Arritmias Genéticas

Arritmias Genéticas
Sergio José Dubner
Jefe del Servicio de Electrofisiología
Clínica y Maternidad Suizo Argentina
Buenos Aires - Argentina
Las arritmias de origen genético son un grupo de síndromes en donde predominan los síntomas secundarios
a arritmias, generalmente taquicardia ventriculares polimorfas tipo torsi ón de pointes. Estas arritmias,
+
congénitas o adquiridas, se producen por alteraciones iónicas de los canales de Na o K + dado por
mutaciones de los genes responsables de su funcionamiento.
Síndrome de Q-T Prolongado
Es una enfermedad rara producida por una alteraci ón del sistema eléctrico del corazón que involucra
particularmente el proceso de repolarización ventricular y se manifiesta por la prolongación del intervalo QT
en el ECG de superficie y la propensión a presentar arritmias ventriculares malignas.
La prolongación de la repolarización se encuentra incrementada debido a alteraciones en los canales i ónicos
que controlan el flujo del K+ y el Na + a través de la célula. Estos pacientes son vulnerables a taquiarritmias
ventriculares muy rápidas, polimorfas, tipo torsade de pointes que pueden generar síntomas mayores tales
como perdida súbita de la conciencia (síncope) o muerte súbita.
Esta condici ón puede ser considerada primaria de forma hereditaria y transmitida genéticamente o bien
secundaria o adquirida por efecto indeseables de numerosas drogas antiarrítmicas, antibióticos,
descongestivas, drogas psiquiátricas, etc.
En la ultima década se hicieron los mayores descubrimientos de su base genética y los mecanismos
patofisiológicos de esta enfermedad. La mutaci ón del código de secuencia de los aminoácidos en 5 genes
diferentes, que afectan los canales de Na + y K + fueron identificados como las causas de las distintas formas
de LQTS y se los reconoce actualmente como: LQT1, LQT2, LQT3, LQT5, LQT6
Reseña histórica
1957: 1a. Familia con LQTS publicada
1963-1964: Síndrome de Romano-Ward
1958-1970: 25 casos de LQTS publicados
1971: 1er. tratamiento específico (extirpación del ganglio estrellado izquierdo)
1979: Comienza el registro de LQTS
1991-2001: Se identifican 6 LQTS genes
en EEUU se calcula que la incidencia es de 1 cada 5000 individuos (alrededor de 50000 personas) y puede
ser la causa de muerte de 3000 personas por año.
El diagnóstico se basa en el hallazgo del intervalo QT prolongado medido en el ECG basal. Este se
encuentra prolongado en alrededor del 70-80% de las personas afectadas y en las restantes se encuentra
normal o con una prolongación mínima lo que dificulta su diagnóstico, que se ve reducido al mapeo genético.
Es conveniente también evaluar los registros de padres y familiares, dado que es una enfermedad genética,
estos también deben tener alguna alteración en el QT. El ECG ambulatorio (Holter), los registradores de
eventos y los estudios electrofisiológicos en general no son de gran ayuda para el diagnóstico de la
enfermedad, pero colaboran para excluir otras formas de enfermedad cardíaca y arritmias severas.
En el registro de la Universidad de Rochester (3324 individuos, 328 familias), el primer miembro de una
familia que se identifica como LQTS, es habitualmente traído a la consulta por el antecedente de episodios
sincopales durante la niñez o adolescencia. Estos pacientes (328) fueron mas jóvenes en el momento de la
primera consulta (edad promedio 21 +15), más frecuentemente mujeres (69%); ten ían una mayor incidencia
de episodios sincopales o de resucitación cardíaca previos al ingreso al plan (80%); defectos de audición
(7%); frecuencia cardíaca basal menor de 60 latidos por minuto (31%); QTc igual o mayor a 0.50 seg (52%) e
historia previa de arritmias ventriculares (47%) que los restantes pacientes afectados (n=688) y los familiares
no-afectados (n=1004).
El síncope y la muerte súbita son los síntomas mas frecuentes y ocurren habitualmente durante el ejercicio
físico o un episodio de excitación emotiva como miedo, enojo o situaciones altamente desagradables.
Generalmente ocurren en el máximo esfuerzo o bien 1 o 2 minutos posteriores, aunque en algunas
mutaciones (LQTS 2 por ejemplo) los síntomas pueden ocurrir durante el sueño o en el momento del
despertar.
Solo un tercio de los pacientes presentan síntomas, su incidencia es mayor en la niñez con un momento
crítico en la adolescencia y una disminución progresiva hasta los 40 años. A partir de esa edad, su incidencia
y mortalidad es prácticamente nula. La presencia de los síntomas se da m ás precozmente en niños que en
niñas pero su ausencia no garantiza la ausencia de enfermedad.
Incidencia de Desencadenantes de Acuerdo a Genes Específicos
Gr áfico 1
Sobre un total de 232 de pacientes comprobados (los primeros que llegan a la consulta) y 1264 miembros de
las respectivas familias con un seguimiento promedio de 8.3 anos, se observaron 3 factores que
contribuyeron significativamente y en forma independiente en el riesgo de síncope o MS relacionado con el
LQTS en menores de 50 anos: el QTc, la FC y la historia de eventos cardiacos
Mecanismo
en el LQT1, LQT2, LQT5, LQT6, JLN1 Y JLN2 las mutaciones afectan la estructura y funci ón de las subunidades alfa o beta de los canales de potasio y causan una disminuci ón de la corriente de salida del K + y la
prolongación del QT. En el LQT3 el incremento de la corriente de ingreso del Na + contribuye a prolongar la
repolarización. El LQT4 ha sido relacionado con un lugar específico del cromosoma pero no se ha
identificado todavía el gen específico.
Esta diversidad del genotipo contribuye a una gran variación fenotípica o presentaci ón clínica del síndrome.
De acuerdo a la mutación del gen, existen diferentes patrones de alteración electrocardiográfica de la
repolarización, diferente adaptación a la frecuencia cardiaca, diferente incidencia y letalidad de los eventos
cardíacos y diferentes disparadores de dichos eventos.
Tabla 1
El fenotipo (forma de presentación electrocardiogr áfica) también varía como se ve en la figura 1.
Tratamiento
La identificaci ón de las anormalidades en los canales iónicos espec íficos podrán permitir una terapia génica
especifica, aunque mas no sea experimental en su primera fase. En los pacientes portadores de LQTS3 que
presentan un retardo en el cierre del canal sódico pueden beneficiarse con la administración de bloqueantes
cálcicos, los que han demostrado que disminuye la duraci ón del intervalo QT y normaliza la morfología de la
onda T. Los pacientes con LQTS1 Y LQTS2 podrían beneficiarse con un suplemento de K+ y la
administración adicional de espironolactona para incrementar la kalemia. Estas terapias innovativas están
siendo actualmente investigadas y existen varios protocolos de estudios en marcha.
No obstante, hasta la fecha solo se ha demostrado el efecto beneficioso con los beta bloqueantes en todos
aquellos pacientes con LQTS primarios sintomáticos. La medicación es altamente efectiva en la mayoría de
ellos, aunque se ha observado persistencia de los síntomas bajo efecto terapéutico. Por este motivo,
recientemente se ha incrementado la indicaci ón de los cardiodesfibriladores en estos pacientes.
En un pequeño porcentaje de pacientes, los BB no son bien tolerados, ya sea por la bradicardia que generan
o bien por los efectos colaterales y en cuyo caso los pacientes requieren el implante de un marcapasos o un
cardiodesfibrilador, dependiendo del caso.
También se postula la simpaticectomía cérvico-torácica izquierda como alternativa, aunque los resultados
distan de ser óptimos.
En el último corte del seguimiento del Registro de la Universidad de Rochester, se observó una incidencia de
mortalidad del 3.3 %, y se reduc ía a 1.0% en pacientes que estaban bajo tratamiento con BB pero no se logró
la abolici ón total, de donde se postula que en pacientes de alto riesgo (dado por el número de muertes
familiares, tipo de actividad física que realiza, episodio de MS o taquiarrítmia ventricular sostenida
documentada) la indicación inicial es el cardiodesfibrilador implantable, juntamente con los BB.
En donde existe variabilidad de criterios es en los pacientes asintomáticos. Algunos autores opinan que la
evidencia actual sugiere que incluso los pacientes asintomáticos deben medicarse con beta bloqueantes.
Primero, uno no puede predecir con seguridad que pacientes desarrollaran síntomas; segundo, la muerte
súbita es la primera manifestación de LQTS en el 30% de los pacientes y tercero, los beta bloqueantes son
en general bien tolerados y con bajos efectos colaterales. Los niños, adolescentes y adultos j óvenes deben
ser tratados desde el momento de su diagnóstico, dado que tienen chances de desarrollar síntomas. Los
adultos (mayores de 45 años) que no han presentado síntomas por muchos a ños, parecería que no es
necesario su tratamiento ya que el riesgo de presentar síntomas es muy bajo.
No obstante, en todos los pacientes diagnosticados, es muy importante excluirlos de todas aquellas drogas
que puedan incrementar el intervalo QT, tal como se muestra en la tabla y además deberían excluirse las
dietas hipokalémicas por la posibilidad de incremento del QT.
En los casos de LQTS secundario, lo esencial es suspender la medicación que esta recibiendo. Si el paciente
presenta arritmias severas debe estar internado y de acuerdo a la situaci ón hemodinámica, se cardiovertirá o
se administrará isoproterenol para disminuir el QT.
Síndrome de Brugada
El síndrome de Brugada, descripto como entidad clínica independiente en 1992 por los hermanos Pedro,
Josep y Ramon Brugada, es una enfermedad familiar transmitida en forma autosómica dominante con
penetraci ón incompleta y con una incidencia que varia entre el 5 y 66 por 10.000 según las regiones. La
predominancia masculina es muy marcada ( 8 a 1 según algunos autores) y la aparici ón de eventos
cardíacos es alrededor de los 40 años.
Características electrocardiográficas: Las anormalidades del ECG constituyen la base del diagn óstico y están
dadas por anormalidades en la repolarización y despolarización ventricular en ausencia de patolog ías
cardíacas anatómicas u otras condiciones o agentes que eleven el segmento ST en las precordiales
derechas.
Existen tres patrones de repolarizaci ón reconocidos:
Tipo I : caracterizado por una elevación prominente cóncava del segmento ST con un punto J o
elevación del segmento ST superior a 2 mm o 0.2 mV en su punto máximo seguido por una
onda T negativa sin, o muy pequeña, separación isoeléctrica.
Tipo II: también presenta elevación del segmento ST, pero la onda J cae gradualmente y se
mantiene con el ST elevado mayor a 1 mm respecto a la línea de base, seguido de una onda T
positiva o bifásica que resulta en una configuración saddle back.
Tipo III: es una elevaci ón del segmento ST menor a 1 mm del tipo saddle back o cóncavo o
ambos.
El intervalo QT se encuentra dentro de limites fisiológicos en la mayoría de los casos. No obstante puede
encontrarse prolongado ya que ambas patologías poseen bases genéticas similares.
El intervalo PR esta frecuentemente incrementado (mayor a 200 mseg) y presumiblemente refleja la
presencia de retardo en la conducción HV (mayor a 55 mseg).
Existen problemas particulares con el diagnóstico en la población pediátrica por falta de datos de control,
diferencias en la forma del tórax y la predominancia de vectores ventriculares derechos según la edad. No
obstante, estos patrones electrocardiográficos fueron vistos en infantes y niños que presentaron arritmias
letales y pueden darnos una pista diagnóstica en el S índrome de Muerte Súbita Infantil.
La administraci ón de ciertas drogas puede modificar el patrón electrocardiogr áfico. La ajmalina (1 mg-Kg en
infusión de 10 mg-min) o la flecainida (10 mg-kg; 100 mg-min) exagera la elevación del ST o lo
desenmascara cuando esta inicialmente ausente. La sensibilidad y especificidad del test farmacológico,
comparado con los mapeos genéticos no esta definida y la reproducibilidad, si bien no esta determinada,
recientes estudios sugieren que seria menor al 100%. Todos los test farmacológicos deben realizarse con el
paciente monitorizado permanentemente, tanto ECG como TA y con elementos para emergencias incluyendo
desfibrilador y elementos para resucitaci ón. Estos tests son recomendados especialmente para aquellos
pacientes con presentaciones tipo II y III, especialmente para clarificar el diagnóstico. La conversión de tipo II
o III a tipo I es considerado positivo y el incremento de la amplitud de la onda J por mas de 2 mm sin la
presentación típica si bien puede ser considerado positivo, se observa muy raramente. Se recomienda control
permanente hasta la total normalizaci ón del ECG ya que se pueden presentar arritmias ventriculares severas,
incluyendo fibrilación ventricular. En este caso se debe suspender inmediatamente la infusi ón y administrar
isoproterenol (1 a 3 ug-min) de ser necesario.
La presentación cl ínica de la enfermedad esta dada por solo 2 cuadros sintomáticos: s íncope o muerte súbita
y esta última es la primera presentación de la enfermedad en muchos casos. El registro electrocardiográfico
de estos pacientes ha mostrado que la TV polimórfica es la causa de estos síntomas y que generalmente se
inician con un intervalo de acoplamiento corto. Los episodios autolimitados generan habitualmente episodios
sincopales, y es de remarcar que el 80% de los pacientes con FV documentada tienen una historia sincopal
previa. La TV monomórfica es extremadamente rara de observar y existe una incidencia superior a la habitual
de taquicardias supraventriculares, incluyendo las auriculares y reentrantes nodales en esta población. La
mayoría de los síntomas se presentan entre la tercera y cuarta década de la vida.
Los estudios electrofisiológicos pueden ser de utilidad en la estratificación de riesgo y en algunos casos para
completar el diagnóstico. En sobrevivientes a un episodio de FV, el EEF ofrecería muy poca o ninguna
ayuda, aunque podría se de utilidad en determinar su valor predictivo. La inducibilidad de la arritmia es
frecuente, aunque hay muchos casos negativos descriptos. En ausencia de datos que avalen la sensibilidad y
especificidad del método en esta patología, se sugiere utilizar un protocolo con 2 sitios de estimulaci ón (punta
y tracto de salida de VD) con 3 ciclos de estimulaci ón (600, 430 y 330) y hasta 3 extraestímulos con un
acoplamiento mínimo de 200 mseg. A diferencia de otras patologías, el isoproterenol no sensibiliza el
protocolo, incluso impresiona presentar el efecto opuesto. El valor diagnóstico de la repetición del estudio
luego de la administración de drogas clase I no esta completamente evaluado.
El diagnóstico diferencial del síndrome de Brugada con la displasia arritmog énica de ventrículo derecho
puede ser dificultosa ya que en ocasiones, esta ultima semeja a un Brugada y sus alteraciones solo pueden
ser definidas en la autopsia. La utilización de drogas bloqueadores de los canales de Na + puede ser útil en el
diagnóstico diferencial. Razonablemente, la presencia de onda epsilon en la displasia nos ayudaría en el
diagnostico diferencial. También debe realizarse el diagnóstico diferencial con el s índrome de repolarizaci ón
precoz y con ciertos grados de bloqueo de rama derecha que pueden remedar los tipos II y III de Brugada.
No obstante, para arribar al diagnóstico de certeza es necesario realizar un estudio genético, el cual en la
actualidad tiene ciertas limitaciones: puede llevar semanas o meses su realización, hay pocos laboratorios en
el mundo que lo pueden realizar y solo un grupo reducido de pacientes (entre el 10 y 30%) presentan la
mutación típica. La identificaci ón de otros genes en el futuro cercano incrementara este porcentaje. La
mutación en el gen SCN5A, relacionado con este síndrome, esta perfectamente demostrada y su mecanismo
incluye la inactivación acelerada o prematura, curvas de inactivación con valores más negativos y un
incremento en la capacidad del canal para entrar en un estado de inactividad intermedia, con capacidad de
recuperación muy lenta.
Diagnóstico de la enfermedad
se puede considerar en los siguientes casos:
1. Aparición de supradesnivel del ST en mas de una precordial derecha (V1 a V3) en presencia
o ausencia de bloqueantes cálcicos y al menos uno de los siguientes indicadores cl ínicos: FV
documentada, TV polimórfica autolimitada, historia familiar de MS en menores de 45 años,
supradesnivel del ST en miembros de la familia, inducibilidad de TV en un EEF, síncope o
respiración agónica nocturna. Se deben descartar otros factores que pudieran mostrar la
anormalidad electrocardiográfica. La sola presencia de estos hallazgos electrocardiográficos sin
los síntomas esta referida al patrón idiopático de Brugada, pero no al síndrome de Brugada.
2. Presencia de un supradesnivel tipo II o III en mas de una derivación precordial derecha que
pasa a tipo I con la administraci ón de drogas bloqueantes cálcicas.
En resumen, en la última d écada los estudios de las arritmias genéticas y la comprensión de los mecanismos
electrofisiológicos involucrados trajeron nuevos conceptos de la teoría a la práctica y desde la genética a la
cl ínica. Los próximos años servirán para incrementar los estudios de investigación y nuestros conocimientos
para la mejor aplicación de la terap éutica.
Sitios para visitar
www.lqts -symposium.org
www.longqt.org
www.brugada-symposium.org
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o por expertos en el tema a trav és de la lista de Arritmias.
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Actualización: 29-Ago-2003
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