ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
Anemias hemolíticas congénitas,
hemoglobinopatías y talasemias
Medicina Interna - Hematología
• Docente: Dra. Katya Urrutia Cuaresma
• Integrantes:
ü
Atau Gonzáles, Paul
ü
Ccahua Corimanya, Eddy
ü
Ccorahua Agramonte, Danitza
ü
Ferrell Llerena, Katherine Pamela
ü
ü
ü
ü
Quispe Palomino, Stephany Ivanka
Ramos Robles, Aris Andrea
Trujillo Mayorga, Juan Diego
Zapana Garayar, Miriam
CUSCO - PERÚ
CASO CLÍNICO:
ICTERICIA RECURRENTE EN HOMBRE DE 22 AÑOS
Presentación de un caso de esferocitosis hereditaria
Hombre de 22 años, remitido al Hospital Universitario de Neiva por cuadro de 8 días de ictericia, dolor en hipocondrio
derecho, fiebre, astenia, adinamia, epigastralgia y vómito.
Al examen físico: FC: 80xmin, FR: 18xmin, TA: 110/70, T: 35o C,
ictericia marcada,
abdomen doloroso a la
palpación, con hepatomegalia y esplenomegalia; en extremidades, evidencia de herida en mano derecha y
lesiones hiperpigmentadas en miembros inferiores.
Como antecedente de importancia, ictericia recurrente desde la niñez en él y en una hermana.
Exámenes:
• Uroanálisis y pruebas de coagulació: normales.
• Ecografía: esplenomegalia y colelitiasis.
• Los estudios para hepatitis viral, leptospira y hemoparásitos
fueron negativos, al igual que la prueba de Elisa para VIH.
• TC abdominal: descartó presencia de absceso hepático.
• Estudio coproscópico: sangre oculta en heces. Negativo para
parásitos intestinales.
Pinzon A, Vargas F, Lozano A. Ictericia recurrente en hombre de 22 años. Presentación de un caso de esferocitosis hereditaria. Rev Med. [Internet]. 2007
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Durante su 2do día de hospitalización: px desarrolló flebitis en miembro superior derecho, fiebre y
hematemesis, por lo que requirió de transfusión de hemoderivados, e inicio de tratamiento antibiótico con
oxacilina.
La endoscopia digestiva alta diagnosticó gastritis eritematosa plana del antro y los hemocultivos se
reportaron negativos.
• Se realizó aspirado de médula ósea: reportó hiperplasia ligera
megacariocítica y eritroide reactiva
•
Frotis sanguíneo: glóbulos rojos con moderada
hipocromia,
•
Otros exámenes de lab: Coombs directo negativo, reticulocitos
6%, hierro sérico: 39 µg/dl (VN 65-175), capacidad total de
fijación hierro: 397 µg/dl (VN 250-450), % saturación transferrina:
9,8% (VN 20-50), ferritina sérica: 311 ng/dl (VN 28-397) y
albúmina 3,8 g/dl.
anisocitosis escasa, con predominio de
macrocitos y presencia de esferocitos +.
Los glóbulos blancos y las plaquetas: normales.
Pinzon A, Vargas F, Lozano A. Ictericia recurrente en hombre de 22 años. Presentación de un caso de esferocitosis hereditaria. Rev Med. [Internet]. 2007
Con la historia de ictericia recurrente, la presencia de
hepato y esplenomegalia, anemia leve con
concentración de hemoglobina corpuscular alta y
hemólisis de causa no autoinmune con presencia de
esferocitos en sangre periférica.
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Diagnóstico:
Esferocitosis
Hereditaria.
Se solicitaron pruebas de fragilidad osmótica
y se inició suplencia de ácido fólico.
La prueba de fragilidad osmótica se reportó aumentada y la fragilidad osmótica
incubada por 24 horas a 37ºC confirmó el resultado.
La flebitis se resolvió y la fiebre desapareció.
Se ordenó vacunación con Pneumo23 y se programó para esplenectomia más
colecistectomia.
Los estudios de patología reportaron la presencia de hiperesplenismo secundario a
esferocitosis hereditaria y la vesícula biliar se muestra en la figura 3.
Pinzon A, Vargas F, Lozano A. Ictericia recurrente en hombre de 22 años. Presentación de un caso de esferocitosis hereditaria. Rev Med. [Internet]. 2007
DISCUSIÓN
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La esferocitosis hereditaria tiene comúnmente una historia familiar, donde los casos atípicos
pueden requerir de mediciones de proteínas de membrana eritrocitaria y de estudios genéticos
para aclarar la naturaleza de la alteración.
La esferocitosis hereditaria puede ser diagnosticada a cualquier edad y su presentación clínica va
desde formas asintomáticas, hasta cuadros de anemia severa que amenazan la vida.
Característicamente, la ictericia es intermitente y se asocia a hemolisis aumentada por situaciones
como exposición al frío, procesos infecciosos, estrés emocional y embarazo.
Los extendidos de sangre periférica revelan esferocitos, que en las formas leves de la enfermedad
pueden estar ausentes.
La esplenomegalia y bazo palpable es común. La litiasis biliar es frecuente sobre todo en px
jóvenes.
Pinzon A, Vargas F, Lozano A. Ictericia recurrente en hombre de 22 años. Presentación de un caso de esferocitosis hereditaria. Rev Med. [Internet]. 2007
ANEMIA HEMOLÍTICA
Acortamiento de
vida de eritrocitos
Congénitas
Adquiridas
Anemia
regenerativa
( reticulocitos ↑)
Herencia
↑ bilirrubina e
ictericia
Mecanismo Intrínsecas
Extrínsecas
CLASIFICACIÓN
Lugar de
Hemólisis Intravasculares
Moraleda JJ. Pregrado de Hematología. 4ta ed. Madrid: Luzán 5; 2017
Extravasculares
Hemólisis
Intravascular y
extravascular
Moraleda JJ. Pregrado de Hematología. 4ta ed. Madrid: Luzán 5; 2017
FISIOPATOLOGÍA
Moraleda JJ. Pregrado de Hematología. 4ta ed. Madrid: Luzán 5; 2017
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Son variables
Anemia
sintomática
Anemia
sintomática
•
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•
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•
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Dependen de la intensidad
de la anemia
Mareo
Astenia
Cansancio
Palpitaciones
Mareo
Astenia
Cansancio
Palpitaciones
+
+
Agudo o crónico
Malestar general
Dolor abdominal
Ictericia y/o palidez
Orina color rojo a tonos más oscuros
color “coca cola”
• Cansancio
• Palpitaciones
•
•
•
•
• Palidez mucocutánea
• Ictericia conjuntival
• Esplenomegalia
HC: datos hacia posible etiología de AH: velocidad de comienzo de síntomas,
antedecedentes f, transfusiones, litiasis, retraso crecimiento, malformaciones óseas,
úlceras en piernas.
Fisiopatología
Hemólisis
intravascular
agente externo que ha dañado o
desencadenado la hemólisis
Hemólisis
extravascular
Proceso crónico de hemólisis, en jóvenes o
niñxs, preguntar si es hereditaria
DIAGNÓSTICO
Moraleda JJ. Pregrado de Hematología. 4ta ed. Madrid: Luzán 5; 2017
ALTERACIONES HEREDITARIAS DE LA MEMBRANA
ERITROCITARIA
Membrana eritrocitaria
compuesta por una doble capa lipídica
atravesada por proteínas transmembrana
unidas a una red de proteínas del esqueleto
dentro de la célula.
permite a los hematíes ser flexibles y
deformarse al atravesar los capilares de la
microvasculatura.
Los defectos en la membrana provoca la
perdida de la capacidad de deformación y
acorta la vida media eritrocitaria
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
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•
•
•
Enfermedad de Minkowski-Chauffard
Forma más común de anemia hemolítica
hereditaria en Europa
mutaciones en los genes que codifican las
proteínas del esqueleto de la membrana
eritrocitaria.
Las mutaciones más frecuentes son betaespectrina, la proteína banda 3, la anquirina y
la proteína 4.2.
Se caracteriza por la pérdida de superficie de
la membrana celular y un cambio de la forma
del eritrocito de discoide a esferocítica.
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
CLINICA
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Presentan un síndrome hemolítico crónico de intensidad variable en
función al grado de anemia, reticulocitosis y actividad hemolítica.
Los casos leves presentan cálculos y cólicos biliares.
La esferocitos y reticulocitosis junto con esplenomegalia y/o
hiperbilirrubinemia orientan al diagnóstico.
●
En pacientes con hemólisis compensada se pueden producir
-Crisis hemolíticas, por infecciones virales, que cursan con esplenomegalia
(mononucleosis infecciosa)
- Crisis aplásicas en las infecciones por parvovirus B19 o virus influenza,
que provocan disminución de producción eritroide. O por agotamiento de las
reservas de folatos si no existe un aporte compensatorio adecuado.
●
●
En los casos moderados o graves la clínica puede aparecer en el periodo
perinatal, con anemia (Hb entre 8 y 11 g/dl, ), ictericia y esplenomegalia.
En los casos graves pueden requerir transfusiones periódicas, durante el
primer año de vida.
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
Diagnóstico
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Historia familiar de esferocitosis hereditaria,
ictericia, cálculos biliares y anemia.
hiperbilirrubinemia y esplenomegalia, en
extensión de sangre periférica con VCM bajo y
CHCM alta, aumento de los reticulocitos y test
de Coombs directo negativo
Diagnóstico sin pruebas adicionales.
●
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En ausencia de antecedentes familiares, el
diagnóstico diferencial más importante es AHAI, que
presenta esferocitos y datos de anemia hemolítica
regenerativa, pero con test de Coombs directo
positivo.
Hay que realizar otras pruebas de laboratorio:
○
Prueba de fragilidad osmótica, criohemólisis
○
Análisis por electroforesis de las proteínas de
membrana eritrocitaria
○
Estudio mutacional del gen que codifica la
proteína afecta.
○
El test EMA (eosina-5’-maleimida) por
citometría de flujo con mayor sensibilidad y
especificidad diagnóstica
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
Tratamiento
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●
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●
La esplenectomía, que permite alargar la vida media de
los hematíes.
Solo en anemias graves que requieren transfusiones
periódicas.
Antes de la cirugía, se recomienda vacunación contra
neumococo, meningococo y Haemophilus.
En niños posterior a los 6 años con la vacunación
adecuada, se recomienda profilaxis antibiótica.
En pacientes con anemia grave o en crisis aplásicas,
transfusión de hematíes y los suplementos de ácido
fólico, tratamiento quelante si es necesario.
En neonatos con anemia, agentes eritropoyéticos hasta
los 9-12 meses de vida.
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ALTERACIONES HEREDITARIAS DE LA MEMBRANA
ERITROCITARIA
Eliptocitosis congénita
Estomatocitosis congénita
Hematíes en forma ovalada o elíptica en sangre periférica.
inestabilidad de la membrana eritrocitaria, que conduce a la
transformación de la forma discoide a eliptocito, y en casos
graves, a la fragmentación de la membrana y de las formas
eritroides aberrantes (poiquilocitos, esquistocitos).
Es el resultado de defectos en las uniones laterales de
proteínas de la membrana del esqueleto (proteína 4.1,
espectrinas) y de la elongación irreversible del hematíe.
La esplenectomía mejora la sintomatología en casos con
anemia grave.
La forma grave de la eliptocitosis congénita es la
piropoiquilocitosis congénita para mutaciones en la
espectrina.
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defectos hereditarios de la permeabilidad de la membrana
del hematíe a los cationes divalentes (Na+ y K+).
Se caracteriza por un síndrome hemolítico crónico en el
que los hematíes presentan una palidez central en forma
de boca por la pérdida de una de sus concavidades.
Se distinguen dos formas:
Xerocitosis, donde se produce una deshidratación celular,
con aumento de la CHCM,y con anemia leve. (gen
Piezo1).
Estomatocitosis con hiperhidratación (hidrocitosis). los
hematíes de gran volumen y una disminución de la CHCM
con producen anemia más o menos grave.
ENZIMOPATIAS CONGENITAS
DEFICIENCIA DE LA GLUCOSA-6-FOSFATODESHIDROGENASA
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Es la eritroenzimopatía con hemólisis aguda más
frecuente.
ligada al cromosoma X que afecta a unas 400 millones
de personas.
Su prevalencia es mayor en zonas endémicas de
malaria por conferir una relativa protección contra esta
infección.
La G6PD es una enzima que interviene en la vía de las
pentosas-fosfato y que proporciona a las células
capacidad reductora, esencial para evitar el estrés
oxidativo celular.
Cuando los hematíes son sometidos a sustancias
oxidativas, no tienen capacidad para neutralizarlas y se
produce precipitación de la de hemoglobina (cuerpos
de Heinz) rigidez de la célula y hemólisis.
DEFICIENCIA DE LA GLUCOSA-6-FOSFATODESHIDROGENASA
Clínica
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No presentan clínica de forma habitual, aunque pueden sufrir
una crisis hemolítica intravascular aguda, caracterizada por
malestar, dolor abdominal o lumbar y orinas oscuras, cuando
se exponen a procesos infecciosos, a algunos fármacos o a la
ingestión de habas.
las crisis son autolimitadas.
En algunas variantes esporádicas, se produce una forma
crónica de anemia hemolítica congénita no esferocítica.
se ha observado mayor frecuencia de ictericia neonatal, con
riesgo de afectación neurológica (kernicterus) por niveles
elevados de bilirrubina.
En poblaciones con alta prevalencia de deficiencia de G6PD
es aconsejable una detección precoz, para instaurar medidas
que eviten la encefalopatía neonatal por hiperbilirrubinemia.
DEFICIENCIA DE LA GLUCOSA-6-FOSFATODESHIDROGENASA
Diagnóstico
●
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La prevalencia de la enfermedad en ciertas
poblaciones, antecedentes de exposición a
agentes oxidativos y la clínica de hemólisis
intravascular aguda.
Se confirma mediante la medición de la enzima de
la G6PD, realizarla una vez que se ha superado la
crisis aguda, ya que los reticulocitos tienen
proporcionalmente una cantidad de enzima mayor
(piruvatocinasa) y pueden ofrecer una medición
falsamente normal.
Tratamiento
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Las crisis agudas suelen ser autolimitadas,
aunque se debe mantener un buen grado de
hidratación y vigilar los posibles requerimientos
de transfusión de concentrados de hematíes.
Estas crisis se previenen evitando la exposición a
los agentes oxidativos.
En los casos de hemólisis crónica se puede
plantear realizar una esplenectomía si se
requieren múltiples transfusiones o se precisa
colecistectomía por cálculos biliares.
DEFICIENCIA DE
PIRUVATOCINASA
•
Origina que no
se
produzca
energía
suficiente en forma de
triptófano (ATP), en el
hematíe
para
mantener su función e
integridad celular
•
•
Casos graves infancia e incluso en
el feto, hydrop fetalis, en el recién
nacido con anemia e ictericia
requieren exanguineo transfusión
Casos leves: hemolisis crónica
compensada
con
transfusión
ocasional en caso de infección o
embarazo
• Diagnostico: det.
Piruvatocinasa eritrocitaria
• Indicado la esplenectomia
DEFICIENCIA DE PIRIMIDINA5- NUCLEOTIDASA
• Autosomico recesivo
• Produce A.hemolítica
compensada aunque
con eritroblastopenias
transitorias en infancia
• Diagnostico definitivo se
da con la medición de
actividad enzimática
intraeritrocitaria
HEMOGLONBINOPATÍAS
Y TALESEMIAS
INTRODUCCIÓN
Los trastornos congénitos de las hemoglobinas (Hb) pueden clasificarse en dos grandes grupos
1. Talasemias
2. Hemoglobinopatías estructurales
Disminución o ausencia de síntesis de al menos una de las
cadenas de globina que forman la Hb pero la cadena
sintetizada es normal (trastorno cuantitativo).
Síntesis en cantidades normales de una cadena de globina
anormal (trastorno cualitativo).
Cerca del 5 % de la población mundial es portadora de una
alteración en la síntesis de la hemoglobina.
2,4/1000 de los nacimientos en el mundo va a presentar una
de estas alteraciones sintomáticas. No obstante, la incidencia
es muy variable de unas regiones a otras.
El número de estas alteraciones descritas se incrementa cada
día, aunque la gran mayoría no afectan a la salud del
individuo en estado heterocigoto.
ESTRUCTURA NORMAL DE LA HEMOGLOBINA
Dos pares de
cadenas
de
globina idénticas, cada una de las cuales se
asocia a una porfirina que contiene hierro
(grupo hemo). Cada molécula de hemo se
asocia a una subunidad de globina, a nivel de
un residuo de histidina.
HEMOGLOBINA EMBRIONARIA
• Hb Gower I (ζ2 ε2), primera en aparecer, síntesis 6 semanas
• Hb Gower II (α2 ε2), entre semana 4 y 13
• Hb Portland (ζ2 γ2), ente semana 4 y 13
HEMOGLOBINA FETAL(α2γ2)
• Sintetizada en hígado, desde semana 8 hasta nacimiento constituye 75% Hb
• 6 mes de vida 3%, y en adulto 1%
• 2 subtipos, la α2 Gγ2, predomina en el feto, y la α2 Aγ2, residuos se ven en el adulto.
HEMOGLOBINA ADULTO
• HbA (α2 β2): principal, se sintetizan en eritroblastos (65 %) y reticulocitos (35%).
• Hb A2 (α2 δ2): en la electroforesis pequeña porción <3 % que no emigra con el
componente principal y permanece muy próxima al punto de origen.
TRASTORNOS DE LA HEMOGLONBINA
Hemoglobinopatías incluyen las hemoglobinopatías estructurales y los síndromes talasémicos
Mutaciones o deleciones en estas
regiones pueden determinar que no se
sintetice la cadena a pesar de que el gen
se encuentre intacto.
Las mutaciones a este nivel alteran la transcripción, y son la causa de las talasemias.
El ARN primario debe madurar y deshacerse de intrones no codificantes en splicing. Todo ello
da lugar al ARN mensajero (ARNm) maduro, que pasa del núcleo al citoplasma y es traducido en
los ribosomas con el resultado final de la formación de la cadena de globina.
Si los dos progenitores son
heterocigotos
para
una
variante de Hb, el 25 % de los
hijos serán homocigotos, el
25 % serán normales y el 50
% portadores. A veces, el
individuo
hereda
dos
variantes diferentes de la
cadena β, una de cada
progenitor
(estado
doble
heterocigótico). También la
patología del gen β se puede
asociar con α-talasemia, que
por
lo
general
influye
positivamente en la expresión
clínica
de
la
hemoglobinopatía.
PATOGENIA DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS Y DE LAS TALASEMIAS
HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES
• Nomenclatura: nombre decidido por su descubridor, lugar y tipo del Aa sustituido y
posición que ocupa en la hélice de la globina. Así la Hb S se designaría como
β6(A3) Glu-Val.
• Las alteraciones estructurales de la cadena β son más frecuentes que las de la α, y
entre las primeras se encuentran las tres variantes de mayor prevalencia: Hb S, Hb
C y Hb E. La Hb S y la Hb C predominan en individuos de raza negra aunque
también se observan en blancos europeos, y la Hb E en el sudeste asiático.
• Consecuencia final es alteración de las propiedades fisicoquímicas de la Hb, que
dependiendo del Aa mutado y de la posición que ocupe en la configuración
espacial de la molécula, cambiarán sus propiedades físicas, que se manifestarán.
Polimerización de las moléculas de hemoglobina
• Algunas variantes como Hb S, al desoxigenarse,
polimerizan y forman estructuras insolubles-cristalinas
alargadas denominadas cuerpos tactoides, alteran forma
hematíes y confieren rigidez a MC, favorece obstrucción
de microcirculación capilar.
• La Hb C en condiciones de hipoxia, ocasiona alteraciones
de forma del hematíe (dianocitosis), hemólisis moderada
y no crisis vasooclusivas.
Alteración de la afinidad de la hemoglobina por el
oxígeno
• En ocasiones, sustitución de algún Aa provoca
aumento de afinidad de la Hb por el oxígeno, lo que
dificulta su liberación tisular y, como consecuencia de
la hipoxia generada, cursa con poliglobulia familiar
(Hb San Diego).
Inestabilidad de la molécula de hemoglobina
• Algunas alteraciones implican cambios en lugares
esenciales
para
estabilidad
molecular,
se
desnaturaliza y precipita en agregados (cuerpos de
inclusión). Son visibles con tinciones especiales (azul
de cresil brillante) y provocan diferentes grados de
hemólisis crónica, a veces desencadenada o agravada
por infecciones o por la ingesta de sustancias
oxidantes (sulfamidas).
Acumulación de metahemoglobina
• Cuando la sustitución del Aa condiciona una disminución
de la afinidad por el oxígeno de la Hb, esta se encuentra
desoxigenada y determina la aparición de cianosis. En
otras situaciones los cambios reemplazan las histidinas
proximales o distales, lo que trae como consecuencia que
el átomo de hierro del hemo no se reduzca al estado
ferroso y
se mantenga en la forma férrica:
metahemoglobina (Hb M).
TALASEMIAS
• La disminución o ausencia de síntesis de una cadena de globina en las talasemias va a
determinar, por un lado, una menor hemoglobinización de los precursores eritroides y
hematíes maduros, que va a condicionar la existencia de microcitosis e hipocromía
• Se va producir un desequilibrio entre las cadenas deficitarias y no deficitarias,
precipitando las cadenas no deficitarias, las cuales van a interaccionar con las proteínas
de la membrana produciendo su desestructuración, lo que constituye el factor más
importante en la anemia.
Hemoglobinopatías
talasémicas
En estos casos las mutaciones afectan
tanto a la estructura de la molécula
como a su síntesis. Son alteraciones
que también cursan con microcitosis e
hipocromía, y
entre ellas se
encuentran la Hb E y la Hb Lepore.
Persistencia hereditaria de
hemoglobina fetal
La persistencia de Hb F enadulto tiene
mecanismos moleculares diferentes.
debida a grandes deleciones de los
genes β y δ con la pérdida de zonas
reguladoras de expresión de genes γ, o
a mutaciones en otros determinantes.
Hemoglobinopatías adquiridas
No existen aquí trastornos genéticos,
sino que la alteración de la Hb surge
como consecuencia de otros procesos.
Algunos ejemplos son la exposición a
tóxicos
que
da
lugar
a
metahemoglobina, carboxi-Hb o sulfaHb, o el aumento de la Hb H en las
eritroleucemias.
HEMOGLOBINOPATÍA S
•
•
•
•
•
Es la más frecuente en el mundo
distribución geográfica: paralelismo con
zonas de +presencia de paludismo
se transmite de forma autosómica
codominante.
sustitución de una única base: tiamina x
adenina en codón 6to de globina β:
cambio de GAG x GTG
El fenotipo clínico depende de que
falciformación sea más o menos
potenciada por la mutación coheredada
HEMOGLOBINOPATÍA S
Enfermedad Inflamatoria Crónica
• La rigidez de hematíes falciformes aumenta la
viscosidad sanguínea y provoca obstrucción
capilar (crisis vasooclusivas).
• hematíes adhesivos y su interacción con células
sanguíneas y del sistema inmune, promueven
inflamación, obstrucción vascular y daño del
endotelio que afectan los órganos vitales.
• hemólisis crónica libera Hg a la circulación,
desencadena inflamación y consumo de NO
(+estrés oxidativo)
Rasgo falciforme o rasgo drepanocítico:
• Asintomáticos
• en condiciones de hipoxia, infecciones o
deshidratación puede producirse falciformación
• hematuria
• hemograma es normal
• electroforesis de Hb: 55-60%Hb A y 30-50% Hb S
• Manejo: educar para que eviten situaciones que
produzcan hipoxia tisular o deshidratación importante
Enfermedad falciforme. Drepanocitosis.
Anemia de células falciformes
Clínica:
• asintomático hasta la segunda mitad
del primer año de vida
• individuos homocigotos (S/S) y
talasemia S/β0 tienen fenotipo más
grave que aquellos con S/C o
talasemia β+/S
• hemólisis y fenómenos
vasooclusivos: dolor agudo/crónico,
isquemia tisular e infartos
• SD anémico moderado, bien
compensado
• Manifestaciones agudas
• Manifestaciones crónicas
•
•
•
•
•
Datos de laboratorio:
anemia normocítica, normocrónica y
regenerativa: moderada hasta 6 meses,
persiste más grave toda la vida. (Hb: 5-10
g/dl).
Frotis de sangre periférica: drepanocitos,
punteado basófilo, eritroblastos circulantes y
cuerpos de Howell-Jolly
recuento de reticulocitos alto.
leucocitosis y trombocitosis discreta
elevación LDH (hemólisis crónica)
DX: métodos electroforéticos y cromatográficos
• electroforesis de Hb: banda de Hb S que
emigra más lentamente que la Hb F
• Concentración Hb A2: normal o leve
incremento
• Hb F: variable
• NO hay Hb A.
MANIFESTACIONES CRONICAS
Crecimiento y Desarrollo
Alteraciones de crecimiento, Retrasos de la pubertad, Hipogonadismo,
hipopituarismo, insuficiencia hipotalamica
Complicaciones
Esqueléticas
Niños (Dactilitis)
Adultos (Osteoporosis, necrosis avascular, osteomielitis, huesos largos)
Retinopatía
Consecuencia de isquemia y oclusión de la arteria retiniana, hemorragia
vítrea, desprendimiento de retina
Pulmonar
Hipertensión pulmonar, tromboembolismo crónico, (Riesgo elevado)
Cardiaco
Complicaciones cardiacas, disfunciones VI
Riñón
Insuficiencia renal (1/5 px), hematurias no dolorosas, infartos renales,
carcinoma medular renal.
Embarazo
Pre eclampsia, trombosis, infecciones, sd. Toracico agudo, en el primer
semestre (elevada mortalidad)
DATOS DE LABORATORIO
•
•
•
•
•
•
Anemia normocitopenica, normocrómica y
regenerativa
Hemoglobina: 5-10 g/dl
Sangre Periferica: Variable hematíes en forma
de hoz
• Puñeado Basofilo
• Eritroblastos circulante
• Cuerpos de howell-jolly
Recuento alto de reticulocitos
Leucocitosis y trombosis discreta
LDH elevada
DIAGNOSTICO
•
•
•
Electroforesis y Cromatografía de alta
resolución
• Banda de Hb
• Concentracion de Hb A2, normal o
ligeramente incrementada
Confirmación:
• Prueba de falciformacion añadiendo
agentes reductores a una gota de sangre
del px.
ADN: Diagnostico prenatal
Manejo multidisciplinario desde el
nacimiento
Educación del paciente y familiares
Extrema vigilancia en el paso de edad
pediátrica a la edad adulta
•
TRATAMIENTO
•
•
•
Manejo General:
• Busca Prevenir Complicaciones
•
Antibióticos:
• Niños: Penicilina V 125 A 250mg/c12h o
Eritromicina.
•
Vacunaciones
•
Manejo Del Sd Febril
• >38.5° Emergencia Medica
• Administracion De Antibióticos
Parenterales
•
Suplementos Vitamínicos
• Acido Flico 1mg/Dia
• Vit D
• Calcio
•
Hidorxiurea
• Disminuye Eventos Clínicos Graves
• Doisis Inicial: 10a15mg/Kg/Dia
•
Transfusión:
• Mejora oxigenación
• Disminuye % de Hb S
• Reduce morbilidad
•
Trombo profilaxis:
•
•
En pacientes que requieren reposo
Trasplante de progenitores hematopoyéticos:
• Unico tratamiento curativo
• Procedimiento de alto riesgo
• Enf falciforme grave en <16 años
• Anemia intensa
• Crisis vasooclutivas repetivas
• Infecciones graves
• Donante Sano Histocompatible
SINDROMES TALASÉMICOS
• Trastornos que en su mayoría son hereditarios con
carácter autosómico dominante.
• Alta prevalencia desde el mediterráneo hasta
indonesia
• β-talasemia
• Italia (2-15 %), Grecia (8 %), Chipre (18
%)
• α-talasemia
• Regiones tropicales y subtropicales de
asia
β-TALASEMIAS
•
•
Gen β en cada alelo
• β+ o β0, portadores asintomáticos
β-talasemias homocigóticas o dobles
heterocigotos:
• formas graves
• Alteraciones moleculares
• Mutaciones o inserciones o elecciones de
nucleótidos
• Alteran la transcripción, traducción y
procesamiento del pre-ARNm
MUTACIONES
•
•
•
Afectan la transcripción
• Zona promotora
• Reduccion leve de la síntesis de cadena
Afetan ARN
• Intrones en zonas 5’ y 3’
• Disminucion variable de la sintesis
Afectan la traducción
• Mas frecuentes
• Exones
• Determinando ausencia de síntesis por alelo mutado
• Otras hemoglobinopatías estructurales
• Fusión de genes:
• Hb Lepore
• Entrecurazmiento no
homologo entre el gen δ y β
• Codifican una cadena hibrida
FISIOPATOLOGÍA
Β-TALASEMIA HETEROCIGOTA
Se suele
descubrir el defecto incidentalmente en
sujetos asintomáticos, en un hemograma
de rutina
El déficit concomitante de hierro conlleva
una disminución de la Hb A, lo que, además
da errores diagnósticos
Hb A2 normal también hay que considerar el
diagnóstico de δβ-talasemia heterocigótica,
que cursa con niveles normales de Hb A2 y
moderadamente elevados de Hb F (5-20%), o
formas silentes de β-talasemia
Fisiopatología
B talasemia
homocigota
Β-TALASEMIA HOMOCIGOTA
(MAYOR O
ANEMIA DE COOLEY)
Se caracteriza por la necesidad de
transfusiones periódicas para poder
sobrevivir de los pacientes
Hb F no contiene cadenas β, los niños están
clínicamente normales en el momento del
nacimiento.
• la instauración de una anemia
• progresiva detención del crecimiento
• ictericia y hepatoesplenomegalia
• se producen cambios óseos que afectan al cráneo
(cráneo “en cepillo”, adelgazamiento de la cortical)
• la facies (facies mongoloide, prominencia de la
mandíbula) a la columna y a las extremidades
debida a la
herencia de un gen β-talasémico
de cada
progenitor
Son frecuentes las infecciones,
las fracturas patológicas por rarefacción
ósea y las cardiopatías por efecto de la
anemia y la hemosiderosis
Si no se les trata con un régimen
transfusional adecuado, la mayoría
mueren en la juventud por:
• miocardiopatía
• trombosis pulmonares
• infecciones.
Afectación orgánica del
corazón (miocardiopatía dilatada y pericarditis)
hígado (hepatitis crónica, fibrosis y cirrosis
glándulas endocrinas (diabetes mellitus, hipotiroidismo,
hipoparatiroidismo, hipopituitarismo y, menos
comúnmente, insuficiencia de las glándulas suprarrenales)
Si se inicia un programa de trasfusiones
periódicas, el crecimiento y el desarrollo es
normal hasta los 10 a 11 años a partir de esta
edad tienen riesgo de complicaciones (
sobrecarga de hierro post transfusional)
DATOS DE
LABORATORIO
La anemia es grave, con valores de Hb entre 3 y
6 g/dl con VCM y HCM bajos
patrón electroforético :
• mayor parte de la Hb es Hb F (60-95%)
• Pequeña parte Hb A2 y una cantidad
variable de Hb A
• habrá un aumento de la bilirrubina indirecta
y urobilinógeno como consecuencia de la
hemólisis
• La sobrecarga de hierro se reflejará con un
incremento del hierro y la ferritina séricos, y
una disminución de la capacidad de fijación
total de la transferrina.
frotis de sangre periférica, los hematíes son muy
hipocrómicos y microcíticos, con importante punteado
basófilo y dianocitosis
Β-TALASEMIA INTERMEDIA
Existen diferentes defectos genéticos desde
formas heterocigotas hasta formas homocigotas
junto con la asociación de otros factores o
moduladores genéticos
CASOS GRAVES
Susmanifestaciones clínicas son superponibles a
las de la talasemia mayor
• úlceras en las piernas
• los tumores
• las complicaciones trombóticas
• la hipertensión pulmonar
• el
desarrollo
de
aloanticuerpos,
autoanticuerpos y síndrome hiperhemolítico
base molecular que corresponde a homocigosis o doble
heterocigocia para genes β+-talasémicos, que determinan
una disminución leve de síntesis de cadena, o a la
combinación de un gen β0-talasémico
a base genética consiste en casos homocigotos o doble
heterocigotos con una sobreexpresión de las cadenas γ de
globina
relativamente frecuente que sea debida a la asociación de
una β-talasemia heterocigota con una triplicación o
cuadruplicación de genes α (ααα/αα o ααα/ααα)
menor frecuencia la base molecular corresponde a
variantes de hemoglobinas hiperinestables en estado
heterocigoto (β-talasemia dominante).
menos frecuente corresponde a homocigosis o doble
heterocigocia para genes talasémicos β+ o b0 asociados a αtalasemia.
TRATAMIENTO
la parte en esencial en el tratamiento
delas formas graves en la prevención de
las formas homocigotas mediante el dx
precoz de los portadores consejo
genetico y dx prenatal
Estos niños dependerán totalmente de las transfusiones,
pero antes de la primera transfusión es preciso:
El tratamiento se basa en la transfusión
periódica de hematíes para corregir la anemia
y quelantes
del hierro para prevenir la siderosis y la
hemocromatosis.
•
•
•
Asegurar que se han realizado todas las pruebas diagnósticas.
Considerar la inmunización contra la hepatitis B.
Plantear el trasplante de médula ósea alogénico (estudio HLA
de la familia).
TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Iniciar transfusiones en pacientes con un diagnóstico de certeza de talasemia debe
basarse en los hallazgos clínicos y en los datos de laboratorio.
•
•
•
•
La presencia de una anemia grave, con una Hb inferior a 7 g/dl durante más de 2 semanas
Exclusión de otras causas concomitantes como las infecciones, déficit de ácido fólico, sangrado o déficit de glucosa-6fosfato-deshidrogenasa (G6PD) se considera un CRITERIO SUFICIENTE PARA INICIAR LAS TRASFUSIONES.
En pacientes con Hb superior a 7 g/dl se debe considerar la existencia de otros factores que pueden indicar la
necesidad de iniciar un soporte transfusional; entre ellos se incluyen: retraso en el crecimiento, deformidades óseas y
aumento de la esplenomegalia.
La actitud terapéutica es hipertransfundir a estos niños, manteniéndoles siempre con Hb superiores a los 9-10 g/dl.
ESPLENECTOMÍA
La esplenectomía debe plantearse en niños mayores de 5 años, en las siguientes
circunstancias:
• Las necesidades de sangre superan los 200 a 220 ml de eritrocitos/kg
al año, especialmente si el bazo supera los 6 cm por debajo del
reborde costal.
• Si la esplenomegalia es masiva y sintomática.
• El niño tiene neutropenia y trombopenia por hiperesplenismo.
TRATAMIENTO CON QUELANTES DEL HIERRO
El tratamiento quelante debe
comenzarse:
• Generalmente después de los 2 años de
edad.
• Cuando el paciente ha recibido entre 10 y
20 transfusiones.
• Cuando la ferritina es mayor de 1.000 μg/l
o cuando la concentración de hierro
hepático (CHH) es superior a 3 mg Fe/g de
peso seco de tejido hepático.
El objetivo es mantener como niveles
óptimos de depósito de hierro una
combinación de:
• Una CHH menor de 7 mg Fe/g y una ferritina
inferior a 1.000 μg/l.
• Se debe evitar que los pacientes presenten
valores de hierro hepático superiores a 15 mg
Fe/g y una ferritina mayor de 2.500 μg/l, ya
que por encima de estos valores se observa
una alta probabilidad de enfermedad cardiaca
y muerte precoz.
En la actualidad disponemos de tres quelantes de hierro, la deferoxamina (DFO), la deferiprona (DFP) y el deferasirox (DFX)
Además de la corrección de la anemia y el
tratamiento y prevención de la sobrecarga de
hierro, habrá que considerar el tratamiento
de las diferentes complicaciones derivadas de
la enfermedad si fuera necesario (soporte con
ácido fólico, aporte hormonal, tratamiento de
osteoporosis, profilaxis antitrombótica).
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNICO
Constituye el único tratamiento curativo y debe plantearse en las formas graves. Su
resultado depende fundamentalmente de la situación clínica previa del paciente.
Si el paciente se encuentra en condiciones óptimas (mínima hepatoesplenomegalia, sin siderosis importante y sin fibrosis) y
el trasplante se realiza a partir de un hermano HLA idéntico, puede obtener una supervivencia libre de enfermedad del 94 %,
frente al 50 % en pacientes de mayor riesgo..
La sangre de cordón umbilical es una fuente alternativa de progenitores hematopoyéticos, con menor riesgo de
enfermedad de injerto contra receptor. Aunque la experiencia con este tipo de trasplantes todavía es muy
escasa, hay que considerar individualmente el balance riesgo/beneficio.
MODULADORES DE LA HEMOGLOBINA FETAL
FÁRMACOS
• hidroxiurea
• azacitidina
• Decitabina
• derivados de ácidos grasos
de
cadena
corta
(fenilbutirato y butirato)
inducen la expresión de los genes
que codifican las cadenas
gamma(𝛾),con
lo
que
se
disminuiría el desequilibrio entre
cadenas de tipo β y de tipo 𝛼.
Algunos de estos tratamientos experimentales han dado buenos resultados en ensayos
clínicos iniciales, aunque no han sido lo suficientemente favorables para fomentar el
desarrollo de ensayos a gran escala.
𝜶 - TALASEMIAS
90 % son el resultado de la deleción (pérdida total de un gen) de alguno de los cuatro genes de la
cadena 𝛼 (𝛼 𝛼 / 𝛼 𝛼 ), de los cuales dos son heredados del padre y dos de la madre.
10 % de las 𝛼-talasemias son debidas a mutaciones puntuales, inserciones o deleciones de
pocos nucleótidos, en los genes 𝛼 , y a este tipo se les denomina 𝛼-TALASEMIAS NO DELECIÓN.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
● Dependen del número de genes delecionados o del grado en que la mutación específica disminuye la
expresión del gen afectado en las 𝛼 -talasemias no deleción.
● La ausencia de un solo gen (-𝛼/𝛼𝛼) o portador silente no produce sintomatología ni alteraciones
hematológicas, mientras que la deleción de los cuatro genes (--/--) produce la muerte intrauterina.
● La deleción de un gen 𝛼 es la forma más frecuente y en España alcanza el 4,7 % de la población.
Portadores silentes de 𝛼-talasemia (-𝛼/𝛼𝛼)
•
•
Este tipo de 𝛼-talasemias se define por la deleción de un solo un gen 𝛼 (-𝛼/𝛼𝛼) y se denomina 𝛼+-talasemia heterocigota.
El paciente está totalmente asintomático; solo es posible diagnosticarlo mediante estudios familiares o de biología
molecular. Se observa en el 30 % de los afroamericanos. Los hematíes no son microcíticos o muy discretamente microcíticos,
y los niveles
Rasgo α-talasemia (-α/-α) o (--/αα)
•
•
•
Enfermedad de Hb H (-α/--)
α-Talasemia Homocigota
Consecuencia de la deleción de dos genes.
La pérdida de un gen α en cada cromosoma se denomina α+- talasemia homocigota,
dado que existe un defecto parcial de síntesis en cada alelo.
La pérdida de dos genes α en el mismo cromosoma se manifiesta por una abolición
total de la síntesis de cadena α, de ahí el nombre de α°-talasemia heterocigota. El
grado de reducción de la Hb es muy discreto.
• Es el resultado de la deleción de tres genes por la asociación de una α+-talasemia en un alelo y una
α0- talasemia en el otro.
• tienen entre un 5 % y un 40 % de Hb H (β4), de movilidad más rápida que la Hb A en la
electroforesis, y en fetos se observa Hb Bart (exceso de cadenas γ formando tetrámeros).
• tienen una expresión fenotípica de talasemia intermedia.
• La anemia es moderada (8 a 10 g/dl) y microcítica (VCM de 60-70 fl).
• El frotis de sangre periférica muestra hipocromía importante y dianocitosis.
• Otras alteraciones clínicas (esplenomegalia) y bioquímicas reflejan la anemia hemolítica de
intensidad moderada que se presenta en estos pacientes, a veces exacerbada por infecciones o por
la ingesta de sustancias oxidantes.
• La deleción de los cuatro genes α da lugar a la muerte intraútero o tras el parto por hipoxia,
a no ser que se realicen trasfusiones intraútero.
• La única Hb que poseen es la Hb Bart (𝛾4), con algo de Hb Portland (no sintetizan ni Hb A, ni
Hb F). No se ha descrito en personas de origen español.
DIAGNÓSTICO
Las deleciones específicas de los genes pueden identificarse por:
• Southern blot utilizando diferentes enzimas de restricción que den lugar a grandes fragmentos de ADN
y sondas complementarias para reconocer el tamaño de los fragmentos obtenidos con las enzimas de
restricción.
• Por PCR-gap utilizando primers que flanqueen los puntos de corte de las deleciones
• Por MLPA (multiple-ligation probe amplification)
Es muy sugerente que una persona es portadora del rasgo de α-talasemia si:
• Tiene anemia discreta o moderada, microcítica e hipocrómica.
• La Hb A2 es normal y no hay aumento de Hb F.
• El estudio del hierro es normal.
• Encontramos idénticos hallazgos en un pariente
ACTITUD TERAPÉUTICA
• Los portadores silentes o de rasgo α-talasémico no precisan tratamiento.
• Las personas con enfermedad de Hb H generalmente toleran bien la anemia sin requerir transfusiones.
• Estas pueden ser necesarias en crisis hemolíticas (ingesta de sustancias oxidantes) y raramente en niños
para prevenir el retraso mental o en el crecimiento. También son necesarias durante el embarazo.
Α -TALASEMIAS NO DELECIÓN
• Hasta la actualidad se han descrito más de 70 tipos diferentes de α-talasemias no deleción.
• La mayoría afectan al gen α2 y pueden alterar el procesamiento del ARN o la traducción sin que se halla
descrito hasta la actualidad ninguna mutación en los promotores de los genes α.
• La mayoría de estas mutaciones son privativas de pocas familias salvo las mutaciones que se presentan con
relativa frecuencia en algunas poblaciones.
• La gravedad del fenotipo α-talasemia se relaciona proporcionalmente con el número de genes afectados y el
grado en que la mutación específica disminuye la expresión de dichos genes. De esta forma, la expresión de
las α-talasemias no deleción que afectan al gen α2 son más graves que las que afectan al gen α1 y a las αtalasemias deleción, ya que se expresa de dos a tres veces más.
• En los casos de enfermedad de la Hb H donde el alelo α+ es por no deleción, la expresión es mayor que si
fuera por deleción, de forma que se pueden comportar fenotípicamente como una talasemia intermedia
grave o mayor. En algunos casos de α+-talasemia homocigota no deleción por cadenas hiperinestables como
la Hb Constant Spring o la Hb Agrinio, la expresión fenotípica no es de un rasgo talasémico α sino de una
enfermedad de la Hb H (talasemia intermedia).
FORMAS INFRECUENTES
Delta- Beta - talasemia. Hay una supresión de la síntesis de cadenas beta y delta ocasionadas por
deleciones de estos genes en el cromosoma 11. La forma heterocigota cursa de manera asintomática, con
elevación de la Hb F (5-20 %) y el resto de las Hb normales. El hemograma es muy parecido al de la b-talasemia
menor (microcitosis e hipocromía).
Hb Lepore y variantes. Es consecuencia de un crossing-over no homólogo entre los genes
beta y delta, con el resultado de un gen híbrido que codifica una globina mixta delta-beta,
pero cuya síntesis está disminuida. Hay formas heterocigotas y homocigotas con expresión
clínica similar a las beta-talasemias.
Persistencia hereditaria de Hb F. Este término agrupa una serie de trastornos en los que hay
una síntesis persistente de Hb F en la vida adulta por sobreexpresión de los genes gamma,
sin alteraciones hematológicas importantes.
REVISIÓN
DE
ARTICULOS
Las medidas más significativas son O min ,
DI max ( eje y el valor del índice de isotonicidad (o el
índice de deformabilidad máximo, DI max ) y O hiper .
El O min es el punto en el que los glóbulos rojos han alcanzado su valor hemolítico crítico, debido al desplazamiento
osmótico del agua hacia la célula en un ambiente hipotónico.
Los glóbulos rojos ahora esferocítos se lisarían con una disminución adicional de la osmolalidad adaptada
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
(A) Representación del frotis en el panel
izquierdo, Osmoscan (línea azul: HS leve,
línea roja: HS grave), histograma de EMA
en el panel derecho en casos de esferocitosis
hereditaria.
(B) Representación del frotis en el panel
izquierdo, Osmoscan en el panel central,
histograma de EMA en el panel derecho en
casos de anemia hemolítica.
(C) Representación del frotis en el panel
izquierdo, Osmoscan en el panel central e
histograma de EMA en el panel derecho en
casos de anemia hemolítica autoinmune.
ESFEROCITOSIS EN ANEMIA HEMOLITICA INMUNE
ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA
A) Representación del frotis en el panel izquierdo, Osmoscan en el panel
central (la línea azul representa un caso leve, la línea roja representa un caso
grave) e histograma de EMA en el panel derecho en casos de eliptocitosis
hereditaria con fragmentación severa.
(B) Cambios en el histograma EMA en un paciente con EH con
fragmentación severa al nacer, y mejoría 1 año después.
(C) EMA en un niño mayor que muestra un hombro izquierdo prominente,
pero fragmentación resuelta en su mayoría.
DEFICIENCIA DE
ENZIMAS
EN GLOBULOS
ROJOS
TRASNTORNOS
DEL
VOLUMEN
ERITROCITARIO
§
§
§
frotisnegras
en el panel
izquierdo,
Frotis (las-flechas
apuntan
a los estomatocitos clásicos y la flecha roja a un
- en
Osmoscan
en el panel central
estomatocito
"lápiz labial“.
de EMA
un caso
de deficiencia
de piruvato
quinasa.
Osmoscan - enhistograma
el panel central
- líneaennegra:
control;
línea amarilla:
esferocitosis
hereditaria, línea roja: estomatocitosis sobrehidratada y línea azul: estomatocitosis
deshidratada
Histogramas de EMA en el panel derecho en casos de histogramas de control de
superposición de estomatocitosis.
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
Moraleda JJ. Pregrado de Hematología. 4ta ed. Madrid: Luzán 5; 2017
Pinzon A, Vargas F, Lozano A. Ictericia recurrente en hombre de 22 años. Presentación de
un caso de esferocitosis hereditaria. Rev Med. [Internet]. 2007 [citado 01 abr 2021]; 15(1):
122-128. Disponible en: http://www.scielo.org.co/pdf/med/v15n1/v15n1a14.pdf