Comité Provincial de Medicamentos

Comité Provincial de Medicamentos
Informe de Evaluación- 2011
Labetalol como tratamiento antihipertensivo en el embarazo
Identificación del fármaco y autores del Informe
Fármaco:
Labetalol 100mg/200mg comprimidos
Labetalol 5mg /ml Ampollas x 4ml
Indicación clínica solicitada: Tratamiento de la hipertensión en el embarazo
Autores:
Alicia Miranda, Martín Regueiro, Santiago Hasdeu
Comité Provincial de Medicamentos
Contacto: hasdeusanti@gmail.com
Declaración de conflictos de interés de los autores: Ninguna (Ver anexo)
Revisores:
Servicio de Obstetricia de Hospital Castro Rendón, Servicio de Toco-Ginecología de
Hospital Centenario.
Fecha de Inicio del Informe: Julio de 2011
Fecha de finalización del informe: Agosto de 2011
Objetivo del Informe: Manejo farmacológico seguro, eficaz y costo-efectivo de la
hipertensión arterial en el embarazo en la Provincia de Neuquén.
1
Resumen ejecutivo
Se incluyen como cuadros de hipertensión arterial (HTA) en el embarazo tanto la HTA
inducida por el embarazo, la Preeclampsia, la Eclampsia y la HTA crónica pre-existente
en una paciente que queda embarazada. Se trata de un problema de salud prevalente,
con alta morbi-mortalidad, elevados costos en salud y potencialmente vulnerable con
detección y tratamiento farmacológico oportuno. En el sector público de salud de
Neuquén se utilizaron durante años la alfa metildopa para el manejo ambulatorio, y la
Clonidina para el manejo en internación de las formas graves. Se recibe un pedido de
incorporación de labetalol comprimidos y ampollas para estas indicaciones. El
medicamento ya ingresa en la provincia a través del programa de Salud Sexual y
Reproductiva de Nación y se comenzó a utilizar en algunos centros. Las preguntas de
investigación son si el labetalol es superior a la metildopa y a la clonidina para estas
indicaciones. Se realiza una búsqueda bibliográfica por distintos evaluadores en fuentes
primarias y secundarias. Se encuentran revisiones sistemáticas, meta-análisis, ensayos
randomizados controlados, estudios de cohortes, guías de práctica clínica y evaluaciones
de tecnologías sanitarias.
Para la vía endovenosa el labetalol es efectivo comparado con placebo y parece tener
efectividad similar a hidralazina y Nifedipina. El perfil de seguridad es aceptable,
aunque puede provocar hepatotoxicidad y una tendencia no significativa a tener hijos
con déficit de atención con hiperactividad. No se encuentran estudios que evalúen la
efectividad ni la seguridad de la clonidina endovenosa para estas indicaciones.
Para la vía oral el labetalol es igualmente efectivo y seguro, aunque a un costo muy
superior, comparado con dosis equivalentes de alfa metildopa y Nifedipina (diferencias
mayores al 430% y al 717% respectivamente sólo en costos directos).
Guías de la OMS y otros referentes internacionales colocan en un primer nivel de
recomendación al labetalol endovenoso, sin mencionar a la clonidina. Los mismos
autores sugieren que para la vía oral es indistinto utilizar labetalol, alfametildopa o
nifedipina.
El Comité Provincial de Medicamentos de Neuquén recomienda incorporar al labetalol
ampollas para manejo de la HTA severa de embarazadas en internación, y mantener la
opción de la clonidina ampollas, dada la experiencia local, y la ausencia de reportes de
toxicidad o falta de efectividad.
Se recomienda no incorporar labetalol comprimidos, pero sí mantener la alfa metildopa
e incorporar la Nifedipina comprimidos, como dos medicamentos de primera línea,
efectivos, seguros y costo-efectivos. Se sugieren medidas para favorecer la asimilación
de las recomendaciones en los efectores provinciales.
2
Solicitud, Contexto y Pregunta de investigación
Solicitud y Contexto:
El servicio de Obstetricia del Hospital Provincial Neuquén realiza la solicitud de
incorporación del Labetalol ampollas y comprimidos para la hipertensión en el
embarazo. Ante la provisión del fármaco desde el Plan Nacional de Maternidad e
Infancia hacia diversos efectores de la provincia se decidió iniciar un informe por el
Comité Provincial de Medicamentos con alcance a todos los establecimientos públicos
de Neuquén.
En el Sistema Público de Neuquén, el Formulario Terapéutico Provincial recomienda el
tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo con alfa metil dopa vía oral, y con
Clonidina por vía endovenosa. Ambos medicamentos son utilizados desde hace muchos
años en la provincia, no habiéndose recibido reportes de falta de efectividad ni de
problemas relacionados a la seguridad de los fármacos. Existen otros fármacos
antihipertensivos incluidos en el Formulario Terapéutico Provincial no utilizados
habitualmente en la hipertensión del embarazo.
Hipertensión y embarazo:
Clasificación: Dentro de los cuadros de hipertensión arterial (HTA) en el embarazo se
incluyen los siguientes:
-
HTA inducida por el embarazo o gestacional
Preeclampsia
Eclampsia
Hipertensión crónica pre-existente en una paciente que queda embarazada
DEFINICIONES: Según la Guía Nacional de Hipertensión en el Embarazo son:
HIPERTENSIÓN GESTACIONAL: Detección de valores de tensión arterial igual o
mayores a 140/90 mm Hg en dos tomas separadas por 6 hs., descubierta por primera
vez después de las 20 semanas de gestación. El diagnóstico de Hipertensión Gestacional
o Inducida por el Embarazo es confirmado si la TA ha retornado a valores normales
dentro de las 12 semanas del postparto.
PREECLAMPSIA: Desorden multisistémico que se manifiesta, en general, a partir de
las 20 semanas de gestación, ante la detección de valores deTA iguales o mayores
a 140/90 mm Hg asociado a la presencia de Proteinuria. Excepcionalmente puede
manifestarse antes de las 20 semanas en pacientes con Enfermedad Trofoblástica
Gestacional o Síndrome Antifosfolipídico Severo.
Según se exprese, podrá sub-clasificarse en:
-Preeclampsia Leve: Detección de valores de tensión arterial iguales o mayores a 140/90
mm Hg, en dos ocasiones separadas por al menos cuatro horas, con proteinuria igual o
superior a 300 mg. /24 hs.
-Preeclampsia Grave: Detección de cifras tensionales iguales o mayores a 160/110 mm
Hg o aun con valores tensionales menores, pero asociados a uno o más de los siguientes
eventos clínicos o de laboratorio (indicativos de daño endotelial en órgano blanco):
3
Tabla: Criterios de preeclampsia grave (además de la hipertensión arterial):
Proteinuria >5g/24 hs.
Aumento de transaminasas.
Epigastralgia persistente, náuseas/vómitos
Dolor en cuadrante superior en el abdomen
Trombocitopenia (Plaquetas <100.000/mm3)
Hemólisis
CID (Coagulación Intravascular Diseminada)
Creatinina sérica >0,9 mg. /dl.
Hiperreflexia tendinosa
Cefalea persistente
Híper excitabilidad psicomotriz
Alteración del sensorio-Confusión
Visión borrosa, escotomas centellantes, diplopía,
fotofobia
Restricción del crecimiento intrauterino /
Oligoamnios.
Desprendimiento de placenta.
Cianosis - Edema Agudo de Pulmón (no atribuible
a otras causas).
Oliguria (menos de 50 ml. /hora)
HIPERTENSIÓN CRÓNICA:
Hipertensión diagnosticada antes del embarazo o durante las primeras 20 semanas de
gestación,o hipertensión que se diagnostica por primera vez durante el embarazo y no
resuelve a las 12 semanas postparto. Puede ser Primaria o esencial, o Secundaria a
patología renal, renovascular, endocrina (tiroidea, suprarrenal) y coartación de aorta.
PREECLAMPSIA SOBREIMPUESTA A LA HIPERTENSIÓN CRÓNICA:
Ante la aparición de proteinuria luego de las 20 semanas o brusco aumento de valores
basales conocidos de proteinuria previos, o agravamiento de cifras de TA y/o aparición
de síndrome Hellp y/o síntomas neurosensoriales en una mujer diagnosticada
previamente como hipertensa. La preeclampsia sobreimpuesta empeora
significativamente el pronóstico materno-fetal en mujeres con hipertensión crónica.
ECLAMPSIA:
Desarrollo de convulsiones tónicoclónicas generalizadas y/o de coma inexplicado en la
2da mitad del embarazo, durante el parto o puerperio, no atribuible a otras patologías.
SÍNDROME HELLP:
Grave complicación caracterizada por la presencia de hemólisis, disfunción hepática y
trombocitopenia en una progresión evolutiva de los cuadros severos de hipertensión
en el embarazo.
4
Epidemiología del problema:
La hipertensión arterial en el embarazo, es un problema de salud:
- Prevalente: La OMS estima que la hipertensión arterial complica un 10% de los
embarazos. La pre-eclampsia aparece en un 2 a 8% de los embarazos, y la incidencia de
eclampsia varía entre 1/100 y 1/2000 embarazos, siendo su frecuencia mayor en los
países en desarrollo.
Duley L, Henderson Smart DJ, Meher S. Fármacos para el tratamiento de la presión arterial muy elevada
durante el embarazo. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2006, Issue 3. No.: CD001449.
DOI: 10.1002/14651858.CD001449.pub2.
En la Argentina en el año 2008 la Razón de Mortalidad Materna fue de 40o/oooo, de las cuales
el 16,2% fueron atribuibles a Trastornos Hipertensivos del embarazo y puerperio. (DEIS 2009)
Entre las cuatro primeras causas de Muerte Materna se ubican las complicaciones de la
Hipertensión Arterial en el embarazo y puerperio, en su mayoría, causas evitables.
Lapidus y col. Guía para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo. Dirección
Nacional de Maternidad e Infancia. Ministerio de Salud de la Nación Argentina. 2008
En la Provincia de Neuquén, entre los años 1991 y 2009 se notificaron 80 muertes
maternas, de las cuales 12 fueron debidas a hipertensión, preclampsia o eclampsia.
Estadísticas vitales. Subsecretaría de Salud de la Provincia de Neuquén TABLA F26
DEFUNCIONES MATERNAS ACUMULADAS SEGÚN CAUSAS AGRUPADAS POR GRUPO
ETAREO. PROVINCIA DEL NEUQUEN. 1991 a 2009 - AÑO 2009. Disponible en
http://www.saludneuquen.gov.ar/images/archivo/Sala_de_situacin/Estadsticas_Vitales_2009/
- De gran magnitud. La hipertensión en el embarazo, especialmente sus formas más
graves como la preeclampsia y la eclampsia se asocian a mayor morbilidad y mortalidad
perinatal. También aumenta la morbi-mortalidad perinatal en mujeres con hipertensión
arterial esencial severa. Las doce mujeres fallecidas en Neuquén por estas enfermedades
representan un número importante de años de vida potenciales perdidos, tratándose de
pacientes jóvenes. También es importante la morbilidad causada por los cuadros
hipertensivos (consecuencias como infartos, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia
renal crónica, entre otras)
Duley L. Pre-eclampsia and hypertension. Clin Evid 2004;(12):2013-2081. Disponible en
http://www.clinicalevidence.com/ceweb/ conditionpdf/1402.pdf
- Responsable de altos costos en salud. Las complicaciones clínicas que presentan
estos pacientes conllevan al uso de recursos tanto para el manejo agudo (principalmente
necesidad de internaciones en sala común o en Terapias Intensivas, etc.), como el
manejo crónico (consecuencias como rehabilitación de accidentes cerebrovasculares,
enfermedad coronaria, tratamiento de la insuficiencia renal crónica, etc.).
- Es (al menos en parte) un problema vulnerable o disminuible con una detección
precoz, y un tratamiento farmacológico efectivo y oportuno.
5
Preguntas de Investigación: Se realizan dos preguntas sobre el Labetalol según el
manejo por vía oral o endovenoso de la hipertensión del embarazo.
1. En mujeres embarazadas con hipertensión, el Labetalol comprimidos es más
eficaz, seguro o costo-efectivo que la alfa metildopa o que otros
antihipertensivos vía oral?
2. En mujeres embarazadas con hipertensión, el Labetalol ampollas es más eficaz,
seguro o costo-efectivo que la Clonidina o que otros anti-hipertensivos
endovenosos?
Descripción del medicamento y mecanismo de acción
El Labetalol es una mezcla equimolar de cuatro isómeros. Uno de ellos tiene actividad
no selectiva beta adrenérgico y actúa sobre los receptores β1 y β2 con actividad agonista
parcial, mientras que otro de los isómeros presenta efecto alfa bloqueante. Tiene además
cierta actividad simpaticomimética y actividad estabilizante de membrana.
Efecto antihipertensivo: Disminuye la presión arterial al reducir la resistencia vascular
como consecuencia de bloqueo de los receptores alfa-1 adrenérgicos y estimulación de
los beta-2 adrenérgicos. Debido a su efecto bloqueante alfa, al administrarse por vía
endovenosa reduce la presión arterial con rapidez.
Sobre el aparato cardiovascular: El bloqueo alfa-1 produce relajación del musculo
liso arterial y vasodilatación, en particular en la posición erecta. El bloqueo beta-1
también contribuye a la disminución de la presión arterial, en parte al bloquear la
estimulación simpática refleja del corazón. Además, quizás colabore en la
vasodilatación, la actividad simpáticomimética intrínseca del labetalol a nivel de los
receptores beta-2. No hay decremento del gasto cardiaco en reposo.
Goodman & Gilman
Farmacocinética
Vía Oral
Endovenoso
Tiempo en
hacer efecto:
Concentración
Pico
Vida media
eliminación
1 – 4 horas
Duración:
respuesta de
TA
8 -12 horas
20 -120
minutos
2 - 5 minutos
5 - 15 minutos
2 – 18 horas
5 horas
6 – 8 horas
Volumen distribución: adultos: 3-16L/Kg. Atraviesa BHE; placenta, baja concentración
en leche.
Unión a proteínas: 50%
Metabolismo: Hepático por glucuronidación e importante efecto de primer paso
hepático.
Biodisponibilidad oral 25%;
Excreción renal (55% conjugado con glucurónido y < 5% sin cambios)
6
Usos aprobados por el Comité de Medicamentos
Ninguno. El Labetalol ampollas y comprimidos ingresa recientemente a los centros de
atención de Salud Pública a través del Programa de Maternidad e Infancia desde
Nación. Sus usos son heterogéneos.
Proceso de Búsqueda y Evaluación
Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente por
distintos investigadores. Se consultó Bibliografía en:
 Medline
 Lilacs
 Biblioteca Cochrane
 Tripdatabase
 Centre for Reviews and Disemination University of York
 Dahceta
 National Institute for Health and Clinical Excellence
 Clinical Guidelines
 Otras fuentes facilitadas por los revisores externos
Motores de búsqueda bibliográfica:
Palabras clave: Labetalol AND Pregnancy
Límites: Human, Randomized controlled trial, Females
Con esta estrategia de búsqueda se recuperaron inicialmente 29 artículos, que tras una
revisión manual quedaron en 24.
Palabras clave: Labetalol AND Pregnancy
Límites: Human, Meta-analysis, Females
Con esta estrategia de búsqueda se recuperaron 4 artículos.
En Medline se combinaron distintas estrategias de búsqueda por Clinical Queries y
Mesh, limitando la búsqueda a estudios en humanos, estudios randomizados y
controlados, revisiones sistemáticas y meta-análisis. Luego se amplió el espectro
buscando evaluaciones de tecnologías, Guías de Práctica Clínicas y otros diseños de
estudios de investigación.
Resultados de la búsqueda bibliográfica:
Trabajos randomizados y
controlados:
Pubmed-Medline
23
Lilacs
8
Cochrane
62
4
1
4
Meta-análisis:
7
Otros
Estudios de cohortes, Evaluaciones de tecnología sanitaria, Guías de Práctica clínica
8
Análisis de la información sobre Efectividad y Seguridad:
Revisiones Sistemáticas y Meta-análisis :
Comparación labetalol vs otros antihipertensivos en el embarazo:
Una revisión Cochrane de 2007 actualizada al 2011 donde se incluyeron 24 estudios
clínicos con 2949 mujeres reclutadas, evaluó el labetalol contra otros medicamentos
antihipertensivos de primera línea1. No se menciona ningún estudio con clonidina.
Hidralazina
Bloqueantes
α – metil dopa
cálcicos
Labetalol N: 69
N: 60
N: 74
Puntos finales:
Estudiaron
cesárea y Muerte fetal nicardipina
y neonatal
Conclusión: NS Conclusión: NS
Conclusión: NS
NS: No significativa
Diazóxido
N: 90
Diaz > hipoTA
, > cesárea.
Conclusión: NS
La revisión concluyó en que todos los fármacos redujeron la cifras de TA elevada,
aunque el sulfato de magnesio, la ketanserina y el diazóxido resultaron ser
sustancialmente menos efectivos que otros. También coinciden en que las drogas de
primera línea por eficacia y seguridad son labetalol, hidralazina, nifedipina y α-metil
dopa; sin evidencia de superioridad entre ellas.
Duley L, Henderson Smart DJ, Meher S. Fármacos para el tratamiento de la presión arterial muy elevada
durante el embarazo. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2006, Issue 3. No.: CD001449.
DOI: 10.1002/14651858.CD001449.pub2.
Estudios randomizados y controlados que comparan Labetalol con otros
antihipertensivos:
Labetalol es el beta-bloqueante más estudiado para hipertensión del embarazo (sobre un
total de 24 estudios, hay 5 estudios controlados y randomizados que Cochrane considera de
buena calidad metodológica, con 792 mujeres, utilizando dosis de 200-300 mg/día vía oral).
Se encontraron cuatro estudios que compararon labetalol con α-metil dopa, demostrando
eficacia y seguridad semejantes.
el-Qarmalawi AM, Morsy AH et col. Labetalol vs. Methyldopa in the treatment of pregnancy-induced
Hypertension. Int J Gynaecol Obstet 1995; 49:125-130.
González JC, Andolcetti R. Labetalol vs alfa metildopa en el tratamiento de la hipertensión arterial
asociada con el embarazo. Boletín Médico de Postgrado 1997. 13;1.
9
El único estudio controlado comparando labetalol endovenoso con Clonidina
ampollas, que es el medicamento de primera línea utilizado en el sector público de
Neuquén para las emergencias hipertensivas del embarazo, fue presentado en un
Congreso en 1986. No fue publicado al menos en revistas indexadas en Medline, y
no se pudo acceder al artículo completo ni al resumen. La referencia de ese estudio
fue encontrada en la base de estudios controlados de Cochrane.
Fievet P, El Esper N, Gueroult JF, Gueroult JC, Fournier A. Comparative study of clonidine and
labetalol in severe hypertension induced by pregnancy. 5th International Congress of the
International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy; 1986 July 7-10; Nottingham,
England
Se hallaron 7 estudios comparando labetalol con hidralazina, que no son relevantes
a los fines del estudio por estar ésta fuera del formulario terapéutico. Lo mismo
ocurre con Nicardipina (un estudio) y otras comparaciones (un estudio). Se
encontro un estudio comparando labetalol con Nifedipina, con resultados similares
en seguridad y efectividad.
Scardo JA, Vermillion ST, Newman RB, Chauhan SP, Hogg BB A randomized, double-blind,
hemodynamic evaluation of nifedipine and labetalol in preeclamptic hypertensive emergencies. Am
J Obstet Gynecol. 1999 Oct;181(4):862-6.
Se hallaron cinco estudios comparando labetalol con placebo que muestran que
sería más efectivo el betabloqueante que el placebo.
Pickles CJ, Broughton Pipkin F, Symonds EM. A randomised placebo controlled trial of labetalol in
the treatment of mild to moderate pregnancy induced hypertension. Br J Obstet Gynaecol. 1992
Dec;99(12):964-8.
Cruickshank DJ, Robertson AA, Campbell DM, MacGillivray I. Does labetalol influence the
development of proteinuria in pregnancy hypertension? A randomised controlled study. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol. 1992 Jun 16;45(1):47-51.
Pickles CJ, Symonds EM, Broughton Pipkin F. The fetal outcome in a randomized double-blind
controlled trial of labetalol versus placebo in pregnancy-induced hypertension. Br J Obstet
Gynaecol. 1989 Jan;96(1):38-43.
Ramanathan J, Sibai BM, Mabie WC, Chauhan D, Ruiz AG. The use of labetalol for attenuation of
the hypertensive response to endotracheal intubation in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1988
Sep;159(3):650-4.
Sibai BM, Gonzalez AR, Mabie WC, Moretti M. A comparison of labetalol plus hospitalization
versus hospitalization alone in the management of preeclampsia remote from term. Obstet Gynecol.
1987 Sep;70(3 Pt 1):323-7.
10
Análisis sobre seguridad:
El metaanálisis de Cochrane de Duley revisa la seguridad en el embarazo de los
antihipertensivos y del labetalol. Allí se describe que un estudio de 90 mujeres reportó
menor riesgo de hipotensión materna (RR 0.06, 95% IC 0.0 a 0.99) y de cesáreas (RR
0.43, 95% IC 0.18 a 1.02) con labetalol comparado con diazoxido.
Duley L, Henderson Smart DJ, Meher S. Fármacos para el tratamiento de la presión arterial muy elevada
durante el embarazo. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2006, Issue 3. No.: CD001449.
DOI: 10.1002/14651858.CD001449.pub2.
Un meta-análisis sobre la Hidralazina compara los resultados de los estudios contra
labetalol, y encuentra que Hidralazina se asocial a mayores efectos adversos maternos
(RR 1.50 IC 1.16 a 1.94); 12 trials) y a menor bradicardia neonatal que el labetalol
(diferencia de riesgo -0.24 IC -0.42 a -0.06); tres trials).
Magee LA, Cham C, Waterman EJ, Ohlsson A, von Dadelszen P. Hydralazine for treatment of severe
hypertension in pregnancy: meta-analysis. BMJ. 2003 Oct 25;327(7421):955-60.
En un meta-análisis sobre la seguridad de los betabloqueantes Magee describe que
encuentran 30 estudios sobre el embarazo y solo 4 sobre los puntos finales en el
neonato. Para la hipertensión leve del embarazo (2 trials), los betabloqueantes se
asocian a un leve aumento en la incidencia de niños con bajo peso para edad gestacional
(OR 2.46 [1.02, 5.92]). Para la hipertensión arterial moderada de comienzo tardío (tanto
la HTA crónica que se comienza a tartar avanzado el embarazo, como la HTA inducida
por el embarazo) (n=8 trials), los betabloqueantes vía oral (comparados con placebo) se
asociaron a una menor incidencia de HTA severa (OR 0.27 [0.16, 0.451), una
disinución borderline de la incidencia de proteinuria (OR 0.69 [0.48, 1.02]), , pero un
increment borderline de los niños nacidos con bajo peso para edad gestacional (OR 1.47
[0.96, 2.26]). Los Beta-bloqueantes fueron equivalents a otros agents (n=15 trials). Para
la HTA severa de comienzo tardío, (n=5 trials), el labetalol endovenoso provocó menos
hipotension arterial materna (OR 0.13 [0.03, 0.71]) y menos cesáreas (OR 0.23 [0.13,
0.63]) que la hidralazina y que el Diazoxido.
Magee LA, Elran E, Bull SB, Logan A, Koren G. Risks and benefits of beta-receptor blockers for
pregnancy hypertension: overview of the randomized trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000
Jan;88(1):15-26.
Otro estudio comparó los resultados de un meta-análisis de ensayos controlados con una
cohorte, ambos de mujeres embarazadas que recibieron betabloqueantes como
medicación antihipertensiva. Encontró que los ensayos clínicos hacen poco hincapié en
el estudio de la seguridad y se centran principalmente en la efectividad.
Magee LA, Bull SB, Koren G, Logan A. The generalizability of trial data; a comparison of beta-blocker
trial participants with a prospective cohort of women taking beta-blockers in pregnancy. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol. 2001 Feb;94(2):205-10.
11
Reportes sobre efectos adversos de Labetalol:
Se encontraron publicaciones sobre hepatotoxicidad aguda por labetalol
Robert, J; Traver, J. M; Sanuy, B; Vidaller, A; Rufí, G; Charte, A. Hepatitis tóxica en
gestante por labetalol/ Labetalol-induced toxic hepatitis in pregnancy. Prog. obstet.
ginecol; 46(8): 363-365, ago. 2003.
En cuanto a los efectos a largo plazo sobre los niños, se encontró un estudio de
cohortes sobre los posibles efectos, a largo plazo, de los niños que recibieron
tratamiento in-útero con labetalol por hipertensión materna. Allí se describe que a los 4
a 10 años de edad, hay una mayor incidencia de Trastorno por Déficit de Atención por
Hiperactividad en los expuestos a labetalol que a metil dopa (OR 2.3; 95% CI 0.7-7.3),
y que los expuestos a reposo en cama (OR 4.1; 95% CI 1.2-13.9). el resto de resultados
de coeficiente intelectual y scores cognitivos fue similar en los tres grupos.
Pasker-de Jong PC; Zielhuis GA; van Gelder MM; Pellegrino A; Gabreels FJ; Eskes TK
Antihypertensive treatment during pregnancy and functional development at primary school age in a
historical cohort study. BJOG; 117(9): 1080-6, 2010 Aug.
En general se decriben las siguientes frecuencias de efectos adversos:
Efectos adversos:
Significativos: >10%.
Cardiovascular: hipotensión ortostática. Llega al 60% en uso EV, hasta 3 horas
posterior a la infusión.
SNC: mareos(1-20%); fatiga(1-11%)
TGI: Nauseas: <20%.
Poco frecuentes: 1- 10%
Cardiovascular: Hipotensión(1-5%); edema(<3%); arritmia ventricular (EV 1%).
SNC y SNP: Somnolencia (3%); cefalea (2%); vértigo (1-2%); parestesias (<6%);
debilidad (1%)
Dermatológicos: prurito (1%), rash (1%)
TGI (Gastrointestinal): Dispepsia (≤ 4%), vómitos (≤ 3%), trastornos del gusto (1%).
Elevación enzimas hepáticas transitoria (4%);
Genitourinario: Falla renal (<8%)
Respiratorio: Congestión nasal (1-6%); disnea (2%).
Raros: <1%
Alopecía(reversible), reacción anafiláctica; angioedema, bradicardia, broncoespasmo,
ictericia colestática, IC; DBT insípida, deterioro del sensorio, labilidad emocional,
pérdida de memoria a corto plazo, bloqueo AV, necrosis hepática, hepatitis,
Hipersensibilidad, Enf de Peyronie; Sindrome de Raynaud; síncope, Miopatía, RAO,
LES, urticaria; agranulocitosis, purpura trombocitopénica y no trombocitopénica.
Efecto fetal reportado: bradicardia leve
12
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al Labetalol o cualquier componente de la formulación, bradicardia
severa, bloqueo AV de primer grado (excepto que el paciente tenga marcapasos), shock
cardiogénico, asma bronquial, hipotensión arterial severa y prolongada.
En amenaza de parto prematuro (donde esta contraindicado el uso de β bloqueantes).
Interacciones
Con drogas que producen bloqueo AV ( amiodarona, betabloqueantes, digoxina,
inhibidores de acetilcolinesterasa, bloqueantes cálcicos No Dihidropiridínicos,
lidocaína) o que producen bradicardia y/o hipotensión (opioides, fenotiazinas,
antidepresivos tricíclicos, dipiridamol, rituximab) potencian efecto de bloqueantes alfa y
beta.
Análisis de otras fuentes secundarias:
Guías de Práctica Clínica:
La GPC Nacional Argentina recomienda tratar con fármacos a las pacientes
embarazadas con TA > 160/100 mmHg con alguno de los siguientes fármacos:
- Alfa Metil Dopa comprimidos (IA)
- Labetalol comprimidos (IA)
- Nifedipina de 10 o 20 mg, prefiriéndose los de liberación lenta (IA)
En la Guía no se hace mención al uso de la Clonidina.
Lapidus y col. Guía para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo. Dirección
Nacional de Maternidad e Infancia. Ministerio de Salud de la Nación Argentina. 2008
La GPC de los Británicos (RCOG) recomienda para pacientes embarazadas:
1.
Con TA sistolica > 160 mmHg o TA diastolica > 110 mmHg iniciar tratamiento
antiHTA. En el caso de mujeres con marcadores de potencial gravedad, recomienda
considerar iniciar tratamiento farmacológico con valores más bajos de TA.
Sugiere utilizar en el manejo agudo: Labetalol oral o endovenoso, nifedipina oral o
endovenosa, o hidralazina.
2.
En HTA moderada el tratamiento puede ayudar a prolongar el embarazo. Los
médicos pueden utilizar fármacos con los que se encuentren familiarizados.
Deberían evitarse los IECA, el Atenolol, los bloqueantes del receptor de angiotensina y
los diuréticos.
La Nifedipina debe utilizarse vía oral y no por vía sublingual.
En la Guía no se hace mención al uso de la Clonidina.
THE MANAGEMENT OF SEVERE PRE-ECLAMPSIA/ECLAMPSIA. Guideline No. 10(A). March
2006. RCOG
La evaluación del NICE del Reino Unido: Recomienda para el tratamiento de
pacientes embarazadas o en puerperio inmediato con hipertensión severa en cuidados
críticos alguna de las siguientes:
13
labetalol (oral o intravenoso)
hidralazina (intravenoso)
nifedipina (oral).
La evaluación no se hace mención al uso de la Clonidina.
Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy . NICE clinical
guideline 107 . Developed by the National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health .
www.nice.org.uk/guidance/CG107
La GPC de los norteamericanos (ACOG) recomiendan como “grado A” al labetalol
para el tratamiento de la hipertensión severa del embarazo por vía endovenosa. No se
hace mención al uso de la Clonidina.
ACOG practice bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Ginecologisits Number 33,
January 2002 Reaffirmed 2008. Diagnosis and Management of Preeclampsia and Eclampsia.
La GPC de los Canadienses (SOGC) realiza las siguientes recomendaciones:
1.
Para mujeres con HTA pre-existente:
- Discontinuar los IECA y bloqueantes de receptor de Angiotensina en cuanto se
diagnostique el embarazo (II-2D)
- Considerar suspender el Atenolol cuando se diagnostique el embarazo (I-D)
- Utilizar desde el primer trimestre metildopa, labetalol o nifedipina (II-2B)
2.
Para el manejo de la HTA no severa del embarazo (TA 140–159/90–109 mmHg)
iniciar tratamiento con cualquiera de los siguientes:
- Metildopa (I-A) o labetalol (I-A) o Nifedipina (I-A)
- Beta-bloqueantes (propranolol, acebutolol, metoprolol o pindolol) (I-B)
La misma guía recomienda evitar el uso de IECA (II-2E), Atenolol y prazosin (I-D)
3.
Para el manejo de la HTA severa (TA sistólica >160 mmHg o TA diastólica >
110 mmHg) recomiendan utilizar
- Antihipertensivos como labetalol (I-A), nifedipina capsulas (I-A) o nifedipine
PA tabletas (I-B) o hidralazina. (I-A)
No recomiendan utilizar el Sulfato de Mg como antiHTA (II-2 D)
En caso de ser necesario puede utilizarse simultáneamente Nifedipina con Sulfato de
Mg (II-2B)
SOGC CLINICAL PRACTICE GUIDELINE No. 206 March 2008. Diagnosis, Evaluation, and
Management of the Hypertensive Disorders of Pregnancy. Journal of Obstetrics and Gynaecology
Canada. Volume 30, Number 3 volume 30, numéro 3 March 2008 Supplement 1
Recomendaciones de la OMS:
La OMS no incluye al labetalol dentro de su listado de medicamentos esenciales, y
recomienda a la Hidralazina para el tratamiento endovenoso de la hipertensión grave en
14
el embarazo, y a la alfa metildopa para el manejo vía oral. No hace mención a la
clonidina.
WHO Model List of Essential Medicines 17th list (March 2011) Disponible en
http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/index.html
En su revisión sobre el uso del Labetalol en la HTA del embarazo el informe de la OMS
interpreta que en la bibliografía Labetalol fue más seguro que el diazóxido (produjo menos
hipotensión arterial que requiera tratamiento, un efecto adverso que puede comprometer el
flujo feto-placentario). Menciona que los efectos adversos fueron inadecuadamente
reportados en los estudios publicados, y que el costo del labetalol es otro de sus limitantes
para recomendarlo.
World Health Organization Department of Reproductive Health and Research 15 December 2004
Sin embargo algunas de las guías elaboradas por OMS ya lo colocaban como parte del
arsenal terapéutico por vía endovenosa para casos graves: Para pre-eclampsia grave y
eclampsia una de las guias OMS pone a la Hidralazina endovenosa de primera línea,
seguida del labetalol 10 mg ev en caso de falta de respuesta, y luego seguidos de nifedipina
ante refractariedad.
Managing Complications in Pregnancy and Childbirth: A guide for midwives and doctors. Integrated
management of Pregnancy and Childbirth. World Health Organization Department of Reproductive
Health and Research. WHO/RHR/00.7
15
Dosis y duración del tratamiento según distintas fuentes:
La Guía Nacional recomienda dos esquemas para el Labetalol endovenoso:
INFUSIÓN EV INTERMITENTE: 20 mg (1 ampolla diluida en 100 ml sol.
Dextrosada 5%) IV lento, a pasar en 10-15 min. Efecto máximo: a partir de los 5
minutos. Si no desciende la TA a los 15 minutos, duplicar la dosis: 40 mg (2 ampollas),
si no desciende la TA, duplicar la dosis: 80 mg (4 ampollas).
Si persiste la HTA, a los 15 minutos repetir dosis anterior: 80 mg (4 ampollas). Dosis
máxima EV total: 220-300 mg y 80 mg diluidos por bolo lento.
INFUSIÓN CONTINUA (BOMBA DE INFUSIÓN): 40 ml = 10 ampollas en 160 ml
Sol Dextrosa 5% (200 ml); pasar en 1 a 2 ml/min. = 1 a 2 mg/min.
Costos
Labetalol ampollas 20 mg
Clonidina ampollas 0,15 mg
Labetalol comprimidos mg
Nifedipina comprimidos 10 mg
Alfa metil dopa comprimidos
500 mg
Dosis Diaria Definida (x)
200 mg
1,05 mg
600 mg
30 mg
1000 mg
(x) La Diaria definida fue tomada de la OMS para Nifedipina y alfa metil dopa. Para Labetalol fue
estimada a partir de las guías que lo recomiendan, y para Clonidina a partir de la recomendación de los
especialistas toco-ginecólogos que la utilizan en la Provincia de Neuquén.
Labetalol ampollas 20 mg
Clonidina ampollas 0,15 mg
Labetalol comprimidos 20 mg
Nifedipina comprimidos 10 mg
Alfa metil dopa comprimidos
500 mg
Costo por unidad(*)
$ 61,06
$ 11,54
$ 4,58
$ 0,56
$ 1,29
(*) El Costo por unidad fue calculado a partir de los precios obtenidos del sitio Kayrosweb al 29/12/11
Labetalol ampollas
Clonidina ampollas
Labetalol comprimidos 20 mg
Nifedipina comprimidos 10 mg
Alfa metil dopa comprimidos
500 mg
Costo promedio por
tratamiento de 24 hrs (*)
$ 610,6
$ 80,78
Costo promedio por
tratamiento mensual (*)
$ 412,2
$ 50,4
$ 77,4
16
(*)El costo promedio sólo tiene en cuenta el número de ampollas o comprimidos utilizados en un
tratamiento estándar de 48 hrs. No se incluye en el análisis el material descartable necesario para la
administración de los fármacos (catéter sobre aguja, guía de suero, sachets de soluciones parenterales,
jeringas, agujas, guantes descartables, gasa estéril, solución de iodopovidona utilizada), así como tampoco
el tiempo de enfermería necesario para la colocación y cuidados de vía endovenosa, ni otros tipos de
costos. Como promedio se calcularon tratamientos por 24 hrs, lo que implica 10 ampollas de Labetalol =
200 mg, y 7 ampollas de Clonidina = 1,05 mg , siguiendo el esquema actualmente utilizado en los
servicios de Ginecología del H. Neuquén y H. Centenario.
Diferencias en costos:
Manejo ambulatorio:
En base a la evaluación realizada, y sólo tomando en cuenta los costos directos
relacionados con los fármacos, el tratamiento mensual con labetalol vía oral es un
432,56% más costoso que con alfa metil dopa, y un 717,86% más costoso que con
Nifedipina (a dosis equivalentes).
Manejo en la Urgencia:
En cuanto al tratamiento endovenoso, sólo tomando en cuenta los costos directos
relacionados con los fármacos, el tratamiento de 24 hrs con Labetalol ampollas es un
655,88% más costoso que el tratamiento con Clonidina ampollas (a dosis equivalentes).
17
Conclusiones:
Recomendación del Comité Provincial de Medicamentos:
Tratamiento endovenoso:
En base a abundante evidencia disponible de alta calidad (proveniente de estudios
randomizados y controlados y de revisiones sistemáticas con meta-análisis de buena
calidad metodológica) se recomienda fuertemente la incorporación de la indicación de
Labetalol ampollas como tratamiento de primera línea en el tratamiento de la
Hipertensión severa del embarazo. Esta recomendación se realiza aún teniendo en
cuenta que la modificación en la práctica implique un incremento en los costos directos
superior al 655% por cada caso tratado.
Nivel de la evidencia científica disponible: Clase A (Alta Calidad)
Grado de Recomendación: Recomendación fuerte a favor de incorporar al
Labetalol ampollas en el tratamiento de la Hipertensión severa del embarazo en
pacientes hospitalizadas y monitoreadas.
En cuanto al uso de la Clonidina endovenosa, no se pudo encontrar evidencia científica
de su efectividad o seguridad en estas pacientes. Sin embargo el fármaco es utilizado
desde hace años en nuestro sistema de salud y muchos de los profesionales la desean
mantener para el tratamiento de estas pacientes. Teniendo en cuenta que “la ausencia de
evidencia científica no es evidencia de ausencia de efectividad/seguridad”, y dado que
es un fármaco antiguo que puede no generar interés de la industria farmacéutica para
realizar estudios de investigación, la recomendación sobre la clonidina ampollas es:
- Mantenerla dentro del FTP
- Realizar estudios de uso entre los Médicos Generales y Gineco-Obstetras del
sistema de salud
- Proponer la realización de Guías de Práctica Clínica por parte del Servicio de
Obstetricia del HPN y/ o por la Sociedad de Medicina Rural de Neuquén.
- Monitorear el patrón de uso del fármaco para ir ajustando las necesidades de
compra.
Tratamiento vía oral:
En base a la bibliografía consultada, y basado en aspectos de efectividad, seguridad,
experiencia y costos, la primera línea del tratamiento ambulatorio de la hipertensión
arterial en el embarazo debe mantenerse la:
-
Alfa metil dopa comprimidos
Una alternativa que se recomienda es incorporar para esta indicación el fármaco:
-
Nifedipina comprimidos (que ya se encuentra dentro del FTP para otras
indicaciones).
No parece necesario incorporar una tercera droga por día oral para la hipertensión
del embarazo ya que por lo consultado a los expertos es excepcional encontrar un
caso donde se alcancen las dosis máximas de alfa metil dopa combinada con
18
Nifedipina en dosis máximas, y aún así no se logre el control tensional en mujeres
embarazadas con manejo ambulatorio. Además las diferencias en costo son
importantes, con incrementos de un 432,56% comparado con alfa metil dopa, y de
un 717,86% comparado con Nifedipina. Pese a que el medicamento sea provisto
desde Nación en este momento, no se recomienda su inclusión en el sector público
de Salud de Neuquén.
Nivel de la evidencia científica disponible: Clase A (Alta Calidad)
Grado de Recomendación: Recomendación débil en contra de la incorporación de
Labetalol comprimidos para la hipertensión arterial del embarazo. Para esa
indicación se recomienda utilizar la alfa metil dopa y la nifedipina
Ver anexo para la interpretación de la calidad de evidencia y la fuerza de la
recomendación.
Sistema GRADE de Niveles de evidencia y grados de recomendación. BMJ 3 may 2008 Vol 336; 995-8
19
Proceso de implementación de la incorporación en la Provincia:
Para el manejo de la Hipertensión severa en la internación:
Siendo la Hipertensión del embarazo un problema de salud prevalente que hace muchos
años es tratado en el subsector público de Neuquén con Clonidina por vía endovenosa,
se prevé que las modificaciones en la conducta terapéutica pueda traer algunas
dificultades y resistencias.
Como sugerencias para facilitar el proceso de incorporación se sugiere:
- Mantener la compra y provisión de Clonidina ampollas
- Elaborar encuestas a médicos generales y obstetras para conocer sus conocimientos
sobre la hipertensión del embarazo, la medicación que indican habitualmente, e
identificar resistencias al cambio.
- Elaboración de Guías de Práctica Clínica por parte del servicio de referencia de
Obstetricia del Hospital Provincial Neuquén, y/o por la Asociación de Medicina Rural
de Neuquén y/o por los Programas Provinciales de Salud Sexual y Reproductiva o de
Maternidad e Infancia.
- Charlas y talleres dirigidos a Médicos Generales y Obstetras de la provincia brindando
información actualizada sobre el tratamiento de la hipertensión del embarazo
- Difusión de este informe de evaluación a través de la página web y en formato escrito,
a través de las zonas sanitarias y centros de atención
- Realizar un control de utilización off-label del labetalol endovenoso en las distintas
farmacias. Este informe solo avala la utilización para Hipertensión grave en
embarazadas. Cualquier otro uso debe ser analizado por separado.
Para el manejo de la Hipertensión leve en forma ambulatoria:
Siendo la Hipertensión del embarazo un problema de salud prevalente que hace muchos
años es tratado en el subsector público de Neuquén con alfa metil dopa por vía oral, y
existiendo en FTP una segunda droga alternativa que es la Nifedipina, ambas de
reconocida seguridad, efectividad y costo-efectividad, se recomienda gestionar junto al
Programa de Maternidad e Infancia de la Subsecretaria de Salud de Neuquén:
- La no incorporación, provisión y distribución de labetalol comprimidos a los
efectores del sistema de salud público de Neuquén.
20
Bibliografía:
1. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la Terapéutica. Mac Graw
Hill. 11 Edición
2. Duley L. Pre-eclampsia and hypertension. Clin Evid 2004; [search date
December 2003](12):2013-2081. http://www.clinicalevidence.com/ceweb/
conditionpdf/1402.pdf
3. WHO Department of Reproductive Health and Research. Management of
pregnancy-induced hypertension. WHO, UNFPA, UNICEF, World Bank,
editors. Managing complications in pregnancy and childbirth: a guide for
midwives and doctors. [WHO/RHR/00.7], S41-S50. 2000. World Health
Organization. Integrated Management of Pregnancy and Childbirth.
4. Duley L, Henderson-Smart DJ. Drugs for treatment of very high blood pressure
during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):
CD001449.PM:12519557
5. Abalos E, Duley L, Steyn DW, Henderson-Smart DJ. Antihypertensive drug
therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database
Syst Rev 2001;(2):CD002252.PM:11406040
6. Magee LA, Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension
during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3): CD002863.
PM:12917933
7. Elhassan EM, Mirghani OA, Habour AB, Adam I. Methyldopa versus no drug
treatment in the management of mild pre-eclampsia. East Afr Med J 2002;
79(4):172-175.PM:12625668
8. Rudnicki M, Frolich A, Pilsgaard K, Nyrnberg L, Moller M, Sanchez M et al.
Comparison of magnesium and methyldopa for the control of blood pressure in
pregnancies complicated with hypertension. Gynecol Obstet Invest 2000;
49(4):231-235.PM:10828704
9. Cardiovascular drugs. In: Parfitt K, editor. Martindale: the complete drug
reference. Taunton, MA: Pharmaceutical Press, 1999.
10. Lim PO, McDonald TM. Antianginal drugs and -adrenoreceptor antagonists. In:
Dukes MNG, Aronson JK, editors. Meyler's Side Effects of Drugs. Elsevier,
2000: 575-628.
11. Magee LA, Ornstein MP, von Dadelszen P. Fortnightly. review: management of
hypertension in pregnancy. BMJ1999;318:1332–6.
12. Tuffnell DJ, Jankowicz D, Lindow SW, Lyons G, Mason GC,Russell IF, Walker
JJ. Outcomes of severe pre-eclampsia/eclampsia in Yorkshire 1999/2003.BJOG
2005;112:875–80.
13. Laura A. Magee, Michael Helewa, Jean-Marie Moutquin, Peter von Dadelszen.
Diagnosis, Evaluation, and Management of the Hypertensive Disorders of
Pregnancy. SOGC CLINICAL PRACTICE GUIDELINE No. 206 March 2008.
Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. Volume 30, Number 3 volume
30, numéro 3 March 2008 Supplement 1
14. Lapidus y col. Guía para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial
en el embarazo. Dirección Nacional de Maternidad e Infancia. Ministerio de
Salud de la Nación Argentina. 2008
15. Managing Complications in Pregnancy and Childbirth: A guide for midwives
and doctors. Integrated management of Pregnancy and Childbirth. World Health
Organization Department of Reproductive Health and Research.
WHO/RHR/00.7
21
16. WHO Model List of Essential Medicines 17th list (March 2011) Disponible en
http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/index.html
17. ACOG practice bulletin. Clinical Management Guidelines for ObstetricianGinecologisits Number 33, January 2002 Reaffirmed 2008. Diagnosis and
Management of Preeclampsia and Eclampsia.
18. Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during
pregnancy . NICE clinical guideline 107 . Developed by the National
Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health .
www.nice.org.uk/guidance/CG107
19. Precios de fármacos actualizados Kairos:
http://ar.kairosweb.com/resultado_busq.html?prodname=clonidina
20. Kathleen Holloway, Terry Green. Comités de Farmacoterapéutica. Guía Práctica
OMS 2003. Anexo 6.1 Dosis diarias definidas (DDD) de algunos medicamentos
comunes.
21. Fievet P, El Esper N, Gueroult JF, Gueroult JC, Fournier A. Comparative study
of clonidine and labetalol in severe hypertension induced by pregnancy. 5th
International Congress of the International Society for the Study of
Hypertension in Pregnancy; 1986 July 7-10; Nottingham, England
22. el-Qarmalawi AM, Morsy AH et col. Labetalol vs. Methyldopa in the treatment
of pregnancy-induced Hypertension. Int J Gynaecol Obstet 1995; 49:125-130.
23. González JC, Andolcetti R. Labetalol vs alfa metildopa en el tratamiento de la
hipertensión arterial asociada con el embarazo. Boletín Médico de Postgrado
1997. 13;1.
24. Scardo JA, Vermillion ST, Newman RB, Chauhan SP, Hogg BB A randomized,
double-blind, hemodynamic evaluation of nifedipine and labetalol in
preeclamptic hypertensive emergencies. Am J Obstet Gynecol. 1999
Oct;181(4):862-6.
25. Pickles CJ, Broughton Pipkin F, Symonds EM. A randomised placebo controlled
trial of labetalol in the treatment of mild to moderate pregnancy induced
hypertension. Br J Obstet Gynaecol. 1992 Dec;99(12):964-8.
26. Cruickshank DJ, Robertson AA, Campbell DM, MacGillivray I. Does labetalol
influence the development of proteinuria in pregnancy hypertension? A
randomised controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1992 Jun
16;45(1):47-51.
27. Pickles CJ, Symonds EM, Broughton Pipkin F. The fetal outcome in a
randomized double-blind controlled trial of labetalol versus placebo in
pregnancy-induced hypertension. Br J Obstet Gynaecol. 1989 Jan;96(1):38-43.
28. Ramanathan J, Sibai BM, Mabie WC, Chauhan D, Ruiz AG. The use of
labetalol for attenuation of the hypertensive response to endotracheal intubation
in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1988 Sep;159(3):650-4.
29. Sibai BM, Gonzalez AR, Mabie WC, Moretti M. A comparison of labetalol plus
hospitalization versus hospitalization alone in the management of preeclampsia
remote from term. Obstet Gynecol. 1987 Sep;70(3 Pt 1):323-7.
30. Magee LA, Cham C, Waterman EJ, Ohlsson A, von Dadelszen P. Hydralazine
for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis. BMJ. 2003
Oct 25;327(7421):955-60.
31. Magee LA, Bull SB, Koren G, Logan A. The generalizability of trial data; a
comparison of beta-blocker trial participants with a prospective cohort of
women taking beta-blockers in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.
2001 Feb;94(2):205-10.
22
32. Magee LA, Elran E, Bull SB, Logan A, Koren G. Risks and benefits of betareceptor blockers for pregnancy hypertension: overview of the randomized trials.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000 Jan;88(1):15-26.
33. Pasker-de Jong PC; Zielhuis GA; van Gelder MM; Pellegrino A; Gabreels FJ;
Eskes TK Antihypertensive treatment during pregnancy and functional
development at primary school age in a historical cohort study. BJOG; 117(9):
1080-6, 2010 Aug.
23
Anexo. Definiciones de Nivel de Evidencia y Grados de Recomendación
Sistema GRADE de Niveles de evidencia y grados de recomendación. BMJ 3 may 2008 Vol 336; 995-8
Nivel de la Evidencia Científica Disponible:
•
•
•
•
Alta calidad
Moderada calidad
Baja calidad
Muy baja calidad
A
B
C
D
Definiciones:
•
•
•
•
Alta calidad: Es poco probable que futuras investigaciones modifiquen nuestra
confianza en la estimación del efecto.
Moderada calidad: Es probable que futuras investigaciones modifiquen de
forma importante nuestra confianza en la estimación del efecto.
Baja calidad: Es muy probable que futuras investigaciones modifiquen de
forma importante nuestra confianza en la estimación del efecto.
Muy baja calidad: Cualquier estimación de efecto es incierta.
Grados de Recomendación:
•
•
•
•
Recomendación fuerte para utilizar una intervención
Recomendación débil para utilizar una intervención
Recomendación débil para no utilizar una intervención
Recomendación fuerte para no utilizar una intervención
1
2
2
1
Definiciones e implicancias de una recomendación fuerte:
• Para los pacientes:
– La mayoría de los pacientes en su situación desearían que se lleve
adelante el curso de acción recomendado, y sólo una pequeña proporción
de los pacientes no.
• Para los médicos:
– La mayoría de los pacientes deberían recibir el curso de acción
recomendado.
• Para las autoridades sanitarias:
– La recomendación puede adoptarse como política en la mayoría de las
situaciones.
Definiciones e implicancias de una recomendación débil:
• Para los pacientes:
– La mayoría de los pacientes en su situación desearían que se lleve
adelante el curso de acción recomendado, pero muchos pacientes no.
• Para los médicos:
– Debe reconocerse que las distintas opciones no son igualmente
adecuadas para todos los pacientes. Deben ayudar a sus pacientes a elegir
una opción adecuada a sus valores y preferencias.
• Para las autoridades sanitarias:
– La desición de cobertura requiere un importante debate, y que se
involucren los distintos interesados.
24
Anexo. Declaración de conflictos de interés de los autores del informe de
evaluación.
25