LABORATORIO DE FARMACOLOGIA “PRACTICA Nº10 – DIABETES MELLITUS” Semestre Académico 2020 - I INTEGRANTES Agurto Velasco, Ricardo Bernal Diaz, Lucero Cabrera Chunga Geraldinne Carranza Montenegro Andy Pisfil Yarlaque, Luis DOCENTE Dr. Rodríguez, Salinas Ismael FECHA 17/08/20 CHICLAYO - PERÚ 2020 76479614 72366342 70983234 73137531 72314686 DIABETES MELLITUS INSULINA EXOGENA INSULINA ENDOGENA FUNCIONES Efectos agudos de la insulina sobre los tejidos blancos: - Estímulo de la captación de glucosa, mediante el favorecimiento de la traslocación de los glucotransportadores GLUT-4 a la membrana plasmática en músculo y tejido adiposo. - Estímulo de la síntesis de glucógeno e inhibición de su degradación en hígado y músculo. - Estímulo del metabolismo oxidativo de la glucosa (glucólisis). - Inhibición de la gluconeogénesis hepática. - Estímulo de la captación y almacenamiento de grasas por el tejido adiposo (estímulo a la LPL-1 y triglicérido sintasa). - Inhibición de la lipólisis en tejido adiposo (por inhibición de la lipasa adipolítica u hormonosensible) Efectos a mediano y largo plazo de la insulina son: - Efectos sobre la captación/retención de iones y el metabolismo hidroelectrolítica. Estímulo a la síntesis e inhibición de la degradación de proteínas Efectos sobre la expresión génica (trascripción). Efectos sobre el recambio del mRNA. Estímulo del crecimiento, proliferación y diferenciación celulares. CLASIFICACIÓN Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLOGICAS RECEPTOR DE INSULINA Glucoproteína, receptor de tirosina cinasa (RTK´s). FIGURA Nº1. Cuando la insulina se une a las subunidades alfa, la actividad inhibitoria de éstas sobre las subunidades beta se pierde. En ese momento las subunidades beta ejercen su acción catalítica de tirosín-cinasas, las dos subunidades se transfosforilan en 6-7 residuos de tirosina. Sin ésta actividad tirosín-cinasa del receptor de insulina, no se da ninguno de los efectos biológicos de la insulina. Las subunidades beta también poseen residuos de serina y treonina que se pueden fosforilar. Cuando esto sucede, la actividad tirosíncinasa se reduce notablemente y todos los efectos insulínicos se disminuyen, ejerce una acción regulatoria negativa sobre la respuesta biológica a la insulina. Insulina Difiere de la fisiologica en: cinetica de - La absorción no reproduce el incremento rapido y disminución. - Se administra a la circulación periférica y no a la circulacion portal. Clasificación Corta Normal (30-45 min antes de la comida) Muy Rápida (15 min antes de la comida) - Aspartica - Glulisina - Lispro Prolongada - NPH (1/día; o 2 con una corta) - Glargina (1/dia) (unica sin pH neutro = 4, por lo q no se puede mezclar con una corta) - Detemir (2/día) Via de Administración Subcutanea (principal) IV en pacientes con cetoacidosis, parto o cuidados intensivos Tx Base para el Tx de Diabetes Tipo 1 Muchos con Diabetes Tipo 2 Efecto Adverso más común: Hipoglucemia Tambien puede haber ligero aumento de peso HIPERGLUCEMIANTES ORALES SULFONILUREAS MECANISMO DE ACCIÓN EFECTO (TIPO) Reducción de hbATc FÁRMACOS MEGLITINIDAS (NO SULFONILUREAS) INHIBIDORES DE LA ΑLFA GLUCOSIDASA BIGUANIDAS TIAZOLIDINEDIONAS (ACTIVADORES DE PPAR 𝛾) Única Biguanidas hipoglucemiante oral que Requieren de la presencia de insulina Reducen la progresión de la intolerancia a se usa para poder ejercer su efecto Aumenta la producción Aumenta de forma rápida la glucosa en Diabetes Tipo 2. No se une a proteinas farmacológico. de insulina por parte de la producción de insulina. Al inhibir la glucosidasa α, reducen la No causa aumento de peso Son ligando del receptor activador de la las celulas beta absorción intestinal de almidón, dextrinas y Aunque no es esta aprobada para esto: proliferación de peroxisoma 𝛾 (PPAR 𝛾). pancreática. disacáridos mejora la ovulación y el ciclo menstrual Incrementa la captación de glucosa en ↓ androgenos circulantes y el hirsutismo el musculo estriado. Incremento de la secreción de insulina (INSULINOSECRETORES) alta 1ra Generación (rara vez se usan) - Clorpropamida - Tolazamida - Tolbutamida 2da Generación - Glimepirida - Gliclazida Glibenclamida (micronizada) alta Repaglinida (Derivado del Ac. Benzoico) Disminución de la absorción de glucosa en el tubo digestivo. intermedia - - Acarbosa - Miglitol Voglibosa Incremento de la sensibilidad a la insulina (INSULINOSENSIBILIZADORES) alta alta INCRETINAS Agonistas de GLP-1 Inhibidores de DPP-4 Se unen al receptor GLP-1. activan la vía cAMP-PKA y varios factores de intercambio de nucleotidos de guanina; lo que provoca incremento en la biosintesis de insulina Inhibe la DDP-4, enzima encargada de degradar el péptido GLP-1, que se activa ante la llegada de los alimentos al intestino, estimulando la secreción de insulina. ↑ secreción insulina ↑ secreción glucagon retrasa el vaciamiento gástrico ( saciedad) ↑ secreción insulina ↓ secreción glucagón Aumenta vida media de incretinas Intermedia Metformina - Rosiglitazona - Pioglitazona Exenatida Liraglutida baja Saxagliptina Sitagliptina Vildagliptina Nateglinida (derivado de la dfenilalanina) USO DM 2 de reciente diagnóstico, sin sobrepeso Hiperglucemia en DM2 DM2 con falla a silfunilureas y biguanidas, hiperglucemia postprandial DM2 de reciente diagnóstico, pacientes con sobrepeso DM2 con falla a sulfonilureas y biguaridas Falla a biguaridas, hiperglucemia postprandial. Hiperglucemia en DM2 EFECTOS ADVERSOS Hipoglucemia, puede llegar a coma Hipoglucemia Ganancia de peso Flatulencia y meteorismo Gastrointestinales: nauseas, vomitos, anorexia, diarrea. Acidosis metabolica. Reduce absorción de vitamina B12 Incremento de peso y edema Rosiglitazona: ↑ riesgo de eventos cardiovasculares Reflujo gastroesofágico, nauseas, vomitos, panceatitis Disfagia, rinorrea, hipersensibilidad, pacreatitis, alteraciones renales Absorción intestinal deficiente, enfermedad inflamatoria intestinal, Insuficiencia hepatica Insuficiencia renal, hepática o congestiva Embarazo, academia, infección grave DM1, embarazo, retecion hidrica ICC, insuficiencia hepática, anemia Hipersensibilidad, gastroparesia diabética, insuficiencia renal avanzada Insuficiencia renal y hepática avanzada CI Diabetes Tipo 1, insuficiencia renal o hepática Embarazo y Lactancia REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Mendivil Co, Sierra ID. Acción insulínica y resistencia a la insulina: aspectos moleculares. Colombia: Rev. Scielo; 2005. URL disponible en: http://www.scielo.org.co/pdf/rfmun/v53n4/v53n4a05.pdf 2. Valsecia M. Farmacología de la diabetes I. insulinas II. hipoglucemiantes orales [internet]. [consultado el 16 de agosto del 2020]. URL disponible: https://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/cap25_insuli.pdf 3. Kasper, Fauci, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo. Harrison Manual de Medicina. 19º edición. Editorial: Mc Graw Hill; 2012. 4. Actualización de Insulinas. [internet] Rev. Infac. Osakidetza; 2017. URL disponible https://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac_2017/es_def/adjuntos/INFAC-Vol-25n%205_actualizacion_de-insulinas.pdf en: PRACTICA Nº10 – DIABETES MELLITUS CONCLSUSIONES DE LOS EXPERIMENTOS 1. EXPERIMENTO Nº1: Diabetes experimental en rata I. MATERIALES - Fármacos: Insulina - Especie: Rata albina - Metodología: Simulación mediante Software - PhysioEx © 2014 Pearson Education, Inc. II. PROCEDIMIENTO En el programa informático, se utilizan ratas albinas, a las que se les administrará lo siguiente: - Rata control, recibirá por vía intraperitoneal, suero fisiológico, 0.1 ml/100g de peso corporal. - Rata experimento, recibirá por vía intraperitoneal, Aloxano, 40 mg/kg. Seguidamente, se les tomará una muestra sanguínea de la cola de los roedores; obtenidas las muestras sanguíneas, se aplicará a ambos roedores una dosis de insulina (5UI). Posteriormente, se volverán a tomar muestras sanguíneas, siguiendo los pasos antes descritos. A continuación, se simula que se llevan las muestras sanguíneas a un equipo de espectrofotometría (4 tubos), y se determina el nivel de glucosa, según curva de calibración (realizada previamente) y el estudiante registra los datos obtenidos. Explicar los resultados observados. III. RESULTADOS ANÁLISIS DE LA CURVA DE CALIBRACIÓN - Tubo 1: Para 30 mg de glucosa le corresponde 0.3 de densidad óptica. Tubo 2: Para 60 mg de glucosa le corresponde 0.5 de densidad óptica. Tubo 3: Para 90 mg de glucosa le corresponde 0.6 de densidad óptica. Tubo 4: Para 120 mg de glucosa le corresponde 0.8 de densidad óptica. Tubo 5: Para 150 mg le corresponde 1.0 de densidad óptica. PARTE II: Experimento con Aloxano: Tubo 1 Tubo 2 -Densidad óptica -Densidad óptica de 0.62 que de 0.87 que equivale a 86 mg equivale a 128 mg de glucosa. de glucosa. -No insulina/ Sí sol. -No insulina/ Salina/ No aloxano sol. Salina/ aloxano IV. Tubo 3 Tubo 4 -Densidad óptica -Densidad óptica de 0.62 que de 0.68 que equivale a 87 mg equivale a 97 mg de glucosa. de glucosa. No -Si insulina/ Si sol. -Si insulina/ No sol. Sí Salina/ No aloxano Salina/ Sí aloxano DISCUSIÓN La rata control, a la que sólo se inyectó solución salina, presentaba su capacidad innata de producir insulina, ya que sus células beta estaban intactas. La rata experimental, a la cual se le inyecto Aloxano, causa necrosis de las células beta del páncreas, induciendo una Diabetes Mellitus tipo 1, ya que simula la destrucción inmunitaria de las células, como se observa en esta enfermedad. - Tubo 1: Este tubo presenta 86 mg de glucosa, concentración normal ya que no hay presencia de insulina ni de aloxano, sólo representa a la solución salina, lo que no genera cambios significativos. - Tubo 2: Este tubo presenta 128 mg de glucosa, una concentración elevada, porque presenta Aloxano, lo que simuló la destrucción de las células beta pancreáticas, lo que causó que no haya presencia de insulina endógena, y la consiguiente incapacidad de reducir la glucosa en sangre. - Tubo 3: Este tubo presenta 87 mg de glucosa, lo que muestra una concentración normal ya que presenta insulina y no aloxano; representa una célula beta normal, con capacidad de producir insulina para reducir la glicemia. - Tubo 4: Este tubo presenta 97 mg de glucosa, sí hay destrucción de células beta por presencia de aloxano, pero simula una insulina exógena, que logra reducir la glicemia a concentraciones relativamente normales. 2. EXPERIMENTO Nº2: Caso clínico simulado 1. Realice un breve resumen de las características farmacológicas de la Metformina, Glimepirida y Exenatida a) METFORMINA - Es el único miembro de la clase biguanida de fármacos hipoglucémicos orales disponibles actualmente para su uso. - Se absorbe principalmente en el intestino delgado con una biodisponibilidad del 70-80%. - El fármaco no se une a las proteínas plasmáticas para su distribución. Su transporte hacia los hepatocitos es mediada principalmente por la OCT 1. - El fármaco no es metabolizada en el hígado y es excretado intacto en la orina. - Su mecanismo de acción no está determinado pero se cree que su principal efecto en la diabetes de tipo 2 es la disminución de la gluconeogénesis hepática. Además de mejorar la utilización de la glucosa en músculo esquelético y en tejido adiposo aumentando el transporte de la glucosa en la membrana celular. Esto puede ser debido a una mejor fijación de la insulina a sus receptores ya que la metformina no es eficaz en los diabéticos en lo que no existe una cierta secreción residual de insulina. - Los efectos secundarios más frecuentes de la metformina son GI: náusea, indigestión, calambre o inflamación abdominal, diarrea. b) GLIMEPIRIDA - Son potentes sulfonilureas de segunda generación. - Las sulfonilureas son absorbidas de manera eficiente en el tracto GI. Pero los alimentos pueden reducir su absorción. - En plasma se unen a las proteínas (90-99%), especialmente a la albúmina. - Es metabolizada en el hígado y sus metabolitos son eliminados por la orina. - El mecanismo de acción del fármaco se basa en la estimulación de liberación de insulina al unirse a un sitio específico del complejo del canal KATP de las células β e inhiben su actividad. - Se usan para tratar la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. - El uso de estos medicamentos está contraindicado en la diabetes tipo 1, embarazo, lactancia y la insuficiencia hepática o renal significativa. - Pueden causar reacciones hipoglucémicas incluyendo el coma y pérdida de peso. - Los efectos secundarios menos frecuentes son: náuseas y vómitos, ictericia colestática, agranulocitosis, anemia anaplásica y hemolítica, reacciones de hipersensibilidad generalizada y dermatológicas. c) EXENATIDA Es un péptido muy potente GLP-1RA que comparte muchos de los efectos fisiológicos y farmacológicos de GLP-1. Se administra vía subcutánea. No es metabolizado por DPP-4 y, por tanto, tiene una actividad prolongada después de la inyección. Estudios no clínicos han mostrado que es eliminada principalmente por filtración glomerular y consiguiente degradación proteolítica. - Su mecanismo de acción se basa en Incrementar la secreción de insulina de las células ß pancreáticas. - Está aprobado para ser utilizado como monoterapia y como terapia adicional en pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzan las metas glucémicas con otros fármacos. - 2. ¿Podría la paciente ser candidata a utilizar Insulina? De serlo, ¿cuál utilizaría? El caso clínico presentado, la paciente es diagnosticada diabetes tipo 2, y a pesar de la dieta, las rutinas de ejercicios y los medicamentos, si es candidata para utilizar insulina para poder controlar la glucosa en sangre. Se recomendaría la insulina de acción intermedia ya que se usa para controlar el azúcar en sangre durante la noche que es donde hay más tiempo de ayuno y entre comidas, ya que el caso clínico refiere que la glucosa en ayunas esta elevado (140 a 180 mg/dl) y durante el día la glucosa va aumentando hasta llegar o pasar los 200 mg/dl. El tipo de insulina para el tratamiento seria la insulina premezclada que es NPH premezclada o con insulina humana normal o con un análogo de la insulina de acción rápida. El perfil de la acción de la insulina es una combinación de las insulinas de acción corta e intermedia.
