TRATAMIENTO SECUENCIAL CON TODOS LOS FÁRMACOS ACTIVOS EN TUMOR NEUROENDOCRINO PANCREÁTICO ESTADIO IV KI-67 11% AUTOR PRINCIPAL ALFONSO REVUELTA RODRÍGUEZ HOSPITAL GENERAL DE ASTURIAS. ASTURIAS COLABORADORES SARA FERNÁNDEZ ARROJO, LAURA FÁEZ GARCÍA, PILAR SOLÍS HERNÁNDEZ, LUISA SÁNCHEZ LORENZO SUPERVISIÓN PAULA JIMÉNEZ FONSECA CASO CLÍNICO Anamnesis INTRODUCCIÓN Los tumores neuroendocrinos (TNE) tienen un curso más indolente que otras neoplasias pero suelen debutar en estadios avanzados con gran afectación hepática siendo en muchas ocasiones los pacientes sOlo candidatos a tratamiento farmacológico. Se presenta un caso de una paciente que ha recibido de forma secuencial todos los fármacos con actividad confirmada en tumores de grado intermedio-alto (Ki67&ge;10%), es decir, citotóxicos y fármacos antidiana distintos a los análogos de somatostatina que tienen evidencia en TNE Ki < 10%1. Anamnesis Mujer de 54 años, casada, sin hijos. Como antecedentes familiares, destacar un padre fallecido de complicaciones de una diabetes y un sobrino fallecido de linfoma. Se trata de una mujer sin alergias medicamentosas conocidas, fumadora de un paquete al día, bebedora moderada de vino e hipertensa a tratamiento. Afectada de asma bronquial a tratamiento con inhaladores. Hepatitis A a los 13 años. Intervenciones: histerectomía por miomas. Exploración física Indice Karnofsky: 90%. Cabeza y cuello: sin adenopatías palpables. Masa cervical posterior compatible con lipoma. Boca en buen estado. Aucultación cardiaca: ruidos cardiacos rítmicos Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado. Mamas sin nódulos. Abdomen: No presenta masas ni Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica ISBN: 978-84-7989-850-2 Página 1 megalias. Peristalisis conservada. Extremidades inferiores: sin edemas, varices ni flebitis. Sin focalidad neurológica. Pruebas complementarias » Bioquímica, hemograma y coagulación: normales. » Marcadores: CEA, CA 19.9, normales. Cromogranina 1.432 ng/mL. » Tomografía computarizada (TC) abdominal: masa de 4,5 cm en cabeza de páncreas, sin dilatación de via biliar, múltiples metástasis hepáticas, adenopatías retroperitoneales en torno a 1 cm y en rodilla duodenal de 1,8 cm. » Ventriculografía isotópica (Multi Unit Gated Analysis [MUGA]): fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) 57%. » Octreoscán: no muestra captación. Diagnóstico Se llevó a cabo una biopsia de las metástasis hepáticas con inmunohistoquímica fuertemente positiva para cromogranina y sinaptofisina. Ki67 >20% y más de 20 mitosis por 10 campos de gran aumento. Después de todos los estudios, y con los datos histológicos, fue diagnosticada de un tumor neuroendocrino de páncreas (TNEP) grado 3, estadio IV irresecable por la presencia de múltiples metástasis hepáticas y ganglionares. Tratamiento Adjuntado conjuntamente con evolución en el siguiente apartado. Evolución Dado que se trataba de un TNEP con un Ki-67 > 20%, se inició tratamiento en agosto del mismo año (2011) con quimioterapia, cisplatino 75 mg/m2 día 1 y etopósido 100 mg/m2 día 1,2 y 3 cada tres semanas, sin toxicidad, salvo alopecia. En total recibió seis ciclos y a los seis meses, en enero de 2012, se inició segunda línea con temozolamida 150 mg/m2 día 10 a 14 y capecitabina 1000 mg/m2 cada 12 horas día 1 a 14 cada 28 días debido a mínima progresión hepática en la TC de control. Se había confirmado presencia de metilación de O6-metilguanina-DNA-metiltransferasa (MGMT) en la biopsia hepática. Tras recibir deis ciclos con muy buena tolerancia, presentando únicamente mucositis grado 1, se realiza una TC de control donde se observa una respuesta casi completa a nivel del tumor primario y un mínimo crecimiento por criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) del bloque adenopático a nivel de la rodilla duodenal. Se decide continuar con la misma pauta y repetir estudio de imagen en tres meses. Tras recibir dos ciclos más, es hospitalizada debido a una úlcera duodenal FOREST 3. Se realiza una TC que confirma progresión del bloque adenopático a dicho nivel, por lo que se inicia una tercera línea de tratamiento, en agosto de 2012, con estreptozotocina 1.000 mg/m2 y doxorrubicina 50 mg/m2 cada tres semanas, consiguiéndose estabilización de la enfermedad como mejor respuesta. En julio de 2013 se sustituye la doxorrubicina por antraciclina liposomal (caelyx) por haber sobrepasado la dosis acumulativa de riesgo de toxicidad cardiaca (450 mg/m2) tras 10 ciclos de tratamiento (dosis recibida 500 mg/m2). Tras cinco ciclos con este nuevo esquema, 15 ciclos totales de antraciclina y estreptozotocina, se Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica ISBN: 978-84-7989-850-2 Página 2 solicita una TC (marzo de 2014), en la que se observa una mínima progresión a nivel de las lesiones hepáticas con estabilización de la enfermedad en las demás localizaciones. Es en este momento cuando se comienza a sospechar que el Ki-67sea más bajo, ya que la paciente lleva tres años con un Índice Karnofsky >80% y sin observarse progresión importante a ningún nivel. Por ello, se solicita una reevaluación de la biopsia, confirmándose que realmente se trataba de un TNEP con un Ki-67 del 11%. Se le comunica la opción de entrar en el estudio SALSUN-2011-01, aceptando y firmando el consentimiento informado, tras asegurarse que cumplía todos los criterios de inclusión. En mayo de 2014 comienza a recibir sunitinib a 37,5 mg/día que tras dos ciclos se tuvo que reducir hasta 25 mg debido a toxicidad cutánea, diarrea, mucositis e hipertensión arterial grado 2. En septiembre de 2014 la TC muestra enfermedad estable por criterios RECIST y respuesta por criterios CHOI. Continúa con sunitinib hasta febrero de 2015 cuando se observa progresión a nivel hepático, tanto por criterios RECIST como CHOI, por lo que se inicia una quinta línea de tratamiento con everolimus 10 mg/día, con el que se mantiene en la actualidad habiendo alcanzado como mejor respuesta una reducción del 17%, es decir, no hay cambios por criterios RECIST. Discusión A través de este caso clínico, se repasan las alternativas terapéuticas farmacológicas de los TNEP de grado intermedio-alto: 1.ª línea con cisplatino y etopósido2: es un esquema clásico y el único aprobado para tumores de alto grado. En este caso logra respuestas que llegan a ser importantes, pero con progresiones rápidas de difícil manejo. 2.ª línea con temozolamida y capecitabina3: esquema de quimioterapia moderno que no cuenta con ensayos clínicos fase III en TNEP, pero la presencia de metilación del MGMT ha mostrado ser un buen predictor de respuesta en este tumor como ha ocurrido en esta paciente. Fue el único esquema con el que alcanzó clara respuesta por criterios RECIST mantenida ocho meses. 3.ª línea con estreptozotocina y doxorrubicina4: quimioterapia clásica en tumores neuroendocrinos que cuenta con un ensayo clínico fase III en el que se comparó con estreptozotocina y fluorouracilo logrando el esquema con antraciclinas mayor tasa de respuestas. A pesar de que dicho estudio presenta múltiples limitaciones metodológicas (heterogeneidad de los pacientes y tumores, evaluación de respuesta con distintas técnicas) es la única quimioterapia aprobada en este tumor, y con la que la paciente mantuvo mayor tiempo libre de progresión. 4.ª línea con sunitinib5: este fármaco antiangiogénico fue aprobado tras mostrar en un ensayo clínico fase III un incremento en supervivencia libre de progresión de casi 6 meses (11,4 meses en el grupo de sunitinib frente a 5.5 meses en el grupo placebo, HR (hazard ratio) 0,42, intervalo confianza 95%, 0,26-0,66; p < 0,001). Además, de los tres fármacos antidiana aprobados en TNEP, análogos de somatostatina, everolimus y sunitinib, es este último el que ha mostrado mayor tasa de respuestas que, aunque escasas, 9%, son superiores cuando se utilizan criterios CHOI en la evaluación como se vio en esta paciente. 5.ª línea con everolimus6: este inhibidor de mTOR también cuenta con un estudio fase III positivo en TNEP que llevó a su aprobación logrando unos resultados similares a los de sunitinib en tiempo a progresión con un perfil de efectos adversos diferente, destacando por su frecuencia la mucositis y por su gravedad, la neumonitis. En esta paciente, a pesar de todas las líneas previas, everolimus está logrando controlar el tumor sin deterioro de la calidad de vida. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica ISBN: 978-84-7989-850-2 Página 3 Con todos los tratamientos ha logrado control de la enfermedad por TC mantenidas un mínimo de seis meses y una supervivencia global de cuatro años. A la progresión será posible incluirla en un ensayo clínico con una nueva molécula para pacientes refractarios. Bibliografía 1. Garcia-Carbonero R, Jimenez-Fonseca P, Teulé A, Barriuso J, Sevilla I. . SEOM clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs). [Internet] Clinical and Translational Oncology. Pere Gascon, 2014 [Disponibilidad: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25183048] 2. Moertel CG, Kvols LK, O'Connell MJ, Rubin J.. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of th. [Internet] Cancer. Fadlo R. 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