS1
con EA en estadio inicial y con EA avanzada. Tras
administrar 25 nmol/kg de liraglutida durante dos
meses concluyeron que la memoria espacial mejoró
con la liraglutida en el modelo de ratón de EA frente al modelo de ratón EA tratado con suero salino.
Las placas de β-amiloide se redujeron en un 33%, la
inflamación se redujo en un 30% y las células progenitoras en el giro dentado se aumentaron en un
50%. También la neurotransmisión sináptica a largo
plazo en el hipocampo se aumentó en el modelo de
ratón con EA tratado con liraglutida frente al tratado con suero salino. La APP y los oligómeros de
β-amiloide se redujeron [65,66].
En otro estudio reciente, y de manera paralela a
lo demostrado con la exenatida, tras la administración de ocho semanas de liraglutida en un modelo
de ratón con EA disminuyeron significativamente
los niveles de IRS-1pSer, un marcador de insulinresistencia en relación con el depósito de placas de
β-amiloide.
Otros estudios en roedores con insulinresistencia o diabetes pero sin EA han demostrado los efectos neuroprotectores de la liraglutida aumentando la
memoria y la neuroplasticidad hipocampal [67-70].
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Análogos del GLP-1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
Otros análogos
Otros análogos no comercializados, como el Asp(7)
GLP-1, N-glyc-GLP-1, Pro(9)GLP-1 y el Val(8)-GLP-1
(7-36), han demostrado sus propiedades neuroprotectores en varios estudios [71,72]. Con la inyección
intraperitoneal del análogo Val8-GLP-1(7-36) de
acción larga en dosis de tratamiento de diabetes
de 25 nmol/kg, en un modelo de ratón con EA con
la mutación de proteína precursora de β-amiloide y la
mutación en el gen de la presenilina 1 (APP/PS1),
se observó un aumento de la plasticidad sináptica
del hipocampo medida mediante estímulos de alta
frecuencia en el córtex y en la región CA1 hipocampal. El número de placas de amiloide teñidas
con rojo Congo también se redujo. Estos efectos se
obtuvieron en roedores de 9 y de 18 meses [73].
Estos hallazgos demuestran que los análogos del
GLP-1 presentan propiedades neuroprotectoras y
podrían ser una estrategia de tratamiento prometedora en la EA.
Por eso, actualmente, los análogos del GLP-1 co­
mercializados están siendo investigados como nuevas vías de tratamiento en ensayos clínicos en humanos con EA.
Ensayos clínicos con análogos
del GLP-1 en pacientes con EA
Los estudios que hasta la fecha evalúan el efecto de
los análogos del GLP-1 en pacientes con EA son
tres. Egefjord et al, de la Universidad de Aarhus
(Dinamarca), han concluido un ensayo clínico controlado aleatorizado y doble ciego en pacientes con
EA del que actualmente no se han publicado los resultados. El protocolo publicado describe este estudio que se ha llevado a cabo en 40 pacientes con
EA, 20 de ellos tratados con liraglutida durante seis
meses frente a 20 tratados con placebo. En este estudio, están excluidos pacientes diabéticos. Como
objetivos primarios se ha evaluado si hay cambios
en el depósito de placas de amiloide mediante PET
con PIB. Los objetivos secundarios se han centrado
en medidas neuropsicológicas y de cambios de metabolismo cerebral de glucosa con FDG PET [74]
(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01469351).
El segundo ensayo clínico se está llevando a cabo
en el National Institute on Aging (NIA). Se trata de
un ensayo clínico doble ciego aleatorizado de fase 2,
donde se evalúa la seguridad (efectos adversos graves) y eficacia del exendin-4 frente a placebo en 230
pacientes mayores de 60 años con EA en fase leve.
Como objetivos primarios se evaluarán posibles cam-
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bios cognitivos con tests neuropsicológicos (Clinical
Dementia Rating scale sum-of-boxes) y como objetivos secundarios, los cambios en las RM cerebrales
(estructural y funcional) y biomarcadores en sangre,
saliva y LCR, con una duración de tres años (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01255163).
El tercero se trata de otro ensayo clínico de fase 2
aleatorizado y doble ciego llevado a cabo por el Imperial College de Londres. El objetivo es evaluar la
seguridad (efectos adversos graves) y eficacia de la
liraglutida frente a placebo en 206 pacientes entre
50-85 años con EA leve. Los objetivos primarios
evaluarán posibles cambios en el metabolismo cerebral de la glucosa con FDG-PET, y los objetivos
secundarios evaluarán cambios en tests cognitivos
en z-score de ADAS Exec, biomarcadores de LCR,
posibles cambios en la RM cerebral y activación de
la microglía con marcadores de inflamación con
PET. Este estudio tiene una duración de 12 meses
(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01843075).
Conclusiones
El receptor del GLP-1 se encuentra presente en células neurales del neocórtex, hipocampo y cerebelo
y estudios recientes demuestran que los análogos
del GLP-1 atraviesan la barrera hematoencefálica.
Los efectos beneficiosos neuroprotectores de los
análogos del GLP-1 se han puesto de manifiesto en
estudios experimentales de roedores. Los análogos
del GLP-1 son una oportunidad terapéutica en la
diabetes tipo 2 desde el punto de vista neuroprotector, al considerarse la diabetes un factor de riesgo
independiente para el deterioro cognitivo y la demencia. Del mismo modo, los análogos del GLP-1
suponen tratamiento prometedor en la EA actualmente en investigación en varios ensayos clínicos en
humanos.
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Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) mimetics: a new treatment for Alzheimer’s disease?
Introduction. The glucagon-like peptide-1 (GLP-1) mimetics are an established therapeutic option for patients with type 2
diabetes. However, the properties of the GLP-1 mimetics go beyond the strict metabolic control of the patients with diabetes.
The neuroprotective effects of GLP-1 have been shown in recent studies opening new areas of research in neurodegenerative
diseases such as Alzheimer’s disease (AD), among others.
Aim. Systematic review including experimental studies and human clinical trials demonstrating the neuroprotective
properties of GLP-1 mimetics in AD.
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Development. The experimental studies that have been conducted in rodent models of AD have demonstrated the
neuroprotective properties of GLP-1 in the central nervous system reducing β-amyloid plaques, the oxidative stress and
the inflammatory brain response. Clinical trials in patients with cognitive impairment and AD testing the effects of GLP-1
analogs have recently started.
Conclusion. The GLP-1 analogs have neuroprotective properties. Considering that type 2 diabetes is a risk factor for
cognitive impairment and dementia, the benefits of GLP-1 mimetics on cognition must be considered. Likewise, the GLP-1
mimetics represent a promising treatment for neurodegenerative diseases such as AD.
Key words. Alzheimer’s disease. Cognitive impairment. Dementia. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Type 2 diabetes.
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