ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO CUBICIN, 350 mg polvo para concentrado para solución para perfusión 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 350 mg de daptomicina. 1 ml proporciona 50 mg de daptomicina tras su reconstitución con 7 ml de una solución de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) o agua para inyección. Para excipiente, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión Liofilizado de amarillo pálido a marrón claro. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas CUBICIN está indicado para el tratamiento de infecciones complejas de la piel y los tejidos blandos en adultos (ver secciones 4.4 y 5.1). La daptomicina es activa contra las bacterias grampositivas solamente (ver sección 5.1). En el caso de infecciones mixtas en que se sospecha la presencia de bacterias gramnegativas y/o ciertos tipos de bacterias anaeróbicas, CUBICIN debe ser administrado simultáneamente con agentes antibacterianos apropiados. Deben tomarse en consideración las regulaciones oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos. 4.2 Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada para adultos es de 4 mg/kg administrados una vez cada 24 horas durante 7-14 días, o hasta la desaparición de la infección (ver sección 5.1). Insuficiencia renal: La daptomicina se elimina principalmente a través del riñón. Pacientes con un aclaramiento de la creatinina ≥ 30 ml/min No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes cuyo aclaramiento de la creatinina sea ≥ 30 ml/min. Sin embargo, debido a lo limitado de la experiencia clínica, la respuesta al tratamiento y la función renal deben ser cuidadosamente controladas en todos los pacientes con algún grado de insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina < 80 ml/min) (ver secciones 4.4 y 5.2). 2 Pacientes con un aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min La seguridad y la eficacia de las indicaciones del ajuste de los intervalos de administración ofrecidas a continuación no han sido evaluadas clínicamente y se basan en datos de modelos farmacocinéticos. CUBICIN sólo debe usarse en tales pacientes si se considera que el beneficio clínico a esperar supera al riesgo potencial. La respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben ser intensamente controladas en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2). La dosis debe reducirse a 4 mg/kg administrados en una dosis única una vez cada 48 horas para pacientes con un aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min y para aquéllos con hemodiálisis o con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). Siempre que sea posible, CUBICIN debe ser administrado tras haber completado la diálisis en los días de diálisis (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática No se precisa un ajuste de la dosis cuando se administra CUBICIN a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (grado B de Child-Pugh) (ver sección 5.2). No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh). Por lo tanto, la administración de CUBICIN a estos pacientes debe realizarse con cautela. Ancianos En pacientes ancianos se administrará la dosis recomendada (4 mg/kg una vez al día), excepto en aquellos con insuficiencia renal grave (ver arriba y la sección 4.4). Sin embargo, los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de la daptomicina en pacientes > 65 años son limitados y la administración de CUBICIN a estos pacientes debe realizarse con cautela. Niños y adolescentes (< 18 años) Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia, se recomienda no utilizar CUBICIN en niños ni adolescentes (< 18 años). Ver también la sección 5.3. Forma de administración CUBICIN se administra vía perfusión intravenosa (ver sección 6.6) durante un período de 30 minutos. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o al excipiente. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Se dispone de experiencia limitada en el tratamiento de pacientes que padecen al mismo tiempo bacteriemia (menos del 3% de los pacientes tratados con daptomicina para las infecciones complejas de la piel y de los tejidos blandos sufrían bacteriemia) ya que este era un criterio de exclusión para su entrada en los ensayos clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de daptomicina en tales pacientes (ver también la sección 5.1 para una descripción más detallada de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos). Ha quedado demostrado en los ensayos clínicos que CUBICIN no es eficaz en el tratamiento de la neumonía. Creatinfosfoquinasa y miopatía Durante la terapia con CUBICIN se han observado incrementos de los niveles de la creatinfosfoquinasa en el plasma (CPK; isoenzima MM) asociados con dolores musculares y/o debilidad y casos de miositis, mioglobinemia y rabdomiolisis (ver también las secciones 4.5, 4.8 y 5.3). Durante los estudios clínicos, se produjeron acusados incrementos de la CPK en el 3 plasma a más de 5x del Límite Superior de Normalidad (ULN) sin síntomas musculares, con mayor frecuencia en los pacientes tratados con CUBICIN (1,6%) que en aquéllos que recibieron un fármaco comparador (0,6%). Por lo tanto, se recomienda que: • La CPK en el plasma debe ser medida en la línea base y a intervalos regulares (al menos una vez por semana) en todos los pacientes durante la terapia. • En los pacientes con niveles iniciales de la CPK más de cinco veces superiores al límite superior de normalidad no puede descartarse que el riesgo de sufrir más incrementos durante el tratamiento con daptomicina sea mayor. Esto debe tenerse en cuenta al iniciar una terapia con daptomicina y, en caso de administración, estos pacientes deben ser controlados más de una vez por semana. • La CPK debe ser medida más de una vez por semana en aquellos pacientes con un riesgo incrementado de desarrollar una miopatía. Entre estos pacientes se encuentran aquellos con una insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min) y los pacientes que estén tomando otras medicaciones que se conozca que están asociadas a la miopatía (por ej. inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos y ciclosporina). • No debe administrarse CUBICIN a pacientes que están tomando otras medicaciones asociadas a la miopatía, a no ser que se considere que el beneficio para el paciente es superior al riesgo. • Los pacientes deben ser controlados regularmente durante la terapia para cualquier signo o síntoma que pueda representar una miopatía. • Deben revisarse los niveles de CPK cada dos días en todo paciente que desarrolle un dolor muscular no explicado, hipersensibilidad, debilidad o calambres. En el caso de un dolor muscular no explicado, debe interrumpirse la administración de CUBICIN si el nivel de la CPK alcanza un valor mayor de 5 veces el límite superior al normal. Neuropatía periférica Los pacientes que desarrollen signos o síntomas que pudieran representar una neuropatía periférica durante la terapia con CUBICIN deben ser controlados y debe considerarse la interrupción de la toma de daptomicina (ver secciones 4.8 y 5.3). Insuficiencia renal Se han observado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con CUBICIN, aunque su relación con la daptomicina permanece incierta. La insuficiencia renal grave puede también, por sí misma, predisponer a una elevación de los niveles de daptomicina, los cuales pueden incrementar el riesgo de desarrollo de una miopatía (ver arriba). Se necesita ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). La seguridad y la eficacia de las indicaciones del ajuste de los intervalos de administración ofrecidas en la sección 4.2 se basan en modelos farmacocinéticos y no han sido evaluadas clínicamente. CUBICIN sólo debe usarse en tales pacientes si se considera que el beneficio clínico a esperar supera al riesgo potencial. Se recomienda precaución cuando se administre daptomicina a pacientes que padezcan ya algún grado de insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina < 80 ml/min) antes del inicio de la terapia con CUBICIN. En estos casos, se recomienda un control regular de la función renal (ver también la sección 5.2). Además, se recomienda un control regular de la función renal durante la administración conjunta de agentes potencialmente nefrotóxicos, con independencia de la función renal preexistente del paciente (ver también la sección 4.5). 4 En individuos obesos con un índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2 pero con un aclaramiento de la creatinina > 70 ml/min, el AUC0-∞ (área por debajo de la curva) de la daptomicina estaba significativamente incrementada (un 42% de media más elevada) en comparación con los no obesos de control. Se dispone de una información limitada sobre la seguridad y la eficacia de la daptomicina en los muy obesos y, por ello, se recomienda precaución. Sin embargo, a día de hoy no hay evidencia de que sea necesario el reducir la dosis (ver la sección 5.2). El uso de antibióticos puede favorecer el crecimiento anormalmente grande de microorganismos no susceptibles. Si se produce una sobreinfección durante la terapia, deben tomarse las medidas apropiadas. Se ha observado la aparición de colitis asociada a los antibióticos y de colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, que pueden variar en su grado de gravedad, desde leve hasta con peligro de muerte. Por lo tanto, es importante tener en cuenta este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea durante el tratamiento o poco después del mismo. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La daptomicina sufre poco o ningún metabolismo mediado por el citocromo P450 (CYP450). Estudios in vitro han determinado que la daptomicina no inhibe o induce las actividades de las isoformas humanas clínicamente significativas del CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, no son de esperar interacciones medicamentosas relacionadas con el CYP450. Se dispone de una experiencia limitada en relación con la administración conjunta de daptomicina con otros medicamentos que puedan desencadenar una miopatía. Sin embargo, se produjeron algunos casos de incrementos considerables de la CPK, así como de rabdomiolisis, en pacientes que tomaban alguna de estas medicaciones al mismo tiempo que CUBICIN. Se recomienda la interrupción, siempre que sea posible, de otras medicaciones asociadas a la miopatía durante el tratamiento con CUBICIN a menos que los beneficios de la administración conjunta superen a los riesgos. Si no puede evitarse la administración simultánea, los niveles de CPK deben ser medidos más de una vez por semana y los pacientes deben ser controlados cuidadosamente para cualquier signo o síntoma que pueda representar una miopatía. Ver secciones 4.4, 4.8 y 5.3. La daptomicina se elimina fundamentalmente por filtración renal, por lo que los niveles en el plasma pueden verse incrementados durante la administración simultánea con medicamentos que reducen la filtración renal (por ej. AINEs e inhibidores de la COX-2). Además, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica durante la administración simultánea debido a la suma de los efectos renales. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre daptomicina simultáneamente con cualquier otro medicamento que se sepa que reduce la filtración renal. Durante la farmacovigilancia desde la comercialización se han informado casos de interferencia entre la daptomicina y un determinado reactivo usado en algunos ensayos del análisis del tiempo de protombina/cociente internacional de normalización (TP/INR). Esta interferencia causa una prolongación del tiempo de protombina y una elevación del INR aparentes. Si se observan desviaciones inexplicables de los valores del TP e INR en pacientes que toman daptomicina, debe pensarse en una posible interacción in vitro en el análisis del laboratorio. La posibilidad de resultados erróneos puede minimizarse tomando muestras para los ensayos del TP o de la INR en un momento en el cual las concentraciones plasmáticas de daptomicina sean mínimas. 5 4.6 Embarazo y lactancia No se dispone de datos clínicos en embarazos para la daptomicina. Los estudios en animales no indican efectos peligrosos directos o indirectos respecto del embarazo, el desarrollo embrional/fetal, el parto o el desarrollo desarrollo posnatal (ver la sección 5.3). CUBICIN no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, es decir, solamente si los beneficios potenciales superan a los riesgos. No se sabe con certeza si la daptomicina se excreta a la leche humana. Por lo tanto, debe dejar de darse el pecho durante el tratamiento con CUBICIN. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sobre la base de las reacciones adversas observadas, se considera poco probable que CUBICIN produzca efecto alguno sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Ensayos clínicos En los estudios clínicos, más de 1400 individuos recibieron CUBICIN, de los cuales más de 800 recibieron un tratamiento de entre 7 y 14 días a la dosis terapéutica. Se observaron reacciones adversas (consideradas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento) en un 20% de los sujetos tratados con CUBICIN y en un 19% de los sujetos con regímenes del comparador. El tratamiento se suspendió debido a reacciones adversas en un 5% de los sujetos que recibieron CUBICIN. Para los sujetos que recibieron CUBICIN, las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia durante la terapia y durante el seguimiento de 14 días después de concluido el tratamiento fueron: dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, dolor muscular, infección fúngica, exantema, reacción en el lugar de la inyección, aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK) y niveles anormales de las enzimas hepáticas alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina. Se observaron las siguientes reacciones adversas durante la terapia y durante el seguimiento de 14 días después de concluido el tratamiento, con frecuencias correspondientes a: Frecuentes = ≥ 1/100, < 1/10; Poco frecuentes = > 1/1.000, < 1/100; Raras = > 1/10.000, < 1/1.000; Muy raras = ≤ 1/10.000: Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se expresan en orden decreciente de gravedad. Infecciones e infestaciones Frecuentes: infecciones fúngicas Poco frecuentes: infección del tracto urinario Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: trombocitemia, anemia Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: anorexia, hiperglucemia 6 Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: ansiedad, insomnio Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza Poco frecuentes: mareo, parestesia, trastornos del gusto Trastornos cardíacos Poco frecuentes: taquicardia supraventricular, extrasístole Trastornos vasculares Poco frecuentes: sofocos, hipertensión, hipotensión Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea Poco frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, glositis Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: ictericia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: exantema Poco frecuentes: prurito, urticaria Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: miositis, debilidad muscular, dolor muscular, artralgia Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: vaginitis Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección Poco frecuentes: pirexia, debilidad, fatiga, dolor Exploraciones complementarias Frecuentes: resultados anormales de las pruebas de la función hepática (AST, ALT y fosfatasa alcalina elevadas), CPK elevada. Poco frecuentes: desequilibrio electrolítico, creatinina en el suero elevada, mioglobina elevada, deshidrogenasa láctica (LDH) elevada. Después de la Comercialización Las reacciones adversas que se han observado después de la comercialización y que no se han listado más arriba incluyen: Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raras: eosinofilia Trastornos del sistema inmunológico Muy raras: hipersensibilidad, puesta de manifiesto a través de testimonios espontáneos aislados que incluyen, aunque no se limitan a: eosinofilia pulmonar, exantema vesicobuloso con afectación de la membrana mucosa y sensación de tumefacción orofaríngea. Muy raras: anafilaxia 7 Muy raras: ha habido casos aislados de reacciones a la infusión que incluyen los siguientes síntomas: taquicardia, respiración sibilante, pirexia, rigidez, sofocos sistémicos, vértigo, síncope y sensación metálica al gusto. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy raras: rabdomiolisis Se han observado casos aislados de rabdomiolisis. Cuando se disponía de información clínica sobre los pacientes para emitir un juicio, aproximadamente en el 50% de los casos sucedió en pacientes con una insuficiencia renal preexistente, o en aquellos que estaban recibiendo una medicación conjunta que se sabía que provocaba rabdomiolisis. Exploraciones complementarias En algunos casos de miopatía con la CPK elevada y síntomas musculares, tales pacientes presentaron también valores de la transaminasa elevados. Estos incrementos se encuentran posiblemente relacionados con los efectos sobre la musculatura esquelética. La mayoría de tales incrementos fueron de una toxicidad del grado 1-3 y se resolvieron tras la suspensión del tratamiento. 4.9 Sobredosis En caso de sobredosis, se recomiendan cuidados de apoyo. La daptomicina se elimina del cuerpo lentamente mediante hemodiálisis (aproximadamente un 15% de la dosis administrada desaparece en 4 horas) o mediante diálisis peritoneal (aproximadamente un 11% de la dosis administrada desaparece en 48 horas). 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: aún sin asociar, código ATC: aún sin designar Modo de acción La daptomicina es un lipopéptido cíclico natural activo únicamente contra las bacterias grampositivas. El mecanismo de acción consiste en su unión (en presencia de iones de calcio) a las membranas bacterianas tanto de las células en fase de crecimiento como de las de fase estacionaria, causando una despolarización y conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El resultado es la muerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante. Razón farmacocinética-farmacodinamia (FC/FD) La daptomicina muestra una actividad bactericida in vitro rápida contra los organismos grampositivos sensibles dependiente de la concentración. En modelos animales, los AUC/MIC (área bajo la curva/ concentración inhibitoria mínima) y las Cmax/MIC (concentración máxima en el suero/concentración inhibitoria mínima) se corresponden con las datos de eficacia y muerte bacteriana previstos in vivo para dosis únicas equivalentes a dosis para humanos de 4 mg/kg una vez al día. 8 Mecanismos de resistencia Hasta el momento, no se han identificado mecanismos de resistencia a la daptomicina confirmados. Tal y como ya se ha documentado para otros antibióticos usados en pacientes con infecciones difíciles de tratar y/o durante largos períodos de tiempo, han podido observarse descensos en la susceptibilidad a la daptomicina. En un ensayo clínico de daptomicina en endocarditis y bacteriemia complicada hubo seis pacientes en los cuales el descenso de la susceptibilidad a la daptomicina puede o no haber contribuido a su falta de respuesta a la terapia. También se ha informado sobre casos esporádicos de reducida susceptibilidad a la daptomicina. Puntos de corte Los puntos de corte de la concentración mínima inhibitoria (CMI) establecidos por el Comité Europeo de Evaluación de la Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para los estafilococos y los estreptococos (excepto s. pneumoniae) son: susceptible ≤ 1 mg/l y resistente > 1 mg/l. Susceptibilidad La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y a lo largo del tiempo para algunas especies seleccionadas y es deseable obtener información local acerca de la resistencia, sobre todo cuando se tratan infecciones graves. Si es necesario, debe buscarse el consejo de un experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente, al menos en algunos tipos de infecciones, sea dudosa. Especies comúnmente susceptibles staphylococcus aureus * staphylococcus haemolyticus estafilococos coagulasanegativos streptococcus agalactiae* streptococcus dysgalactiae subesp. equisimilis* streptococcus pyogenes* estreptococos del grupo G clostridium perfringens peptostreptococcus spp Organismos inherentemente resistentes organismos gramnegativos * se refiere a especies contra las cuales se considera que la actividad ha sido demostrada satisfactoriamente en los estudios clínicos. Información derivada de los ensayos clínicos En dos ensayos clínicos para infecciones complejas de la piel y de los tejidos blandos, el 36% de los pacientes tratados con daptomicina cumplió con los criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). El tipo de infección tratado más comúnmente fue el de infección de una herida (en el 38% de los pacientes), mientras que el 21% sufría grandes abscesos. Estas limitaciones en cuanto a la población de pacientes tratados debe ser tomada en cuenta a la hora de decidir si usar daptomicina. La evidencia recogida es insuficiente para poder sacar conclusiones respecto a una posible eficacia clínica de la daptomicina contra el enterococcus faecalis y el enterococcus faecium. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Los datos farmacocinéticos de la daptomicina son, en general, lineales a dosis de hasta 8 mg/kg administrados en una dosis diaria única durante un máximo de 7 días. Unas concentraciones estables se obtienen a partir del tercer día de administración. 9 Los estudios con animales mostraron que la daptomicina no se absorbe en cantidades significativas tras la administración oral. Distribución El volumen de distribución en estado de equilibrio de la daptomicina fue aproximadamente de 0,1 l/kg en los voluntarios adultos sanos, distribuidos fundamentalmente dentro del espacio extracelular. Los estudios de la distribución en los tejidos realizados en animales han mostrado que la daptomicina se distribuye sobre todo por los tejidos muy vascularizados y, en menor grado, penetra la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria tras la administración única y múltiple. La daptomicina se une de forma reversible a las proteínas del plasma humano de manera independiente de la concentración. En voluntarios sanos y en pacientes tratados con daptomicina, la unión a las proteínas fue de media un 90% incluyendo a los sujetos con una insuficiencia renal. Metabolismo Los estudios in vitro han demostrado que no existe ningún, o muy limitado, metabolismo hepático mediado por los microsomas, de la daptomicina en los seres humanos y que la participación del CYP450 en el metabolismo de la daptomicina es mínimo. Los análisis de las muestras del plasma de los sujetos que recibieron una dosis de daptomicina de 6 mg/kg no mostraron resto alguno de metabolización, lo que sugiere un muy pequeño o inexistente metabolismo sistémico. Además, no se encontraron metabolitos en el plasma tras la administración en los seres humanos de la sustancia radiomarcada, basado en la sustancia radiomarcada total y en las concentraciones microbiológicamente activas. De los cuatro metabolitos de menor importancia detectados en la orina, dos son metabolitos oxidativos de la Fase I, presentes en bajas concentraciones. Eliminación La daptomicina se excreta principalmente por vía renal. La administración conjunta de probenecida y daptomicina no tiene efecto sobre los datos farmacocinéticos de la daptomicina en los seres humanos, lo que sugiere una mínima o inexistente secreción tubular activa de la daptomicina. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento de la daptomicina del plasma es de aproximadamente 7 a 9 ml/h/kg y su aclaramiento renal de 4 a 7 ml/h/kg. En un estudio de equilibrio de la masa utilizando un material radiomarcado, se recuperó en la orina, en base a la radioactividad total, el 78% de la dosis administrada, mientras que la recuperación de la daptomicina inalterada en la orina fue aproximadamente un 50% de la dosis. Alrededor del 5% del material radiomarcado administrado fue excretado en las heces. Poblaciones de riesgo Ancianos: No se requiere un ajuste de la dosis en base solamente a la edad. Sin embargo, la función renal debe ser evaluada y la dosis debe reducirse si se encuentra evidencia de una insuficiencia renal grave. Niños y adolescentes (< 18 años) Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en poblaciones de niños y adolescentes (< 18 años de edad) no han sido establecidos. 10 Obesidad En relación con sujetos no obesos, la exposición sistémica a la daptomicina medida por las AUC se encuentra incrementada en alrededor del 28% en sujetos moderadamente obesos (Índice de Masa Corporal de 25-40 kg/m2) y del 42% en sujetos severamente obesos (Índice de Masa Corporal > 40 kg/m2). Sin embargo, no se considera necesario un ajuste de la dosis en base solamente a la obesidad. Género No se han observado diferencias clínicas significativas en los datos farmacocinéticos de la daptomicina relacionados con el género. Insuficiencia renal Tras la administración de una dosis única de 4 mg/kg de daptomicina a sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal, el aclaramiento de la daptomicina (CL) se redujo y la exposición sistémica (AUC) se incrementó. En sujetos con una insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y una enfermedad renal terminal, la exposición (AUC) y la vida media de eliminación se incrementaron entre 2-3 veces en comparación con los sujetos sanos. Ver la sección 4.2 en relación con la necesidad de un ajuste de la dosis en estos pacientes. Insuficiencia hepática Los datos farmacocinéticos de la daptomicina no se vieron alterados en sujetos con una insuficiencia hepática moderada (cirrosis del grado B de Child-Pugh) comparados con los de los voluntarios sanos para género, edad y peso tras la administración de una dosis única de 4 mg/kg. No es necesario ajustar la dosis cuando cuando se administre daptomicina a pacientes con una insuficiencia hepática moderada. Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en pacientes con una insuficiencia hepática grave (cirrosis del grado C de Child-Pugh) no se han evaluados. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En los estudios de una duración clínica relevante (14-28 días), la administración de daptomicina estuvo asociada con cambios degenerativos/regenerativos de mínimos a leves en la musculatura esquelética de ratas y perros. El nivel de efecto adverso no observable (NOAEL, no observable adverse effect level) para la musculatura se encontró a niveles de exposición de aproximadamente 1,5 veces los niveles terapéuticos en humanos. El nivel mínimo de efecto observable (LOEL, lowest observable effect level) para la musculatura se produjo a niveles de exposición de entre 1,4 y 7,3 veces los niveles terapéuticos en los seres humanos. En los estudios crónicos (3-6 meses), el LOEL para los cambios degenerativos/regenerativos leves en la musculatura esquelética de ratas y perros se produjo a unos niveles de exposición de aproximadamente 1-3 veces por encima de los niveles terapéuticos en los seres humanos. Los efectos miopáticos estuvieron relacionados fundamentalmente con el tiempo entre las dosis y de forma secundaria con las AUC, y estuvieron normalmente acompañados de elevaciones de la creatínfosfoquinasa (CPK). No se observó ni fibrosis ni rabdomiolisis. Todos los efectos musculares, incluidos los cambios microscópicos, fueron reversibles entre 1-3 meses después de la cesación de la administración, dependiendo de la duración del estudio. No se observaron cambios funcionales o patológicos en la musculatura lisa ni cardíaca. A dosis más elevadas que las asociadas a efectos musculares en ratas y perros adultos se observaron efectos sobre los nervios periféricos, relacionados fundamentalmente con la Cmax. Las alteraciones de los nervios periféricos se caracterizaron por una degeneración axonal entre mínima y ligera y estuvieron acompañadas frecuentemente de cambios funcionales. El restablecimiento tanto de los efectos funcionales como de los microscópicos se completó dentro de los 6 meses siguientes a la administración. En estudios de una duración clínica relevante (14-28 días), los valores de la Cmax en las dosis NOAEL para neuropatía fueron de 10 a 16 veces más elevados en perros y ratas respectivamente que los valores en los seres humanos a la dosis 11 recomendada. En los estudios crónicos con animales (3-6 meses), al nivel NOAEL, los valores de la Cmax fueron < 5 veces los de los seres humanos a la dosis recomendada. En contraste con los perros adultos, los perros más jóvenes parecieron ser más sensibles a lesiones nerviosas periféricas que a la miopatía esquelética. Los perros más jóvenes desarrollaron lesiones de los nervios espinal y periféricos a dosis inferiores a las asociadas con una toxicidad para la musculatura esquelética. Las pruebas de la toxicidad en la reproducción no ofrecieron evidencia alguna de efectos sobre la fertilidad ni sobre el desarrollo embrional/fetal o postnatal. Sin embargo, la daptomicina puede cruzar la placenta en ratas gestantes (ver la sección 5.2). No se ha estudiado la excreción de la daptomicina a la leche de los animales en período de lactancia. No se realizaron estudios carcinogénicos de larga duración en roedores. La daptomicina no resultó mutagénica o clastogénica en una batería de pruebas de la genotoxicidad in vivo e in vitro. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Hidróxido sódico. 6.2 Incompatibilidades CUBICIN no es ni física ni químicamente compatible con disoluciones que contengan glucosa. Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. 6.3 Periodo de validez 3 años Después de la reconstitución: La estabilidad física y química durante el uso de la solución reconstituida en el vial ha sido demostrada para 12 horas a 25°C y hasta un máximo de 48 horas a 2° C - 8° C. La estabilidad física y química de la solución diluida en bolsas para perfusión se ha establecido en 12 horas a 25°C ó 24 horas a 2° C - 8° C. El tiempo combinado de conservación (solución reconstituida en el vial y solución diluida en bolsas para perfusión; ver sección 6.6) a 25°C no debe exceder las 12 horas (ó 24 horas a 2° C - 8° C). Desde un punto de vista microbiológico debería ser usada inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenaje durante el uso son responsabilidad de quien las utiliza y, normalmente, no debería ser superior a las 24 horas a entre 2 y 8° C, a no ser que la reconstitución/dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera entre 2°C - 8°C. Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido diluido, ver sección 6.3. 12 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Viales individuales de vidrio transparente del tipo 1 de 10 ml con tapones de goma del tipo 1 y precintos de aluminio con cápsula de cierre "flip off" de plástico amarillo. 6.6 Precauciones especiales de eliminación Reconstituyendo con 7 ml de una solución para inyección de cloruro sódico (9 mg/ml; al 0,9%), o con agua para inyección, se obtiene una concentración de 50 mg/ml. Para reconstituir CUBICIN liofilizado debe utilizarse una técnica aséptica. La cápsula de cierre "flip off" de polipropileno debe quitarse para dejar visible la parte central del tapón de goma. 7 ml, bien de una solución para inyección de cloruro sódico a 9 mg/ml, o bien de agua para inyección, deben inyectarse lentamente a través del centro del tapón de goma dentro del vial apuntando la aguja hacia la pared del vial. El vial debe girarse suavemente para asegurar el completo humedecimiento del fármaco y después se deja reposar durante 10 minutos. Finalmente, debe girarse/agitarse el vial suavemente durante unos minutos hasta obtener una solución reconstituida clara. Debe evitarse la agitación demasiado vigorosa para evitar que se produzca espuma. La reconstitución será completa, normalmente, al cabo de 15 minutos. Antes de utilizar la solución reconstituida hay que revisarla cuidadosamente para asegurarse de que la sustancia se encuentra diluida. También habrá que controlarla visualmente para verificar la ausencia de partículas. Las soluciones reconstituidas de CUBICIN varían en color desde un amarillo pálido hasta un marrón claro. La solución reconstituida debe entonces ser diluida con una solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico (volumen típico de 50 ml) y la perfusión debe durar 30 minutos de la forma especificada en la sección 4.2. Las siguientes sustancias han demostrado ser compatibles cuando han sido añadidas a soluciones para la perfusión que contienen CUBICIN: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacino, dopamina, heparina y lidocaina. Los viales de CUBICIN son exclusivamente para uso único. La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Reino Unido Teléfono: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 13 e-mail: Medicalinfo-europe@chiron.com 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Día/mes/año 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Mes/año 14 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO CUBICIN, 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 500 mg de daptomicina. 1 ml proporciona 50 mg de daptomicina tras su reconstitución con 10 ml de una solución de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) o agua para inyección. Para excipiente, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión Liofilizado de amarillo pálido a marrón claro. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas CUBICIN está indicado para el tratamiento de infecciones complejas de la piel y los tejidos blandos en adultos (ver secciones 4.4 y 5.1). La daptomicina es activa contra las bacterias grampositivas solamente (ver sección 5.1). En el caso de infecciones mixtas en que se sospecha la presencia de bacterias gramnegativas y/o ciertos tipos de bacterias anaeróbicas, CUBICIN debe ser administrado simultáneamente con agentes antibacterianos apropiados. Deben tomarse en consideración las regulaciones oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos. 4.2 Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada para adultos es de 4 mg/kg administrados una vez cada 24 horas durante 7-14 días, o hasta la desaparición de la infección (ver sección 5.1). Insuficiencia renal: La daptomicina se elimina principalmente a través del riñón. Pacientes con un aclaramiento de la creatinina ≥ 30 ml/min No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes cuyo aclaramiento de la creatinina sea ≥ 30 ml/min. Sin embargo, debido a lo limitado de la experiencia clínica, la respuesta al tratamiento y la función renal deben ser cuidadosamente controladas en todos los pacientes con algún grado de insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina < 80 ml/min) (ver secciones 4.4 y 5.2). 15 Pacientes con un aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min La seguridad y la eficacia de las indicaciones del ajuste de los intervalos de administración ofrecidas a continuación no han sido evaluadas clínicamente y se basan en datos de modelos farmacocinéticos. CUBICIN sólo debe usarse en tales pacientes si se considera que el beneficio clínico a esperar supera al riesgo potencial. La respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben ser intensamente controladas en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2). La dosis debe reducirse a 4 mg/kg administrados en una dosis única una vez cada 48 horas para pacientes con un aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min y para aquéllos con hemodiálisis o con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). Siempre que sea posible, CUBICIN debe ser administrado tras haber completado la diálisis en los días de diálisis (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática No se precisa un ajuste de la dosis cuando se administra CUBICIN a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (grado B de Child-Pugh) (ver sección 5.2). No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh). Por lo tanto, la administración de CUBICIN a estos pacientes debe realizarse con cautela. Ancianos En pacientes ancianos se administrará la dosis recomendada (4 mg/kg una vez al día), excepto en aquellos con insuficiencia renal grave (ver arriba y la sección 4.4). Sin embargo, los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de la daptomicina en pacientes > 65 años son limitados y la administración de CUBICIN a estos pacientes debe realizarse con cautela. Niños y adolescentes (< 18 años) Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia, se recomienda no utilizar CUBICIN en niños ni adolescentes (< 18 años). Ver también la sección 5.3. Forma de administración CUBICIN se administra vía perfusión intravenosa (ver sección 6.6) durante un período de 30 minutos. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o al excipiente. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Se dispone de experiencia limitada en el tratamiento de pacientes que padecen al mismo tiempo bacteriemia (menos del 3% de los pacientes tratados con daptomicina para las infecciones complejas de la piel y de los tejidos blandos sufrían bacteriemia) ya que este era un criterio de exclusión para su entrada en los ensayos clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de daptomicina en tales pacientes (ver también la sección 5.1 para una descripción más detallada de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos). Ha quedado demostrado en los ensayos clínicos que CUBICIN no es eficaz en el tratamiento de la neumonía. Creatinfosfoquinasa y miopatía Durante la terapia con CUBICIN se han observado incrementos de los niveles de la creatinfosfoquinasa en el plasma (CPK; isoenzima MM) asociados con dolores musculares y/o debilidad y casos de miositis, mioglobinemia y rabdomiolisis (ver también las secciones 4.5, 4.8 y 5.3). Durante los estudios clínicos, se produjeron acusados incrementos de la CPK en el 16 plasma a más de 5x del Límite Superior de Normalidad (ULN) sin síntomas musculares, con mayor frecuencia en los pacientes tratados con CUBICIN (1,6%) que en aquéllos que recibieron un fármaco comparador (0,6%). Por lo tanto, se recomienda que: • La CPK en el plasma debe ser medida en la línea base y a intervalos regulares (al menos una vez por semana) en todos los pacientes durante la terapia. • En los pacientes con niveles iniciales de la CPK más de cinco veces superiores al límite superior de normalidad no puede descartarse que el riesgo de sufrir más incrementos durante el tratamiento con daptomicina sea mayor. Esto debe tenerse en cuenta al iniciar una terapia con daptomicina y, en caso de administración, estos pacientes deben ser controlados más de una vez por semana. • La CPK debe ser medida más de una vez por semana en aquellos pacientes con un riesgo incrementado de desarrollar una miopatía. Entre estos pacientes se encuentran aquellos con una insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min) y los pacientes que estén tomando otras medicaciones que se conozca que están asociadas a la miopatía (por ej. inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos y ciclosporina). • No debe administrarse CUBICIN a pacientes que están tomando otras medicaciones asociadas a la miopatía, a no ser que se considere que el beneficio para el paciente es superior al riesgo. • Los pacientes deben ser controlados regularmente durante la terapia para cualquier signo o síntoma que pueda representar una miopatía. • Deben revisarse los niveles de CPK cada dos días en todo paciente que desarrolle un dolor muscular no explicado, hipersensibilidad, debilidad o calambres. En el caso de un dolor muscular no explicado, debe interrumpirse la administración de CUBICIN si el nivel de la CPK alcanza un valor mayor de 5 veces el límite superior al normal. Neuropatía periférica Los pacientes que desarrollen signos o síntomas que pudieran representar una neuropatía periférica durante la terapia con CUBICIN deben ser controlados y debe considerarse la interrupción de la toma de daptomicina (ver secciones 4.8 y 5.3). Insuficiencia renal Se han observado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con CUBICIN, aunque su relación con la daptomicina permanece incierta. La insuficiencia renal grave puede también, por sí misma, predisponer a una elevación de los niveles de daptomicina, los cuales pueden incrementar el riesgo de desarrollo de una miopatía (ver arriba). Se necesita ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). La seguridad y la eficacia de las indicaciones del ajuste de los intervalos de administración ofrecidas en la sección 4.2 se basan en modelos farmacocinéticos y no han sido evaluadas clínicamente. CUBICIN sólo debe usarse en tales pacientes si se considera que el beneficio clínico a esperar supera al riesgo potencial. Se recomienda precaución cuando se administre daptomicina a pacientes que padezcan ya algún grado de insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina < 80 ml/min) antes del inicio de la terapia con CUBICIN. En estos casos, se recomienda un control regular de la función renal (ver también la sección 5.2). Además, se recomienda un control regular de la función renal durante la administración conjunta de agentes potencialmente nefrotóxicos, con independencia de la función renal preexistente del paciente (ver también la sección 4.5). 17 En individuos obesos con un índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2 pero con un aclaramiento de la creatinina > 70 ml/min, el AUC0-∞ (área por debajo de la curva) de la daptomicina estaba significativamente incrementada (un 42% de media más elevada) en comparación con los no obesos de control. Se dispone de una información limitada sobre la seguridad y la eficacia de la daptomicina en los muy obesos y, por ello, se recomienda precaución. Sin embargo, a día de hoy no hay evidencia de que sea necesario el reducir la dosis (ver la sección 5.2). El uso de antibióticos puede favorecer el crecimiento anormalmente grande de microorganismos no susceptibles. Si se produce una sobreinfección durante la terapia, deben tomarse las medidas apropiadas. Se ha observado la aparición de colitis asociada a los antibióticos y de colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, que pueden variar en su grado de gravedad, desde leve hasta con peligro de muerte. Por lo tanto, es importante tener en cuenta este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea durante el tratamiento o poco después del mismo. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La daptomicina sufre poco o ningún metabolismo mediado por el citocromo P450 (CYP450). Estudios in vitro han determinado que la daptomicina no inhibe o induce las actividades de las isoformas humanas clínicamente significativas del CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, no son de esperar interacciones medicamentosas relacionadas con el CYP450. Se dispone de una experiencia limitada en relación con la administración conjunta de daptomicina con otros medicamentos que puedan desencadenar una miopatía. Sin embargo, se produjeron algunos casos de incrementos considerables de la CPK, así como de rabdomiolisis, en pacientes que tomaban alguna de estas medicaciones al mismo tiempo que CUBICIN. Se recomienda la interrupción, siempre que sea posible, de otras medicaciones asociadas a la miopatía durante el tratamiento con CUBICIN a menos que los beneficios de la administración conjunta superen a los riesgos. Si no puede evitarse la administración simultánea, los niveles de CPK deben ser medidos más de una vez por semana y los pacientes deben ser controlados cuidadosamente para cualquier signo o síntoma que pueda representar una miopatía. Ver secciones 4.4, 4.8 y 5.3. La daptomicina se elimina fundamentalmente por filtración renal, por lo que los niveles en el plasma pueden verse incrementados durante la administración simultánea con medicamentos que reducen la filtración renal (por ej. AINEs e inhibidores de la COX-2). Además, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica durante la administración simultánea debido a la suma de los efectos renales. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre daptomicina simultáneamente con cualquier otro medicamento que se sepa que reduce la filtración renal. Durante la farmacovigilancia desde la comercialización se han informado casos de interferencia entre la daptomicina y un determinado reactivo usado en algunos ensayos del análisis del tiempo de protombina/cociente internacional de normalización (TP/INR). Esta interferencia causa una prolongación del tiempo de protombina y una elevación del INR aparentes. Si se observan desviaciones inexplicables de los valores del TP e INR en pacientes que toman daptomicina, debe pensarse en una posible interacción in vitro en el análisis del laboratorio. La posibilidad de resultados erróneos puede minimizarse tomando muestras para los ensayos del TP o de la INR en un momento en el cual las concentraciones plasmáticas de daptomicina sean mínimas. 18 4.6 Embarazo y lactancia No se dispone de datos clínicos en embarazos para la daptomicina. Los estudios en animales no indican efectos peligrosos directos o indirectos respecto del embarazo, el desarrollo embrional/fetal, el parto o el desarrollo desarrollo posnatal (ver la sección 5.3). CUBICIN no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, es decir, solamente si los beneficios potenciales superan a los riesgos. No se sabe con certeza si la daptomicina se excreta a la leche humana. Por lo tanto, debe dejar de darse el pecho durante el tratamiento con CUBICIN. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sobre la base de las reacciones adversas observadas, se considera poco probable que CUBICIN produzca efecto alguno sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Ensayos clínicos En los estudios clínicos, más de 1400 individuos recibieron CUBICIN, de los cuales más de 800 recibieron un tratamiento de entre 7 y 14 días a la dosis terapéutica. Se observaron reacciones adversas (consideradas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento) en un 20% de los sujetos tratados con CUBICIN y en un 19% de los sujetos con regímenes del comparador. El tratamiento se suspendió debido a reacciones adversas en un 5% de los sujetos que recibieron CUBICIN. Para los sujetos que recibieron CUBICIN, las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia durante la terapia y durante el seguimiento de 14 días después de concluido el tratamiento fueron: dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, dolor muscular, infección fúngica, exantema, reacción en el lugar de la inyección, aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK) y niveles anormales de las enzimas hepáticas alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina. Se observaron las siguientes reacciones adversas durante la terapia y durante el seguimiento de 14 días después de concluido el tratamiento, con frecuencias correspondientes a: Frecuentes = ≥ 1/100, < 1/10; Poco frecuentes = > 1/1.000, < 1/100; Raras = > 1/10.000, < 1/1.000; Muy raras = ≤ 1/10.000: Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se expresan en orden decreciente de gravedad. Infecciones e infestaciones Frecuentes: infecciones fúngicas Poco frecuentes: infección del tracto urinario Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: trombocitemia, anemia Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: anorexia, hiperglucemia 19 Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: ansiedad, insomnio Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza Poco frecuentes: mareo, parestesia, trastornos del gusto Trastornos cardíacos Poco frecuentes: taquicardia supraventricular, extrasístole Trastornos vasculares Poco frecuentes: sofocos, hipertensión, hipotensión Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea Poco frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, glositis Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: ictericia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: exantema Poco frecuentes: prurito, urticaria Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: miositis, debilidad muscular, dolor muscular, artralgia Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: vaginitis Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección Poco frecuentes: pirexia, debilidad, fatiga, dolor Exploraciones complementarias Frecuentes: resultados anormales de las pruebas de la función hepática (AST, ALT y fosfatasa alcalina elevadas), CPK elevada. Poco frecuentes: desequilibrio electrolítico, creatinina en el suero elevada, mioglobina elevada, deshidrogenasa láctica (LDH) elevada. Después de la Comercialización Las reacciones adversas que se han observado después de la comercialización y que no se han listado más arriba incluyen: Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raras: eosinofilia Trastornos del sistema inmunológico Muy raras: hipersensibilidad, puesta de manifiesto a través de testimonios espontáneos aislados que incluyen, aunque no se limitan a: eosinofilia pulmonar, exantema vesicobuloso con afectación de la membrana mucosa y sensación de tumefacción orofaríngea. Muy raras: anafilaxia 20 Muy raras: ha habido casos aislados de reacciones a la infusión que incluyen los siguientes síntomas: taquicardia, respiración sibilante, pirexia, rigidez, sofocos sistémicos, vértigo, síncope y sensación metálica al gusto. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy raras: rabdomiolisis Se han observado casos aislados de rabdomiolisis. Cuando se disponía de información clínica sobre los pacientes para emitir un juicio, aproximadamente en el 50% de los casos sucedió en pacientes con una insuficiencia renal preexistente, o en aquellos que estaban recibiendo una medicación conjunta que se sabía que provocaba rabdomiolisis. Exploraciones complementarias En algunos casos de miopatía con la CPK elevada y síntomas musculares, tales pacientes presentaron también valores de la transaminasa elevados. Estos incrementos se encuentran posiblemente relacionados con los efectos sobre la musculatura esquelética. La mayoría de tales incrementos fueron de una toxicidad del grado 1-3 y se resolvieron tras la suspensión del tratamiento. 4.9 Sobredosis En caso de sobredosis, se recomiendan cuidados de apoyo. La daptomicina se elimina del cuerpo lentamente mediante hemodiálisis (aproximadamente un 15% de la dosis administrada desaparece en 4 horas) o mediante diálisis peritoneal (aproximadamente un 11% de la dosis administrada desaparece en 48 horas). 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: aún sin asociar, código ATC: aún sin designar Modo de acción La daptomicina es un lipopéptido cíclico natural activo únicamente contra las bacterias grampositivas. El mecanismo de acción consiste en su unión (en presencia de iones de calcio) a las membranas bacterianas tanto de las células en fase de crecimiento como de las de fase estacionaria, causando una despolarización y conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El resultado es la muerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante. Razón farmacocinética-farmacodinamia (FC/FD) La daptomicina muestra una actividad bactericida in vitro rápida contra los organismos grampositivos sensibles dependiente de la concentración. En modelos animales, los AUC/MIC (área bajo la curva/ concentración inhibitoria mínima) y las Cmax/MIC (concentración máxima en el suero/concentración inhibitoria mínima) se corresponden con las datos de eficacia y muerte bacteriana previstos in vivo para dosis únicas equivalentes a dosis para humanos de 4 mg/kg una vez al día. 21 Mecanismos de resistencia Hasta el momento, no se han identificado mecanismos de resistencia a la daptomicina confirmados. Tal y como ya se ha documentado para otros antibióticos usados en pacientes con infecciones difíciles de tratar y/o durante largos períodos de tiempo, han podido observarse descensos en la susceptibilidad a la daptomicina. En un ensayo clínico de daptomicina en endocarditis y bacteriemia complicada hubo seis pacientes en los cuales el descenso de la susceptibilidad a la daptomicina puede o no haber contribuido a su falta de respuesta a la terapia. También se ha informado sobre casos esporádicos de reducida susceptibilidad a la daptomicina. Puntos de corte Los puntos de corte de la concentración mínima inhibitoria (CMI) establecidos por el Comité Europeo de Evaluación de la Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para los estafilococos y los estreptococos (excepto s. pneumoniae) son: susceptible ≤ 1 mg/l y resistente > 1 mg/l. Susceptibilidad La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y a lo largo del tiempo para algunas especies seleccionadas y es deseable obtener información local acerca de la resistencia, sobre todo cuando se tratan infecciones graves. Si es necesario, debe buscarse el consejo de un experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente, al menos en algunos tipos de infecciones, sea dudosa. Especies comúnmente susceptibles staphylococcus aureus * staphylococcus haemolyticus estafilococos coagulasanegativos streptococcus agalactiae* streptococcus dysgalactiae subesp. equisimilis* streptococcus pyogenes* estreptococos del grupo G clostridium perfringens peptostreptococcus spp Organismos inherentemente resistentes organismos gramnegativos * se refiere a especies contra las cuales se considera que la actividad ha sido demostrada satisfactoriamente en los estudios clínicos. Información derivada de los ensayos clínicos En dos ensayos clínicos para infecciones complejas de la piel y de los tejidos blandos, el 36% de los pacientes tratados con daptomicina cumplió con los criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). El tipo de infección tratado más comúnmente fue el de infección de una herida (en el 38% de los pacientes), mientras que el 21% sufría grandes abscesos. Estas limitaciones en cuanto a la población de pacientes tratados debe ser tomada en cuenta a la hora de decidir si usar daptomicina. La evidencia recogida es insuficiente para poder sacar conclusiones respecto a una posible eficacia clínica de la daptomicina contra el enterococcus faecalis y el enterococcus faecium. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Los datos farmacocinéticos de la daptomicina son, en general, lineales a dosis de hasta 8 mg/kg administrados en una dosis diaria única durante un máximo de 7 días. Unas concentraciones estables se obtienen a partir del tercer día de administración. 22 Los estudios con animales mostraron que la daptomicina no se absorbe en cantidades significativas tras la administración oral. Distribución El volumen de distribución en estado de equilibrio de la daptomicina fue aproximadamente de 0,1 l/kg en los voluntarios adultos sanos, distribuidos fundamentalmente dentro del espacio extracelular. Los estudios de la distribución en los tejidos realizados en animales han mostrado que la daptomicina se distribuye sobre todo por los tejidos muy vascularizados y, en menor grado, penetra la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria tras la administración única y múltiple. La daptomicina se une de forma reversible a las proteínas del plasma humano de manera independiente de la concentración. En voluntarios sanos y en pacientes tratados con daptomicina, la unión a las proteínas fue de media un 90% incluyendo a los sujetos con una insuficiencia renal. Metabolismo Los estudios in vitro han demostrado que no existe ningún, o muy limitado, metabolismo hepático mediado por los microsomas, de la daptomicina en los seres humanos y que la participación del CYP450 en el metabolismo de la daptomicina es mínimo. Los análisis de las muestras del plasma de los sujetos que recibieron una dosis de daptomicina de 6 mg/kg no mostraron resto alguno de metabolización, lo que sugiere un muy pequeño o inexistente metabolismo sistémico. Además, no se encontraron metabolitos en el plasma tras la administración en los seres humanos de la sustancia radiomarcada, basado en la sustancia radiomarcada total y en las concentraciones microbiológicamente activas. De los cuatro metabolitos de menor importancia detectados en la orina, dos son metabolitos oxidativos de la Fase I, presentes en bajas concentraciones. Eliminación La daptomicina se excreta principalmente por vía renal. La administración conjunta de probenecida y daptomicina no tiene efecto sobre los datos farmacocinéticos de la daptomicina en los seres humanos, lo que sugiere una mínima o inexistente secreción tubular activa de la daptomicina. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento de la daptomicina del plasma es de aproximadamente 7 a 9 ml/h/kg y su aclaramiento renal de 4 a 7 ml/h/kg. En un estudio de equilibrio de la masa utilizando un material radiomarcado, se recuperó en la orina, en base a la radioactividad total, el 78% de la dosis administrada, mientras que la recuperación de la daptomicina inalterada en la orina fue aproximadamente un 50% de la dosis. Alrededor del 5% del material radiomarcado administrado fue excretado en las heces. Poblaciones de riesgo Ancianos: No se requiere un ajuste de la dosis en base solamente a la edad. Sin embargo, la función renal debe ser evaluada y la dosis debe reducirse si se encuentra evidencia de una insuficiencia renal grave. Niños y adolescentes (< 18 años) Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en poblaciones de niños y adolescentes (< 18 años de edad) no han sido establecidos. 23 Obesidad En relación con sujetos no obesos, la exposición sistémica a la daptomicina medida por las AUC se encuentra incrementada en alrededor del 28% en sujetos moderadamente obesos (Índice de Masa Corporal de 25-40 kg/m2) y del 42% en sujetos severamente obesos (Índice de Masa Corporal > 40 kg/m2). Sin embargo, no se considera necesario un ajuste de la dosis en base solamente a la obesidad. Género No se han observado diferencias clínicas significativas en los datos farmacocinéticos de la daptomicina relacionados con el género. Insuficiencia renal Tras la administración de una dosis única de 4 mg/kg de daptomicina a sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal, el aclaramiento de la daptomicina (CL) se redujo y la exposición sistémica (AUC) se incrementó. En sujetos con una insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y una enfermedad renal terminal, la exposición (AUC) y la vida media de eliminación se incrementaron entre 2-3 veces en comparación con los sujetos sanos. Ver la sección 4.2 en relación con la necesidad de un ajuste de la dosis en estos pacientes. Insuficiencia hepática Los datos farmacocinéticos de la daptomicina no se vieron alterados en sujetos con una insuficiencia hepática moderada (cirrosis del grado B de Child-Pugh) comparados con los de los voluntarios sanos para género, edad y peso tras la administración de una dosis única de 4 mg/kg. No es necesario ajustar la dosis cuando cuando se administre daptomicina a pacientes con una insuficiencia hepática moderada. Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en pacientes con una insuficiencia hepática grave (cirrosis del grado C de Child-Pugh) no se han evaluados. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En los estudios de una duración clínica relevante (14-28 días), la administración de daptomicina estuvo asociada con cambios degenerativos/regenerativos de mínimos a leves en la musculatura esquelética de ratas y perros. El nivel de efecto adverso no observable (NOAEL, no observable adverse effect level) para la musculatura se encontró a niveles de exposición de aproximadamente 1,5 veces los niveles terapéuticos en humanos. El nivel mínimo de efecto observable (LOEL, lowest observable effect level) para la musculatura se produjo a niveles de exposición de entre 1,4 y 7,3 veces los niveles terapéuticos en los seres humanos. En los estudios crónicos (3-6 meses), el LOEL para los cambios degenerativos/regenerativos leves en la musculatura esquelética de ratas y perros se produjo a unos niveles de exposición de aproximadamente 1-3 veces por encima de los niveles terapéuticos en los seres humanos. Los efectos miopáticos estuvieron relacionados fundamentalmente con el tiempo entre las dosis y de forma secundaria con las AUC, y estuvieron normalmente acompañados de elevaciones de la creatínfosfoquinasa (CPK). No se observó ni fibrosis ni rabdomiolisis. Todos los efectos musculares, incluidos los cambios microscópicos, fueron reversibles entre 1-3 meses después de la cesación de la administración, dependiendo de la duración del estudio. No se observaron cambios funcionales o patológicos en la musculatura lisa ni cardíaca. A dosis más elevadas que las asociadas a efectos musculares en ratas y perros adultos se observaron efectos sobre los nervios periféricos, relacionados fundamentalmente con la Cmax. Las alteraciones de los nervios periféricos se caracterizaron por una degeneración axonal entre mínima y ligera y estuvieron acompañadas frecuentemente de cambios funcionales. El restablecimiento tanto de los efectos funcionales como de los microscópicos se completó dentro de los 6 meses siguientes a la administración. En estudios de una duración clínica relevante (14-28 días), los valores de la Cmax en las dosis NOAEL para neuropatía fueron de 10 a 16 veces 24 más elevados en perros y ratas respectivamente que los valores en los seres humanos a la dosis recomendada. En los estudios crónicos con animales (3-6 meses), al nivel NOAEL, los valores de la Cmax fueron < 5 veces los de los seres humanos a la dosis recomendada. En contraste con los perros adultos, los perros más jóvenes parecieron ser más sensibles a lesiones nerviosas periféricas que a la miopatía esquelética. Los perros más jóvenes desarrollaron lesiones de los nervios espinal y periféricos a dosis inferiores a las asociadas con una toxicidad para la musculatura esquelética. Las pruebas de la toxicidad en la reproducción no ofrecieron evidencia alguna de efectos sobre la fertilidad ni sobre el desarrollo embrional/fetal o postnatal. Sin embargo, la daptomicina puede cruzar la placenta en ratas gestantes (ver la sección 5.2). No se ha estudiado la excreción de la daptomicina a la leche de los animales en período de lactancia. No se realizaron estudios carcinogénicos de larga duración en roedores. La daptomicina no resultó mutagénica o clastogénica en una batería de pruebas de la genotoxicidad in vivo e in vitro. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Hidróxido sódico. 6.2 Incompatibilidades CUBICIN no es ni física ni químicamente compatible con disoluciones que contengan glucosa. Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. 6.3 Periodo de validez 3 años Después de la reconstitución: La estabilidad física y química durante el uso de la solución reconstituida en el vial ha sido demostrada para 12 horas a 25°C y hasta un máximo de 48 horas a 2° C - 8° C. La estabilidad física y química de la solución diluida en bolsas para perfusión se ha establecido en 12 horas a 25°C ó 24 horas a 2° C - 8° C. El tiempo combinado de conservación (solución reconstituida en el vial y solución diluida en bolsas para perfusión; ver sección 6.6) a 25°C no debe exceder las 12 horas (ó 24 horas a 2° C - 8° C). Desde un punto de vista microbiológico debería ser usada inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenaje durante el uso son responsabilidad de quien las utiliza y, normalmente, no debería ser superior a las 24 horas a entre 2 y 8° C, a no ser que la reconstitución/dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera entre 2°C - 8°C. Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido diluido, ver sección 6.3. 25 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Viales individuales de vidrio transparente del tipo 1 de 10 ml con tapones de goma del tipo 1 y precintos de aluminio con cápsula de cierre "flip off" de plástico azul. 6.6 Precauciones especiales de eliminación Reconstituyendo con 10 ml de una solución para inyección de cloruro sódico (9 mg/ml; al 0,9%), o con agua para inyección, se obtiene una concentración de 50 mg/ml. Para reconstituir CUBICIN liofilizado debe utilizarse una técnica aséptica. La cápsula de cierre "flip off" de polipropileno debe quitarse para dejar visible la parte central del tapón de goma. 10 ml, bien de una solución para inyección de cloruro sódico a 9 mg/ml, o bien de agua para inyección, deben inyectarse lentamente a través del centro del tapón de goma dentro del vial apuntando la aguja hacia la pared del vial. El vial debe girarse suavemente para asegurar el completo humedecimiento del fármaco y después se deja reposar durante 10 minutos. Finalmente, debe girarse/agitarse el vial suavemente durante unos minutos hasta obtener una solución reconstituida clara. Debe evitarse la agitación demasiado vigorosa para evitar que se produzca espuma. La reconstitución será completa, normalmente, al cabo de 15 minutos. Antes de utilizar la solución reconstituida hay que revisarla cuidadosamente para asegurarse de que la sustancia se encuentra diluida. También habrá que controlarla visualmente para verificar la ausencia de partículas. Las soluciones reconstituidas de CUBICIN varían en color desde un amarillo pálido hasta un marrón claro. La solución reconstituida debe entonces ser diluida con una solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico (volumen típico de 50 ml) y la perfusión debe durar 30 minutos de la forma especificada en la sección 4.2. Las siguientes sustancias han demostrado ser compatibles cuando han sido añadidas a soluciones para la perfusión que contienen CUBICIN: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacino, dopamina, heparina y lidocaina. Los viales de CUBICIN son exclusivamente para uso único. La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Reino Unido Teléfono: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 26 e-mail: Medicalinfo-europe@chiron.com 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Día/mes/año 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Mes/año 27 ANEXO II A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 28 A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES Nombre o razón social del fabricante responsables de la liberación de los lotes Chiron Corporation Limited, Symphony House, 7 Cowley Business Park, High Street, Cowley, UXBRIDGE UB8 2AD, Reino Unido B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. • CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO No procede. • OTRAS CONDICIONES El Titular de la Autorización de Comercialización tiene que asegurar que el sistema de farmacovigilancia esté establecido y en funcionamiento antes de la comercialización del producto. El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a realizar los estudios y las actividades de farmacovigilancia adicionales detalladas en el Plan de Farmacovigilancia. 29 ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO 30 A. ETIQUETADO 31 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO {CAJA} 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO CUBICIN, 350 mg polvo para concentrado para solución para perfusión daptomicina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene 350 mg daptomicina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Hidróxido sódico 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Lea el prospecto antes de usar para las instrucciones sobre la reconstitución. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD EXP: Lea el prospecto para el período de validez del producto reconstituido 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar en nevera 32 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA) Eliminar de acuerdo con las exigencias locales 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Reino Unido Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail : Medicalinfo-europe@chiron.com 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lot: 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACION EN BRAILLE 33 INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS {VIAL} 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN CUBICIN, 350 mg polvo para concentrado para solución para perfusión daptomicina Por vía intravenosa 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Lea el prospecto antes de usar 3. FECHA DE CADUCIDAD EXP: 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lot: 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES Cada vial contiene 350 mg de daptomicina. 6. OTROS 34 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO {CAJA} 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO CUBICIN, 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión daptomicina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene 500 mg daptomicina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Hidróxido sódico 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Lea el prospecto antes de usar para las instrucciones sobre la reconstitución. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD EXP: Lea el prospecto para el período de validez del producto reconstituido 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar en nevera 35 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA) Eliminar de acuerdo con las exigencias locales 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Reino Unido Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail : Medicalinfo-europe@chiron.com 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lot: 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACION EN BRAILLE 36 INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS {VIAL} 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN CUBICIN, 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión daptomicina Por vía intravenosa 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Lea el prospecto antes de usar 3. FECHA DE CADUCIDAD EXP: 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lot: 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES Cada vial contiene 500 mg de daptomicina. 6. OTROS 37 B. PROSPECTO 38 PROSPECTO : INFORMACION PARA EL USUARIO CUBICIN 350 mg polvo para concentrado para solución para perfusión daptomicina Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. <Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas. Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.> Si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversos descritos de forma grave, informe a su médico o farmacéutico. En este prospecto: 1. Qué es CUBICIN y para qué se utiliza 2. Antes de recibir CUBICIN 3. Cómo se administra CUBICIN 4. Posibles efectos adversos 5 Conservación de CUBICIN 6. Información adicional 1. QUÉ ES CUBICIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA El principio activo en CUBICIN polvo para concentrado para solución para perfusión es daptomicina. Daptomicina es un antibiótico capaz de detener el crecimiento de ciertas bacterias. CUBICIN se utiliza para tratar las infecciones de la piel o de las capas tisulares por debajo de la piel en adultos (de 18 años o más). Según el tipo de infección o infecciones de que padezca, es posible que su doctor le prescriba otros antibióticos mientras reciba el tratamiento con daptomicina. 2. ANTES DE RECIBIR CUBICIN No debe recibir CUBICIN: Si es usted alérgico (hipersensible) a la daptomicina o al hidróxido sódico. Tenga especial cuidado con CUBICIN: - Consulte a su doctor en el caso de que usted padezca, o haya padecido anteriormente, problemas renales. Puede que en algunos casos sea necesario cambiar la dosis de daptomicina (ver sección 3 de este prospecto). - Ocasionalmente, los pacientes que reciban CUBICIN pueden desarrollar hipersensibilidad, dolor o debilidad musculares (ver sección 4 de este prospecto para más información). Si esto sucede su doctor se asegurará de que se le realice un análisis de sangre y le aconsejará si es recomendable o no que siga usando CUBICIN. Los síntomas desaparecen generalmente en el plazo de unos pocos días tras la suspensión del tratamiento con CUBICIN. - Incluso si no padece ninguno de estos síntomas, su doctor le realizará varios análisis de sangre para controlar la salud de sus músculos, tanto antes de que comience a recibir daptomicina así como frecuentemente durante el tratamiento. 39 - - - Consulte a su doctor en el caso de que usted note hormigueo o entumecimiento en las manos o en los pies, pérdida de la sensibilidad o dificultades de movimiento mientras esté recibiendo daptomicina. Puede ser necesario en algunos casos parar el tratamiento. Si pesa usted mucho más de lo que debiera existe la posibilidad de que sus niveles sanguíneos de daptomicina sean superiores a los encontrados en personas de peso medio, y que por lo tanto necesite un control más estricto en casos de efectos adversos. Los antibióticos pueden causar diarrea. Por favor, consulte con su doctor si está usted sufriendo diarrea antes de que se le administre CUBICIN. Si usted desarrolla una diarrea durante el tratamiento, especialmente si ve sangre mezclada con las heces, consulte con su doctor inmediatamente. Se ha descubierto que la daptomicina interfiere con pruebas de laboratorio que miden la capacidad de aglutinación de su sangre. Los resultados pueden sugerir una mala aglutinación, a pesar de que de hecho no existe ningún problema. Por lo tanto es importante que su doctor tenga en cuenta que usted está recibiendo CUBICIN. CUBICIN no debe utilizarse en niños o adolescentes (menores de 18 años). Uso de otros medicamentos: Es importante que usted diga a su doctor, enfermera o farmacéutico si está tomando CUALQUIER otro medicamento o si lo ha tomado recientemente, incluso si lo compró sin necesidad de una receta médica. Informe a su doctor si está usted tomando: - medicamentos llamados estatinas o fibratos (para bajar el colesterol) o ciclosporina. Es posible que aumente el riesgo de efectos adversos que afectan los músculos en caso de que tome alguno de estos medicamentos (y algunos otros que pueden afectar los músculos) durante el tratamiento con daptomicina. Su doctor puede decidir no administrarle daptomicina o suspender la otra medicación por cierto tiempo. - medicamentos para aliviar el dolor llamados antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o inhibidores de la COX-2 (p.ej. celecoxib), puesto que pueden interferir con la daptomicina en el riñón. Embarazo y lactancia Debido a la falta de información, por lo general no se le administra daptomicina a mujeres embarazadas a no ser que sea absolutamente necesario. Consulte con su doctor si está usted embarazada, cree que puede estarlo, o trata de quedarse embarazada. No debe usted dar el pecho si le está siendo administrado CUBICIN porque podría pasar a la leche del pecho y afectar al bebé. Conducción y uso de máquinas No es probable que CUBICIN afecte su capacidad para conducir y utilizar máquinas. 3. CÓMO ADMINISTRAR CUBICIN Su medicamento le será administrado normalmente por un doctor o por un-a enfermero-a. La dosis a administrar dependerá de su peso. Para adultos (18 años y más), incluidas personas de más de 65 años, siempre y cuando sus riñones funcionen bien, la dosis usual es de 4 miligramos (mg) por cada kilogramo (kg) de peso corporal, una vez al día. Esta dosis se administra directamente a su circulación sanguínea (en una vena) durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. 40 Si sus riñones no funcionan bien, puede ser necesario tener que reducir la dosis a 4 mg/kg administrados los días alternos. Si recibe usted diálisis y la próxima dosis de daptomicina cae en un día de diálisis, debe administrarse después de la sesión de diálisis. Un tratamiento completo se prolonga normalmente durante entre 7 y 14 días. Su doctor decidirá la duración de su tratamiento. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Como todos los medicamentos, CUBICIN puede causar efectos adversos. - Consulte con su doctor si experimenta usted dolor, hipersensibilidad o debilidad musculares de origen desconocido. Esto se debe a que, en raras ocasiones, los problemas musculares pueden ser graves, incluyendo la degradación muscular, lo que puede desembocar en un daño renal. - Consulte con su doctor, enfermero-a o farmacéutico-a si sufre usted hormigueo, entumecimiento, ardor, hipersensibilidad, debilidad, sobre todo en los dedos de las manos y de los pies, o cualquier sensación inusual en su cuerpo mientras reciba CUBICIN. Estos síntomas pueden requerir análisis especiales. Los efectos adversos más comunes que han sido observados en más de 1 entre 100 pacientes tomando CUBICIN son: dolor de cabeza, diarrea, malestar (náuseas o vómitos), infecciones fúngicas, tales como afta, exantema, dolor, picor o enrojecimiento en el lugar de la inyección; niveles anormalmente elevados de las enzimas hepáticas o de una enzima que se encuentra en el músculo (CPK) pueden aparecer en un análisis de sangre mientras usted está usando daptomicina. Los efectos adversos poco frecuentes observados en más de 1 de cada 1000 pero en menos de 1 de cada 100 pacientes que están usando CUBICIN son: infección del tracto urinario, aumento del número de pequeñas partículas sanguíneas llamadas plaquetas, las cuales pueden aumentar la tendencia a desarrollar trombos, niveles disminuidos de glóbulos rojos en la sangre (anemia), disminución del apetito, niveles elevados de azúcar en la sangre, mareo, ansiedad, dificultad para conciliar el sueño, hormigueo o entumecimiento en las manos o en los pies, alteraciones del sentido del gusto, cambios del ritmo cardíaco, sofocos, presión arterial alta, presión arterial baja, estreñimiento, dolor abdominal, indigestión, inflamación de la lengua, amarillamiento de la piel y de los ojos, inflamación con hinchazón de la piel o debajo de ella, picores, reacciones alérgicas en la piel, por ej. ronchas, dolor o debilidad muscular, dolor articular, inflamación e irritación de la vagina, dolor o debilidad generalizados, fiebre, cansancio, cambios en los niveles salinos en la sangre, cambios en las proteínas o enzimas en la sangre, lo cual puede ser un signo de problemas renales, hepáticos o musculares. Los efectos adversos muy raros que han sido observados en menos de 1 entre 10.000 pacientes usando CUBICIN son: problemas musculares graves (ver más abajo), niveles anormalmente elevados de ciertos tipos de glóbulos blancos en la sangre, reacciones alérgicas que pueden abarcar respiración difícil, exantemas con ampollas que a veces afectan la boca y los genitales, tumefacción en la garganta y baja presión arterial asociada con pérdida de consciencia, reacciones alérgicas repentinas con riesgo para la vida. También se han descrito sofocos durante el tiempo de la perfusión de daptomicina con mareos, desmayos y un sabor metálico en la boca. Muy raramente han ocurrido casos de dolor muscular (con la CPK aumentada) asociado a incrementos del nivel de otras enzimas, lo cual puede estar relacionado con un daño muscular. No obstante, tales cambios se resolvieron al suspender el tratameinto. 41 También muy raramente han ocurrido casos de reacciones a la perfusión, incluyendo los siguientes síntomas en diferentes combinaciones: frecuencia cardíaca acelerada, respiración sibilante, fiebre o temperatura alta, escalofríos o temblores, sofocos, mareo, desmayo y sabor metálico en la boca. Si cualquiera de las reacciones adversas se agrava, o si nota usted cualquier reacción adversa no listada en el prospecto, por favor, consulte con su doctor. 5. CONSERVACIÓN DE CUBICIN Su medicamento debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños hasta que se necesite. Su medicamento debe guardarse en la nevera (2°C – 8°C) y no debe ser utilizado después de la fecha de caducidad. Una vez que se haya disuelto el polvo en una solución y diluido listo para el uso, se le administrará a usted por lo general inmediatamente, aunque a veces pueda conservarse la solución de 12-24 horas. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL El nombre de su medicamento es CUBICIN, 350 mg polvo para concentrado para solución para perfusión - El principio activo es la daptomicina. - El otro componente es el hidróxido sódico. CUBICIN se dispensa en un vial de vidrio que contiene 350 miligramos (mg) de daptomicina en polvo. Antes del uso, el polvo de CUBICIN se mezclará con una solución estéril de cloruro de sodio o con agua estéril para producir un líquido. Este líquido se administra lentamente a su riego sanguíneo a través de un tubo de plástico introducido en su vena. Titular de la autorización de comercialización y fabricante Chiron Corporation Ltd, Symphony House, 7 Cowley Business Park, High Street, Cowley, Uxbridge, UB8 2AD, Reino Unido. Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail: Medicalinfo-europe@chiron.com Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al titular de la autorización de comercialización. El prospecto fue aprobado en {MM/AAAA}. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA): http://www.emea.eu.int/ <----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario: 42 Importante: Por favor, consulte el Resumen de las Características del Producto antes de su prescripción. Instrucciones de uso y manipulación Presentación de 350 mg: reconstituyendo con 7 ml de cloruro de sodio para la perfusión intravenosa al 0,9% se obtiene una concentración de 50 mg/ml. Los viales de 350 mg por vial pueden ser reconstituidos también con agua para inyección estéril. La daptomicina no es física ni químicamente compatible con disoluciones que contengan glucosa. Para reconstituir CUBICIN liofilizado debe utilizarse una técnica aséptica. La cápsula de cierre "flip off" de polipropileno debe quitarse para dejar visible la parte central del tapón de goma. 7 ml bien de cloruro de sodio 9 mg/ml, solución para inyección, o de agua para inyección deben inyectarse lentamente a través del centro del tapón de goma dentro del vial apuntando la aguja hacia la pared del mismo. El vial debe girarse suavemente para asegurar el completo humedecimiento del fármaco y después se deja reposar durante 10 minutos. Finalmente, debe girarse/agitarse el vial suavemente durante unos minutos hasta obtener una solución reconstituida clara. Debe evitarse la agitación demasiado vigorosa para evitar que se produzca espuma. La reconstitución será completa, normalmente, al cabo de 15 minutos. Antes de utilizar la solución reconstituida hay que revisarla cuidadosamente para asegurarse de que la sustancia se encuentra diluida. También habrá que controlarla visualmente para verificar la ausencia de partículas. Las soluciones reconstituidas de CUBICIN varían en color desde un amarillo pálido hasta un marrón claro. La solución reconstituida debe entonces ser diluida con una solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico (volumen típico de 50 ml) y perfusionada durante 30 minutos. La estabilidad física y química durante el uso de la solución reconstituida en el vial ha sido demostrada para 12 horas a 25° C y hasta un máximo de 48 horas si se mantiene refrigerada (2° C - 8° C). El tiempo combinado (vial y bolsa para la perfusión) a 25° C no debe exceder las 12 horas (24 horas si se refrigera). La estabilidad de la disolución en bolsas para la perfusión se ha establecido en 12 horas a 25° C ó 24 horas si se mantiene refrigerada a 2° C - 8° C. Desde un punto de vista microbiológico debería ser usada inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenaje durante el uso es responsabilidad de quien las utiliza y, normalmente, no debería ser superior a las 24 horas a entre 2 y 8° C, a no ser que la reconstitución/disolución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. CUBICIN no es física ni químicamente compatible con disoluciones que contengan glucosa. Las siguientes sustancias han demostrado ser compatibles cuando han sido añadidas a soluciones para perfusión que contienen CUBICIN: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacino, dopamina, heparina y lidocaina. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos que no sean los arriba mencionados. Los viales de daptomicina son solamente para uso único. Todo resto del vial que no haya sido utilizado debe ser eliminado. 43 PROSPECTO : INFORMACION PARA EL USUARIO CUBICIN 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión daptomicina Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. <Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas. Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.> Si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversos descritos de forma grave, informe a su médico o farmacéutico. En este prospecto: 1. Qué es CUBICIN y para qué se utiliza 2. Antes de recibir CUBICIN 3. Cómo se administra CUBICIN 4. Posibles efectos adversos 5 Conservación de CUBICIN 6. Información adicional 1. QUÉ ES CUBICIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA El principio activo en CUBICIN polvo para concentrado para solución para perfusión es daptomicina. Daptomicina es un antibiótico capaz de detener el crecimiento de ciertas bacterias. CUBICIN se utiliza para tratar las infecciones de la piel o de las capas tisulares por debajo de la piel en adultos (de 18 años o más). Según el tipo de infección o infecciones de que padezca, es posible que su doctor le prescriba otros antibióticos mientras reciba el tratamiento con daptomicina. 2. ANTES DE RECIBIR CUBICIN No debe recibir CUBICIN: Si es usted alérgico (hipersensible) a la daptomicina o al hidróxido sódico. Tenga especial cuidado con CUBICIN: - Consulte a su doctor en el caso de que usted padezca, o haya padecido anteriormente, problemas renales. Puede que en algunos casos sea necesario cambiar la dosis de daptomicina (ver sección 3 de este prospecto). - Ocasionalmente, los pacientes que reciban CUBICIN pueden desarrollar hipersensibilidad, dolor o debilidad musculares (ver sección 4 de este prospecto para más información). Si esto sucede su doctor se asegurará de que se le realice un análisis de sangre y le aconsejará si es recomendable o no que siga usando CUBICIN. Los síntomas desaparecen generalmente en el plazo de unos pocos días tras la suspensión del tratamiento con CUBICIN. - Incluso si no padece ninguno de estos síntomas, su doctor le realizará varios análisis de sangre para controlar la salud de sus músculos, tanto antes de que comience a recibir daptomicina así como frecuentemente durante el tratamiento. 44 - - - Consulte a su doctor en el caso de que usted note hormigueo o entumecimiento en las manos o en los pies, pérdida de la sensibilidad o dificultades de movimiento mientras esté recibiendo daptomicina. Puede ser necesario en algunos casos parar el tratamiento. Si pesa usted mucho más de lo que debiera existe la posibilidad de que sus niveles sanguíneos de daptomicina sean superiores a los encontrados en personas de peso medio, y que por lo tanto necesite un control más estricto en casos de efectos adversos. Los antibióticos pueden causar diarrea. Por favor, consulte con su doctor si está usted sufriendo diarrea antes de que se le administre CUBICIN. Si usted desarrolla una diarrea durante el tratamiento, especialmente si ve sangre mezclada con las heces, consulte con su doctor inmediatamente. Se ha descubierto que la daptomicina interfiere con pruebas de laboratorio que miden la capacidad de aglutinación de su sangre. Los resultados pueden sugerir una mala aglutinación, a pesar de que de hecho no existe ningún problema. Por lo tanto es importante que su doctor tenga en cuenta que usted está recibiendo CUBICIN. CUBICIN no debe utilizarse en niños o adolescentes (menores de 18 años). Uso de otros medicamentos: Es importante que usted diga a su doctor, enfermera o farmacéutico si está tomando CUALQUIER otro medicamento o si lo ha tomado recientemente, incluso si lo compró sin necesidad de una receta médica. Informe a su doctor si está usted tomando: - medicamentos llamados estatinas o fibratos (para bajar el colesterol) o ciclosporina. Es posible que aumente el riesgo de efectos adversos que afectan los músculos en caso de que tome alguno de estos medicamentos (y algunos otros que pueden afectar los músculos) durante el tratamiento con daptomicina. Su doctor puede decidir no administrarle daptomicina o suspender la otra medicación por cierto tiempo. - medicamentos para aliviar el dolor llamados antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o inhibidores de la COX-2 (p.ej. celecoxib), puesto que pueden interferir con la daptomicina en el riñón. Embarazo y lactancia Debido a la falta de información, por lo general no se le administra daptomicina a mujeres embarazadas a no ser que sea absolutamente necesario. Consulte con su doctor si está usted embarazada, cree que puede estarlo, o trata de quedarse embarazada. No debe usted dar el pecho si le está siendo administrado CUBICIN porque podría pasar a la leche del pecho y afectar al bebé. Conducción y uso de máquinas No es probable que CUBICIN afecte su capacidad para conducir y utilizar máquinas. 3. CÓMO ADMINISTRAR CUBICIN Su medicamento le será administrado normalmente por un doctor o por un-a enfermero-a. La dosis a administrar dependerá de su peso. Para adultos (18 años y más), incluidas personas de más de 65 años, siempre y cuando sus riñones funcionen bien, la dosis usual es de 4 miligramos (mg) por cada kilogramo (kg) de peso corporal, una vez al día. Esta dosis se administra directamente a su circulación sanguínea (en una vena) durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. 45 Si sus riñones no funcionan bien, puede ser necesario tener que reducir la dosis a 4 mg/kg administrados los días alternos. Si recibe usted diálisis y la próxima dosis de daptomicina cae en un día de diálisis, debe administrarse después de la sesión de diálisis. Un tratamiento completo se prolonga normalmente durante entre 7 y 14 días. Su doctor decidirá la duración de su tratamiento. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Como todos los medicamentos, CUBICIN puede causar efectos adversos. - Consulte con su doctor si experimenta usted dolor, hipersensibilidad o debilidad musculares de origen desconocido. Esto se debe a que, en raras ocasiones, los problemas musculares pueden ser graves, incluyendo la degradación muscular, lo que puede desembocar en un daño renal. - Consulte con su doctor, enfermero-a o farmacéutico-a si sufre usted hormigueo, entumecimiento, ardor, hipersensibilidad, debilidad, sobre todo en los dedos de las manos y de los pies, o cualquier sensación inusual en su cuerpo mientras reciba CUBICIN. Estos síntomas pueden requerir análisis especiales. Los efectos adversos más comunes que han sido observados en más de 1 entre 100 pacientes tomando CUBICIN son: dolor de cabeza, diarrea, malestar (náuseas o vómitos), infecciones fúngicas, tales como afta, exantema, dolor, picor o enrojecimiento en el lugar de la inyección; niveles anormalmente elevados de las enzimas hepáticas o de una enzima que se encuentra en el músculo (CPK) pueden aparecer en un análisis de sangre mientras usted está usando daptomicina. Los efectos adversos poco frecuentes observados en más de 1 de cada 1000 pero en menos de 1 de cada 100 pacientes que están usando CUBICIN son: infección del tracto urinario, aumento del número de pequeñas partículas sanguíneas llamadas plaquetas, las cuales pueden aumentar la tendencia a desarrollar trombos, niveles disminuidos de glóbulos rojos en la sangre (anemia), disminución del apetito, niveles elevados de azúcar en la sangre, mareo, ansiedad, dificultad para conciliar el sueño, hormigueo o entumecimiento en las manos o en los pies, alteraciones del sentido del gusto, cambios del ritmo cardíaco, sofocos, presión arterial alta, presión arterial baja, estreñimiento, dolor abdominal, indigestión, inflamación de la lengua, amarillamiento de la piel y de los ojos, inflamación con hinchazón de la piel o debajo de ella, picores, reacciones alérgicas en la piel, por ej. ronchas, dolor o debilidad muscular, dolor articular, inflamación e irritación de la vagina, dolor o debilidad generalizados, fiebre, cansancio, cambios en los niveles salinos en la sangre, cambios en las proteínas o enzimas en la sangre, lo cual puede ser un signo de problemas renales, hepáticos o musculares. Los efectos adversos muy raros que han sido observados en menos de 1 entre 10.000 pacientes usando CUBICIN son: problemas musculares graves (ver más abajo), niveles anormalmente elevados de ciertos tipos de glóbulos blancos en la sangre, reacciones alérgicas que pueden abarcar respiración difícil, exantemas con ampollas que a veces afectan la boca y los genitales, tumefacción en la garganta y baja presión arterial asociada con pérdida de consciencia, reacciones alérgicas repentinas con riesgo para la vida. También se han descrito sofocos durante el tiempo de la perfusión de daptomicina con mareos, desmayos y un sabor metálico en la boca. Muy raramente han ocurrido casos de dolor muscular (con la CPK aumentada) asociado a incrementos del nivel de otras enzimas, lo cual puede estar relacionado con un daño muscular. No obstante, tales cambios se resolvieron al suspender el tratameinto. 46 También muy raramente han ocurrido casos de reacciones a la perfusión, incluyendo los siguientes síntomas en diferentes combinaciones: frecuencia cardíaca acelerada, respiración sibilante, fiebre o temperatura alta, escalofríos o temblores, sofocos, mareo, desmayo y sabor metálico en la boca. Si cualquiera de las reacciones adversas se agrava, o si nota usted cualquier reacción adversa no listada en el prospecto, por favor, consulte con su doctor. 5. CONSERVACIÓN DE CUBICIN Su medicamento debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños hasta que se necesite. Su medicamento debe guardarse en la nevera (2°C – 8°C) y no debe ser utilizado después de la fecha de caducidad. Una vez que se haya disuelto el polvo en una solución y diluido listo para el uso, se le administrará a usted por lo general inmediatamente, aunque a veces pueda conservarse la solución de 12-24 horas. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL El nombre de su medicamento es CUBICIN, 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión - El principio activo es la daptomicina. - El otro componente es el hidróxido sódico. CUBICIN se dispensa en un vial de vidrio que contiene 500 miligramos (mg) de daptomicina en polvo. Antes del uso, el polvo de CUBICIN se mezclará con una solución estéril de cloruro de sodio o con agua estéril para producir un líquido. Este líquido se administra lentamente a su riego sanguíneo a través de un tubo de plástico introducido en su vena. Titular de la autorización de comercialización y fabricante Chiron Corporation Ltd, Symphony House, 7 Cowley Business Park, High Street, Cowley, Uxbridge, UB8 2AD, Reino Unido. Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail: Medicalinfo-europe@chiron.com Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al titular de la autorización de comercialización. El prospecto fue aprobado en {MM/AAAA}. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA): http://www.emea.eu.int/ <----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario: 47 Importante: Por favor, consulte el Resumen de las Características del Producto antes de su prescripción. Instrucciones de uso y manipulación Presentación de 500 mg: reconstituyendo con 10 ml de cloruro de sodio para la perfusión intravenosa al 0,9% se obtiene una concentración de 50 mg/ml. Los viales de 500 mg por vial pueden ser reconstituidos también con agua para inyección estéril. La daptomicina no es física ni químicamente compatible con disoluciones que contengan glucosa. Para reconstituir CUBICIN liofilizado debe utilizarse una técnica aséptica. La cápsula de cierre "flip off" de polipropileno debe quitarse para dejar visible la parte central del tapón de goma. 10 ml bien de cloruro de sodio 9 mg/ml, solución para inyección, o de agua para inyección deben inyectarse lentamente a través del centro del tapón de goma dentro del vial apuntando la aguja hacia la pared del mismo. El vial debe girarse suavemente para asegurar el completo humedecimiento del fármaco y después se deja reposar durante 10 minutos. Finalmente, debe girarse/agitarse el vial suavemente durante unos minutos hasta obtener una solución reconstituida clara. Debe evitarse la agitación demasiado vigorosa para evitar que se produzca espuma. La reconstitución será completa, normalmente, al cabo de 15 minutos. Antes de utilizar la solución reconstituida hay que revisarla cuidadosamente para asegurarse de que la sustancia se encuentra diluida. También habrá que controlarla visualmente para verificar la ausencia de partículas. Las soluciones reconstituidas de CUBICIN varían en color desde un amarillo pálido hasta un marrón claro. La solución reconstituida debe entonces ser diluida con una solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico (volumen típico de 50 ml) y perfusionada durante 30 minutos. La estabilidad física y química durante el uso de la solución reconstituida en el vial ha sido demostrada para 12 horas a 25° C y hasta un máximo de 48 horas si se mantiene refrigerada (2° C - 8° C). El tiempo combinado (vial y bolsa para la perfusión) a 25° C no debe exceder las 12 horas (24 horas si se refrigera). La estabilidad de la disolución en bolsas para la perfusión se ha establecido en 12 horas a 25° C ó 24 horas si se mantiene refrigerada a 2° C - 8° C. Desde un punto de vista microbiológico debería ser usada inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenaje durante el uso es responsabilidad de quien las utiliza y, normalmente, no debería ser superior a las 24 horas a entre 2 y 8° C, a no ser que la reconstitución/disolución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. CUBICIN no es física ni químicamente compatible con disoluciones que contengan glucosa. Las siguientes sustancias han demostrado ser compatibles cuando han sido añadidas a soluciones para perfusión que contienen CUBICIN: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacino, dopamina, heparina y lidocaina. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos que no sean los arriba mencionados. Los viales de daptomicina son solamente para uso único. Todo resto del vial que no haya sido utilizado debe ser eliminado. 48