Genética Rama de la medicina que se encarga del estudio de la herencia biológica. Esta dado por los genes · Genes: estructuras formados por ADN y ARN Necesario para el proceso de replicación Los primeros estudios fueron realizados por Gregor Mendel, por medio de la mezcla de diferentes variedades de guisantes, dio origen a la herencia (leyes de Mendel) Se determino la transmisión de ciertos caracteres estableciéndose conceptos como: · Herencia autosómica dominante: tipo de herencia en la que se necesita solo de un rasgo en un autosoma para su expresión · Recesivo: requiere para su expresión que este contenido en ambos autosomas Con el avance científico y tecnológico se ha establecido mayor conocimiento sobre la herencia Determinando que los genes se conforman de ADN Estos genes se encuentran en estructuras denominadas cromosomas ***1910, contribución del Dr. Thomas Hunt Morgan La herencia ligada al sexo Mosca Drosophila melanogaster Un rasgo se transmite únicamente a través del cromosoma sexual X ***En 1953, Watson y Crick determinaron la estructura del ADN Dos hélices formados por bases de nucleótidos ***1990, Proyecto Genoma Humano Principal objetivo codificar la secuencia de pares de bases químicas que compone el ADN ¿Cuales son los modelos de transmisión de una enfermedad hereditaria? ENFERMEDADES POR IMPRONTA GENOMICA El desarrollo normal de los mamíferos requiere de la expresión de los dos alelos heredados por ambos padres. Sin embargo ciertos genes son transcritos por solo un alelo parental, tiene una expresión monoalelica, proceso denominado impronta genómica. Marcaje de “etiquetas químicas”, que cambian la información del ADN, siendo una deleción, mutación, duplicación o alteración de la improntación del único alelo activo lleva a una alteración fenotípica: *Síndrome de Angelman *Síndrome de Prader Willi. Perdida de la contribución paterna o materna en la región cromosómica 15q11-13 Síndrome de Angelman. Es una enfermedad rara producida por una alteración cromosómica, 1 por cada 15000 a 3000 RN vivos Se caracteriza primordialmente por Discapacidad Intelectual, Microcefalia, risa paroxística (happy puppet face), Epilepsia, Trastorno espectro autista Hay una alteración en la copia del gen UBE3A materno La causa principal es una delecion en el locus (70-75%) Descrita por el Dr. Harry Angelman, en 1964 Su diagnostico es frecuente después de los 3 años. En niños menores se observa retraso en el desarrollo La alteración cromosómica se demuestra por medio de hibridación fluorescente (FISH) Metilación del ADN Con 6 mecanismos de alteración Los síntomas, DI, epilepsia (80%), hipotonía, mandíbula y lengua prominente Sialorrea, hipersensibilidad al calor, trastornos del sueño, hiperactividad El diagnostico se basa sobre estudios de cariotipo, FISH, metilación El tratamiento es sintomático El pronostico será en función de la severidad de los síntomas Sindrome de Prader-Willy. Trastorno genético caracterizado por falta de expresión de genes en el cromosoma 15 Se caracteriza por hipotonía, DI, obesidad, trastornos del sueño, respiratorios, diabetes, hipogonadismo Descrita en 1956, por los Dres. Andrea Prader, Alexis labhart, Heinrich Willi Incidencia 1 por cada 10000 a 30000 RN vivos Ausencia en la expresión de un alelo en el brazo largo del cromosoma 15, de origen paterno La delecion se observa en el 70% de los pacientes, con riesgo de recurrencia del 1% En etapas tempranas presenta una hipotonía central evidente, con trastornos en la deglución Retraso psicomotor/ Discapacidad intelectual, Falta de control de la saciedad, Hipogonadismo, hipopigmentacion, Trastorno obsesivo compulsivo, Talla baja Diagnostico con FISH El tratamiento es sintomático Enfermedades por Expansión de tripletes. Trastornos de origen genético caracterizado por una mutación que aumenta el numero de repeticiones de un triplete de nucleótidos en una sección determinada del ADN Los nucleótidos son los elementos básicos que forman una molécula de ADN Son cuatro tripletes normales CTG, CGG, GTC, GAA La mutación actúa únicamente aumentando el numero de repeticiones normales de tripletes La región cromosómica se hace inestable y tiende a aumentar el numero de tripletes *Corea de Huntington *Ataxia de Friedreich *Síndrome de X frágil *Distrofia miotonica *Ataxia espinocerebelosa La mayor parte son de herencia autosómica dominante Fenómeno de anticipación: en generaciones sucesivas la enfermedad aparece a edades mas tempranas y con mayor severidad Enfermedad de Huntington. Es una enfermedad neurodegenerativa, hereditaria autosómica dominante 1872, George Huntington describió el primer reporte El inicio de los síntomas se presenta en la tercera década de la vida Alteración en el gen del cromosoma 4p16.3, que codifica para la proteína Huntingtina Esta proteína interacciona con otras proteínas, del sistema Nervioso central, Tiene como función: comunicación interneural, regulación transcripcional, transporte intracelular, degradación celular Aquellas glutaminas con mas de 40 repeticiones tiene una penetrancia completa Cadenas con 60 repeticiones se expresa la forma juvenil Alteración en los ganglios basales Enfermedades ligada al cromosoma x El cromosoma X, es uno de los cromosomas sexuales del ser humano y otros mamíferos Se encuentra en el cromosoma 23, Tiene pocos genes , Solo el 1.7 codifica para una proteína funcional. Las alteraciones en el cromosoma sexual puede ser por aberración (sx de Klinefelter, Turner, Trisomia X) o mutaciones de genes En las enfermedades ligadas al cromosoma X, las mujeres podrán ser portadoras, enfermas o sanas. Mientras que en los hombre son sanos o enfermos *Hemofilia A, B *Síndrome de X frágil *Distrofia muscular de Duchenne *Síndrome de Cornelia de Lange *Enfermedad de Menkes *Síndrome de Rett Sindrome de X fragil Es el síndrome genético mas común asociado a Discapacidad intelectual, afecta principalmente a varones. Su nombre se debe a un estrechamiento del cromosoma X (Xq27.3) En 1991 se identifico el gen responsable Su prevalencia es 1 en 4000 -6000 Se origina por una expansión del triplete CGG Con un numero de copia mayor a 200 se presenta el fenotipo por metilación del gen (MFR1) Se caracteriza por Discapacidad intelectual, Cara alargada, Frente amplia y mentón prominente, Orejas grandes y separadas, hiperlaxitud. Autosomopatias Las anomalías genéticas están frecuentemente asociadas con anomalías morfológicas, bioquímicas o cromosómicas que proporcionan una base para su posible diagnostico. En 1959 se describe por primera vez un trastorno que se demostró por una alteración cromosómica, Trisomía 21 Las autosomopatías producen cuadros clínicos pocos específicos caracterizados por falta de crecimiento, bajo peso al nacer, malformaciones congénitas, osificación incompleta, Discapacidad intelectual. Las gonosomopatías producen efectos fenotípicos menos graves que las autosomopatias Los avances citogeneticos han permitido la demostración de otros síndromes genéticos Existen dos tipos de alteraciones cromosómicas, las que se producen por ganancia o perdida (aneuploidia) y las estructurales, pudiendo afectar a los autosomas o a los gonosomas Trisomía 13 (síndrome de Patau). Síndrome cromosómico congénito que se caracteriza por una copia adicional en el cromosoma 13. El 75% presenta una alteración de todo o una gran parte del cromosoma 13 Se debe a una no disyunción durante la meiosis sobre todo en el gameto femenino Un 20% se debe a traslocacion 5% de los casos es por mosaicismo Historia prenatal Presentan alteraciones ecográficas del SNC, cardiacas,renales detectables, así como polihidramnios u oligohidramnios en un 30% Se trata de la trisomía mas frecuente después de la 21 y 18 Su prevalencia es 1:12000 1:29000 nacidos vivos La tasa de abortos es del 1% Mas frecuente en el sexo femenino a Las manifestaciones clínicas: Defectos de línea media (holoprosencefalia), Labio y paladar hendido(60%), Onfalocele, 80% presenta malformaciones cardiacas, CIV. Malformaciones oculares como coloboma, microoftalmia, displasia de retina. Anomalías en las extremidades (camptodactilia, polidactilia, pie equino). Alteraciones renales, Criptorquidia, útero bicorne. Retraso en el crecimiento intrauterino Otras alteraciones menos frecuentes: microcefalia, meningocele, agenesia de cuerpo calloso, hipoplasia cerebelosa, trombocitopenia, ciclopia. El diagnostico se realiza en un 80% de forma prenatal, mediante hallazgos ecográficos Realizarse un cariotipo Diagnóstico diferencial: - Trisomía 18 - Síndrome de Meckel Gruber - Pallister Hall Pronostico: el 50% fallece en el primer mes de vida La supervivencia se debe mosaicismo y traslocacion al El riesgo de recurrencias es menor al 1% Trisomía 18 ( Síndrome de Edwards). Alteración cromosómica debido a la presencia de una copia adicional en el cromosoma 18 Su incidencia 1/6000 a 1/13000 nacidos vivos El 95-96% se debe a una no disyunción El resto de traslocacion los casos por Manifestaciones clínicas: Retraso en el crecimiento intrauterino, Hipotonía que luego evoluciona a hipertonía. Microcefalia, fontanela Diagnostico se realiza mediante cariotipo amplia. Catarata, coloboma, Micrognatia. Paladar ojival, hendido. Mano trisomica, sindactilia, pie equino, talón prominente. Hernia umbilical o inguinal, onfalocele. Riñones en herradura, hidronefrosis, criptorquidia, malformaciones uterinas. Cardiopatía congénita en el 90% de los casos (CIV, valvulopatia, coartación de la aorta, estenosis pulmonar, PCA, Tetralogía de Fallot). Hipoplasia o agenesia de cuerpo calloso, hidrocefalia, espina bífida. Piel marmórea, hirsutismo. Alteraciones intestinales como atresia. La mortalidad es del 95% en el primer año de vida La causa principal de muerte es la cardiopatía, neumonía. Monosomia 4p (síndrome de Wolf Hirschhorn) Síndrome polimalformativo Se produce por una deleción en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3) El cariotipo solo detecta 40-50% de los casos; con una mejor sensibilidad por el FISH o estudios de microarreglos La perdida de material genética produce una serie de manifestaciones clínicas casi constantes El 87% presenta una delecion de novo mientras que el 13% restante es por translocación cromosómica parental Se describió en 1961 por Cooper y Hirschhorn Estas alteraciones cromosómicas producen errores en los genes WHSC1, WHSC2, LETM1 Su incidencia es de 1/50000 a 1/20000 nacidos vivos Con predominio femenino en el sexo Existen manifestaciones que se consideran nucleares (cardinales), como facie en casco griego, RCIU, Epilepsia. Malformaciones cutáneas, musculo esqueléticas (60-70%), malformaciones del SNC (75-80%), inmunodeficiencias (69%). La confirmación diagnostica es a través de la demostración de la delecion en el cromosoma 4p16.3 Las manifestaciones clínicas = Faciales: microcefalia, puente nasal ancho y plano, frente alta, ojos grandes y protuberantes, surco nasolabial corto, micrognatia, asimetría facial. Discapacidad intelectual. Epilepsia. Perdida sensorial (hipoacusia). Estrabismo, coloboma, glaucoma. Escoliosis o cifosis Anomalías urinarias: hipospadias, agenesia renal, riñones en herradura, criptorquidia, reflujo vesicoureteral. Patología diafragmática, cardiaca Gonosomopatias. Síndrome de Turner. Es una entidad sindromica caracterizada por talla baja, disgenesia gonadal, hallazgos fenotípicos relacionados a una monosomia parcial o total del cromosoma X Se describió por primera vez en 1930 por Ullrich. Sin embargo fue hasta 1959 cuando se describió las bases genéticas. Su incidencia es de 1/2500-3000 RN vivos La monosomia parcial o total sucede por una no disyunción en la gametogénesis Un 50% de los casos son síndromes clásicos, 30% por mosaicismo y 20 % con dos cromosomas X pero uno incompleto. Es difícil establecer un genotipo fenotipo, sin embargo la alteración en el brazo corto representa casos con talla baja y la alteración en el brazo largo a disgenesia gonadal Manifestaciones clínicas: Puede sospecharse en el embarazo en productos con RCIU, malformaciones cardiacas, renales y linfáticas. Peso bajo, linfedema distal, cuello alado, implantación baja de orejas, LCC. Durante la infancia la Talla baja representa el signo cardinal, el 75% presenta un percentil inferior a 3 antes de los 5 años. Se hace mas evidente al llegar a la pubertad (inicia a partir de los 10 hombres, hombres 12). El hipocrecimiento es multifactorial en gran parte por la alteración en el gen SHOX y por resistencia a la hormona del crecimiento. Disgenesia gonadal. Desaparición temprana de las células germinales el 90% de los casos presentara insuficiencia ovárica, ausencia de caracteres sexuales secundarios. Amenorrea primaria e infertilidad Sin embargo pacientes con tejido ovárico residual funcional pueden presentar telarquia hasta un 15% y 30% si son 45X o mosaicismo respectivamente sin superar estadio II-III de Tanner Es necesario reemplazo complicaciones la terapia de para evitar Cardiopatia congénita, 30% de los pacientes presenta cardiopatía izq.: coartación aortica (30%), Válvula aortica bicúspide (30- 50%), Dilatación aortica 5% Malformaciones renales, 30 a 50% de los pacientes presentan malformación renal: Riñón en herradura, Doble sistema colector Fenotipo turneriano - Cuello alado ( facies de esfinge) - Epicanto, ptosis, estrabismo - Micrognatia, paladar ojival - Implantacion baja de pabellones auriculares - Pterigum colli - En las extremidades es notorio la asimetría de los segmentos corporales - Deformidad de Madelung - Linfedema distal Auditivo: 50 a 80% presentan recurrencia de OMA y mastoiditis Piel: Dermatitis atópica, hemangiomas, cicatrices queloideas. Ocular: Estrabismo (30%) antes de los 3 años, catarata, glaucoma, daltonismo Disección aortica 40% (coartación aórtica). Los pacientes adultos con Sx de Turner tiene mayor riesgo de presentar Sx metabólico (25-78%) condicionado por una resistencia a la insulina e hipogonadismo Hipertensión arterial. Aumenta 4 veces el riesgo de muerte por esta causa Riesgo de neoplasias Diagnóstico - Cariotipo: 46 xy. - Seguimiento con controles de BH, PFH, QS, ecocardiografía - Hormona del crecimiento debe aplicarse cuando la velocidad de crecimiento sea menor a la percentil 10 para su edad ósea. (perfil hormonal). - La dosis es de 0.045mgkd - Inducción de la pubertad a los 13 años de edad cronológica o 12 años de edad ósea con estrógenos Síndrome de Klinefelter. Gonosomopatia que se caracteriza por hipogonadismo masculino con atrofia y azoospermia, ginecomastia y tasa elevada de gonadotropinas Incidencia 1/1000 nacidos vivos Se debe a la presencia de un cromosoma X extra El 75% de los pacientes presenta un cariotipo 47 XXY El 20% cromosómicos. son mosaicos En la mayoría de los casos se debe a errores en la meiosis I paterna, por no disyunción Las manifestaciones clínicas: Son individuos altos y delgados, con piernas relativamente largas. El fenotipo es evidente en la pubertad, ante los signos de hipogonadismo (genitales pequeños y extremidades largas) en el adulto la esterilidad. En la variante donde existe mas de dos cromosomas X el fenotipo es más anormal, el desarrollo sexual es más deficiente y con mayor retraso mental SNC: Trastorno de aprendizaje, DI leve, ataxia, temblor de intención, trastorno del comportamiento, depresión Desarrollo sexual: La pubertad aparece a edad normal pero los testículos no se desarrollan. Los caracteres sexuales secundarios se desarrollan poco. Deposito de tejido graso tipo ginecoide Enfermedades autoinmunes: Existe mayor riesgo de enfermedades autoinmunes como Diabetes, AR, tiroiditis y Lupus eritematoso Mayor riesgo de neoplasia Ca de mama y tumores germinales Tratamiento sustitutivo con testosterona debe realizarse al inicio de la pubertad, promoverá el desarrollo de caracteres sexuales secundarios (no funcional) Fibrosis de los túbulos seminíferos, azoospermia. Síndrome XYY. Trastorno genético de los cromosomas sexuales donde el hombre recibe un cromosoma Y extra, produciendo el cariotipo 47 XYY Tienen mayor riesgo de presentar trastornos de aprendizaje y retraso en el desarrollo de lenguaje No existe un fenotipo especifico El CI puede tener 10 a 15 puntos por debajo del promedio Talla alta Su incidencia 1/1000 nacidos vivos Los niveles de testosterona son normales Ocurre por una no disyunción en la meiosis Síndrome de Down. Fue descrita inicialmente por John Langdon Down en 1866 Es un trastorno genético, caracterizado por una copia extra del cromosoma 21. Trisomia 21 Se caracteriza por discapacidad cognitiva, Rasgos físicos peculiares, talla baja, patologías asociadas Etiología: duplicación del cromosoma, 95% (trisomia). Translocacion Su incidencia es 1/700 nacimientos Incrementa el riesgo con la edad materna 35 a 39 a 1/300 40 a 44 años 1/100 nacimientos Mayor de 45 años 1/25 Diagnóstico Clínico - Fisura palpebral oblicua - Perfil plano ( cabeza) - Hiperlaxitud ligamentaria - Hipertelorismo - Cráneo cilíndrico - Pabellones auriculares displasico - Pliegue simiesco - Nariz pequeña o aplanada - Lengua protruyente + Cardiopatías ( PCA, CIV) 40% + Gastrointestinales ( hernia umbilical, atresia intestinal) 7% + Leucemia + Retraso psicomotor/ discapacidad intelectual 100% + Hipotiroidismo + Trastornos de la visión ( astigmatismo) 60% + Trastornos conductuales + Epilepsia + El encéfalo es mas pequeño que lo habitual + Menor número de neuronas en la corteza