Tratamientos para aminorar el déficit cognitivo de la esquizofrenia ■ Se sabe que casi todos los pacientes con esquizofrenia presentan alteraciones de las funciones cognitivas, particularmente de la atención, el aprendizaje verbal, el funcionamiento ejecutivo, la fluidez verbal y la velocidad de procesamiento. Inclusive se ha documentado que los déficits cognitivos están presentes aun antes de que brote el primer episodio psicótico y que persisten a lo largo de la evolución de la enfermedad. Algunos expertos en este tipo de trastornos consideran que estas deficiencias tienen un mayor valor predictivo de disfuncionalidad global que los síntomas positivos y negativos. Los medicamentos antipsicóticos no tienen efecto alguno para reducir o eliminar estos síntomas, por lo que en los últimos años se han llevado a cabo estudios con nuevos fármacos que puedan ayudar al control de la deficiencia cognitiva en los pacientes. Es indiscutible que existe una gran necesidad de contar con este tipo de tratamientos, ya que hasta la fecha no hay alguno aprobado para tal indicación. A la recuperación cognitiva se le da ahora un lugar preponderante en el tratamiento integral de la esquizofrenia. Uno de los esfuerzos por encontrar algún compuesto con efectos positivos ha sido el de la manipulación farmacológica de los receptores nicotínicos α 7 del cerebro. Tanto los estudios en animales como en humanos han demostrado la importancia que tienen estos receptores en los procesos cognitivos. Su potencial manejo farmacológico se ha empezado a estudiar tanto en la esquizofrenia como en la enfermedad de Alzheimer. Su activación incrementa la neurotransmisión colinérgica y la liberación de glutamato y de dopamina. Se ha demostrado en estudios con roedores que estos procesos tienen un efecto procognitivo. Recientemente se publicaron los resultados de un estudio farmacológico fase II con enceniclina. Este es un compuesto con acción farmacológica que potencializa el efecto agonista de la acetilcolina sobre los receptores colinérgicos α 7. Puede por lo tanto tener un comportamiento de tipo neuromodulador que impacta a la cognición a través de la regulación de varios sistemas de neurotransmisión en la corteza pre frontal y en otras regiones cerebrales incluyendo a la dopamina, al glutamato y a la acetilcolina. Sus efectos procognitivos se identificaron en estudios con sujetos sanos, por lo que la finalidad del estudio fase II fue evaluar el potencial procognitivo del compuesto en pacientes esquizofrénicos en fase de estabilidad tratados con medicación antipsicótica. Vol. 26, Número 11, Noviembre 2015 Se trató de un ensayo farmacológico de doce semanas de duración con un procedimiento doble-ciego, asignación aleatoria y controlado con placebo en un diseño de grupos en paralelo, con la participación de investigadores de varios centros internacionales. Se corroboró que los participantes no mostraran manifestaciones de otro tipo de enfermedades que pudieran representar riesgo con el uso del medicamento en estudio. Al total de la muestra incluida se le dividió asignándosele aleatoriamente uno de tres grupos de tratamiento: dos cantidades diferentes de enceniclina (0.27 o 0.9 mg) o bien placebo, todos en una sola dosis al día. La muestra consistió en pacientes con el diagnóstico mencionado, tanto hombres como mujeres de entre 18 y 55 años de edad y que recibían una dosis continua de algún antipsicótico (con excepción de clozapina). Para evaluar comparativamente el efecto del fármaco se utilizó como medida la calificación del índice de cognición global CogState (OCI). Éste está basado en siete tareas computarizadas y dos de lápiz y papel obtenidas de una batería general de pruebas neuropsicológicas. Fue aplicado antes del inicio del estudio y en los días 14, 28, 56 y 77 del seguimiento. La batería de consenso cognitivo MATRICS (MCCB) se utilizó adicionalmente como una medida de valoración secundaria. Como parte de la evaluación integral se aplicaron también secuencialmente el dominio de afectación cognitiva de la escala PANSS y otra de emergencia de efectos adversos relacionados al tratamiento. En el estudio participaron un total de 307 pacientes en la fase de intención de tratamiento. No hubo diferencias demográficas y clínicas entre los tres grupos de tratamiento. Con respecto al OCI que fue la principal medida del efecto procognitivo, se encontró que sólo la dosis de 0.27 mg de enceniclina se asoció a una mejoría significativa de la función cognitiva general cuando se le comparó con el placebo y con la dosis mayor del compuesto. En cuanto a los resultados con la batería MCCB se observó una tendencia a la mejoría con ambas dosis, si bien sólo la dosis alta alcanzó una diferencia con significancia estadística. Estas diferencias no estuvieron sujetas a sesgo cuando se consideraron aspectos tales como presencia/ausencia de tabaquismo, edad, duración de la enfermedad y tipo de tratamiento antipsicótico. Lo mismo sucedió con la escala PANSS en su dominio de afectación cognitiva. Estos datos se observan en la figura 1. En general los efectos adversos fueron consistentes entre los tres grupos, ninguno de gravedad suficiente como para requerir la suspensión del tratamiento; la mayor frecuencia se observó en el grupo placebo. En el cuadro 1 se observan por grupo sintomático el tipo de evento adverso encontrado entre los grupos. 93 Enceniclina 0.9 mg Cambio promedio a partir de la basal 0.9 mg vs. placebo: p = 0.069, ES = 0.28 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0 4484 Día de estudio b Placebo c Índice de cognición global CogState 0.27 mg vs. placebo: p = 0.034, ES = 0.26 0.9 mg vs. placebo: p = 0.255, ES = 0.09 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 Semana 8 Dominio de afectación cognitiva del PANSS 0.27 mg vs. placebo: p = 0.816, ES = 0.19 0.9 mg vs. placebo: p = 0.0098, ES = 0.40 -1.8 0.5 10 11 a 12 Cambio promedio a partir de la basal MCCB (AUO) (n = 154) 0.27 mg vs. placebo: p = 0.142, ES = 0.17 Cambio promedio a partir de la basal a Enceniclina 0.27 mg -1.6 -1.3 -1.1 -0.8 -0.6 -0.3 -0.1 0 Día 28 Día 56 Día de estudio Día 77 Figura 1 Cuadro 1 Número (%) de pacientes Eventos Enceniclina 0.27 mg Cualquiera 25(23.4) Enceniclina 0.9 mg Cardiovasculares 2(1.9) 0 3(2.9) Gastrointestinales 5(4.7) 10(9.5) 6(5.7) Infecciones 8(7.6) 9(8.6) 13(12.4) Musculo-Esquelet. 1(0.9) 1(1.0) 4(3.8) Sistema Nervioso 7(6.5) 12(11.4) 7(6.7) Psiquiátricos 5(4.7) 3(2.9) 6(5.7) Piel 0 4(3.8) 1(1.0) 35(33.3) Placebo 41(39.0) En conclusión, el estudio muestra que la enceniclina tie- rarlo se requieren más estudios con tiempos de seguimiento ne efectos benéficos sobre distintas medidas de cognición más prolongados y con dosis mayores. y de funcionalidad. Estos efectos parecen ser dependientes de la dosis. Por otra parte, el compuesto no parece generar Bibliografía importantes efectos adversos, de riesgo o de intolerancia. KEEFE RSE, MELTZER HA, DGETLUCK N y cols.: Randomized, douLos resultados, aunque a un nivel preliminar pero promiso- ble-blind, controlled study of encenicline, an α7 nicotinic acetylcholine rio, muestran que este tipo de medicamentos podrá generar receptor agonist, as a treatment for cognitive impairement in schizophreun beneficio en las funciones cognitivas de la esquizofrenia nia. Neuropsychopharmacol, 40:3053-3060, 2015. si se asocia a los tratamientos antipsicóticos. Para corrobo- 94 Vol. 26, Número 11, Noviembre 2015