HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA SVH 2012

GUÍA DE HPN ‐ SVH
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA
NOCTURNA
GUÍA VENEZOLANA DE HPN
E L AB O R A D A P O R
EL GRUPO DE INTERÉS EN HPN
D E L A S O C I E D AD V E N E Z O L AN A D E H E M AT O L O G Í A
2012
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
GUÍA VENEZOLANA DE HPN
INDICE
INDICE
PRÓLOGO
INTRODUCCIÓN
SECCIÓN I.
Christiane Saltiel
LA HPN
COORD: Carlos Mendoza
A.
Definiciones y Clasificación
Carlos Mendoza
B.
Demografía
Christiane Saltiel
C.
Etiopatogenia y fisiopatología de HPN
Osiris da Costa
D.
Sindrome de Falla Medular y HPN
Juan Carlos Serrano
E.
Presentación clínica
Zulay Chona/Estela Avila
SECCIÓN II.
DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE PACIENTES CON
HPN
COORD: Marcos Hernández
A.
Diagnóstico y evaluación de pacientes con HPN
Elena Lisot
B.
Estandarización de detección de clones HPN por CF
R Devis/P Rodríguez/A Prado/A Oliveros
C.
Seguimiento clínico de pacientes con HPN
Chacenka Araujo/Hildebrando Romero
SECCIÓN III. TRATAMIENTO DE HPN
COORD: Exarela Salazar de Baena
A.
Eculizumab
Osiris da Costa
B.
Anticoagulación
Elena Nagy
C.
Terapia Transfusional
María Elena Gil
D.
Trasplante de CPH
F Ramírez/M Gutiérrez/M Hernández
E.
Otros tratamientos
Anna Russo/Zulay Chona
SECCIÓN IV. HPN Y EMBARAZO
Jaime Bracho
SECCIÓN V.
Joaquín Inaty
EMERGENCIAS EN HPN
SECCIÓN VI. REGISTRO VENEZOLANO DE HPN
Christiane Saltiel
SECCIÓN VII. REFERENCIAS
SECCIÓN VIII.
ADDENDUM
A.
Registro Internacional
Christiane Saltiel
B.
Normativas para centros de infusión de eculizumab
Dalia Velásquez de Lara
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INTRODUCCIÓN
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SECCIÓN I. LA HPN
C. ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HPN
Osiris da Costa, Médica Hematóloga, Banco Municipal de Sangre
La hemoglobinuria paroxítica nocturna (HPN) es una enfermedad clonal adquirida que afecta a la célula
hematopoyética pluripotencial. Se origina de una mutación somática en el gen PIG-A (glucosil fosfatidil
inositol de clase A) que codifica para una de las proteínas envuelta en la síntesis de
glicosilfosfatidilinositol (GPI). Esta molécula actúa como anclaje a la membrana citoplasmática y es
responsable de mantener adherida a la membrana a decenas de proteínas con funciones específicas,
cuya expresión será total o parcialmente deficientes en pacientes con HPN.
El gen PIG A se localiza en el cromosoma X, abarca 17 Kb del cromosoma (X p 22.1), consta de 5
intrones y 6 exones y es expresado de forma monoalélica. Todos los otros genes envueltos en la
biosíntesis de GPI son autosómicos. Una mutación simple en el gen PIG A es suficiente para romper el
ensamblaje de GPI, llevando a la pérdida completa de la función. La presencia de la mutación en el gen
PIG es una condición necesaria, pero no suficiente para el desarrollo de HPN, de hecho se ha
demostrado la presencia de células precursoras deficientes de GPI con mutaciones del PIG A en
individuos sanos. Así se piensa que el desarrollo de la enfermedad ocurre como consecuencia de 2
factores (teoría de la patogenia doble): 1- la mutación somática en el gen PIG A de una célula
hematopoyética pluripotencial y 2- la insuficiencia en la médula ósea que permite la ventaja proliferativa
del clon mutado respecto a las células normales, de modo que éste clon se convierte en dominante en
la médula ósea de dichos pacientes. Otros han propuesto que se requiere una segunda mutación para
dar la ventaja proliferativa al clon HPN ó incluso que estas células tienen menos apoptosis.
Hay una buena evidencia que sugiere que todos los pacientes que desarrollan HPN tienen falla de la
Médula ósea (aplasia o mielodisplasia) antes ó durante el momento del diagnóstico. La aplasia provee
el ambiente necesario para la expansión del clon HPN y pequeños clones se pueden encontrar en las
dos terceras partes de los pacientes con anemia aplásica. Se sostiene la hipótesis de que la evasión
inmune puede ser un mecanismo para la emergencia del clon HPN.
La molécula de GPI tiene una estructura altamente conservada a lo largo de la evolución. Consta de
una molécula de fosfatidil inositol, un núcleo glicano formado por una molécula de N- Glucosamina y 3
manosas y una molécula de fosfoetanolamina. La unión a la membrana se realiza a través de la
molécula de fosfatidil inositol que se inserta en la membrana lipídica mediante los ácidos grasos
situados en los carbonos 1 y 2 del glicerol. El primero de ellos se une a través de un enlace éter,
mientras que el segundo suele ser un ácido graso altamente insaturado como el ácido araquidónico que
se une como radical acilo. Un tercer ácido graso como el palmítico se une al inositol en los mamíferos.
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La biosíntesis de GPI es compleja, comienza en el retículo endoplásmico y se completa en la cara
interna del aparato de Golgi. Inicialmente se une una N acetilglucosamina al fosfatidilinositol por acción
de la enzima glucosiltransferasa. El producto resultante de ésta unión se desacetila para obtener
glucosamina fosfatidil inositol. A continuación la dolicol fosfato manosa y la fosfatidil etanolamina actúan
como donadores de manosa y fosfoletanolamina respectivamente. Luego se forma un complejo que se
compone de proteínas que se combinan con el precursor de GPI sintetizado y que es transportado al
Golgi donde las proteínas sufren modificaciones para insertarse finalmente en la membrana plasmática.
Se ha descubierto recientemente en células humanas, mecanismos alternativos de deficiencia de
proteínas de anclaje a GPI (GPI AP) y consiste en 2 raras formas heredadas de deficiencia de GPI AP.
La primera con mutación en la región promotora del gen PIG que rompe la unión del factor de
transcripción Sp1 a la mitad promotora, la deficiencia es mayor en los glóbulos blancos, no hay
deficiencia en los glóbulos rojos, así no hay hemólisis, pero si alto riesgo trombótico. a edad temprana.
La segunda forma tiene mutación en el gen PIGV y produce una forma de retardo mental severo con
aumento de fosfatasa alcalina. Se han descrito además formas adquiridas de deficiencia de GPI AP que
no comprometen al gen PIG A (ejemplo: Linfoma de Burkitt).
La cascada del complemento es una parte integral del sistema inmune innato. Está envuelto en
reacciones secuenciales que últimamente causan la lisis celular por opzonización y subsecuente
fagocitosis celular o por la formación de una fosfolipasa llamada complejo de ataque a la membrana
(CAM). El sistema de complemento es regulado por proteínas que se anclan a GPI.
El CD59 ó inhibidor de membrana de lisis reactiva (MIRL) ó protectina es una proteína de 18 kD que
inhibe la formación del complejo de proteínas del sistema de complemento C5b-9 de ataque a la
membrana. Si falta la expresión de CD59 se forma el complejo de ataque cuya consecuencia es la
formación de poros que conducen a la entrada de líquidos extracelulares y a la muerte de la célula. La
ausencia de CD59 en la superficie del eritrocito de HPN lleva a hemólisis intravascular. La hemólisis en
HPN es crónica debido al estado continuo de activación del complemento, pero pueden ocurrir
paroxismos debido a incremento de la activación del complemento por infecciones, cirugía, actividades
extremas ó alcohol.
El CD55 ó factor que acelera la degradación de las convertasas del complemento (DAF) es una
glicoproteína de 70 kD que regula la activación del complemento, por unión a las proteínas C4b ó C3b,
desplazando a las moléculas de C2a y Bb y así previene la formación del complejo C3-C5 convertasa,
esenciales para la amplificación de las secuencias de activación de las proteínas del sistema de
complemento. Se expresa en todos los tipos de leucocitos, eritrocitos y plaquetas. La ausencia de CD55
lleva a hemólisis extravascular, la cual tiende a ser menos evidente en pacientes con HPN ya que la
deficiencia de CD59, lleva a una destrucción más rápida del glóbulo rojo.
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Basado en la sensibilidad al ataque del complemento los eritrocitos en HPN se han clasificado en 3
grupos. La células tipo I son glóbulos rojos normales, las tipo III tienen deficiencia completa de las
proteínas de anclaje a GPI y las tipo II deficiencia parcial.
El CD14 es una glicoproteína de 55 Kd presente en grandes cantidades en la membrana citoplasmática
de monocitos y macrófagos y en menor cantidad en células dendríticas. La formación de complejos de
lipopolisacáridos bacterianos con el CD14, libera citocinas como FNT alfa e Interleucina 1 y 6, que
inducen la activación de células endoteliales, linfocitos T y linfocitos citolíticos.
Otras proteínas deficientes son CD16 (proteína que se une al FcyRIII de la inmunoglobulina), CD24 que
interviene en la activación y diferenciación de los linfocitos B, y CD52, CD58, CD66b, CD87, CD109 y
CD 157.
Muchas de las manifestaciones clínicas de la HPN son consecuencia de la falta de óxido nítrico (ON) a
nivel tisular. Normalmente el óxido nítrico es sintetizado en el endotelio y funciona para mantener las
propiedades vasculares y el tono muscular liso, relajándolo y causando vasodilatación y para limitar la
activación plaquetaria. En HPN la hemólisis intravascular genera gran cantidad de Hemoglobina libre
que se une al óxido nítrico. Además la liberación de arginasa dentro del suero durante la hemólisis
intravascular disminuye el sustrato arginina para el ON. La falta resultante de ON da las
manifestaciones de fatiga, dolor, espasmo esofágico, disfunción eréctil, deterioro de la función renal y
posiblemente trombosis, morbilidad cardiovascular e hipertensión pulmonar.
La trombosis es una complicación frecuente de la HPN y la causa principal de muerte, ocurre en cerca
del 40% de estos pacientes y compromete mas frecuentemente el sistema venoso. Los pacientes con
clonas de granulocitos de HPN de más de 60% tienen más riesgo, no está claro el mecanismo exacto,
pero la falta de ON, se ha asociado con aumento de la adhesión plaquetaria, agregación y formación
acelerada de cóagulo. La activación de la cascada del complemento y subsecuente generación de C5a
lleva a la expresión del factor tisular, un componente iniciador clave de la cascada de coagulación. La
fibrinólisis puede estar alterada en HPN dado que las células pierden el receptor de urokinasa anclado a
GPI, así como también se pierden los inhibidores de la vía del factor tisular que requiere de una proteína
chaperona de anclaje a GPI.
La exposición crónica a la hemoglobina libre debido a hemólisis puede causar acumulación renal de
hemosiderina, inflamación túbulo intersticial y daño renal. La hemoglobina libre disminuye el ON una
molécula crítica en regular el tono vascular con el mayor efecto sobre la arteriola renal aferente.
REFERENCIAS
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4(3): 219-224
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3.- De Almeida M, Arrais C, Yamamoto M, Figueiredo M, Hemoglobinuria paroxística nocturna: Da
fisiopatología ao tratamento. Rev Assoc Med Bras 2010; 56(2): 214-221
4.- Hernandez Campo P, Almeida J, Orfao A. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Med Clin.
Barcelona. 2008; 16: 617-630
5.- Peffault R, Yves J, Salanoubat c, Terriou L, Etienne G, Mohty M et al. Paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria: natural history of disease subcategories.
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E. PRESENTACIÓN CLINICA DE LA HPN
Estela Ávila, Médica Hematóloga, Hospital Universitario de Maracaibo.
La historia natural de HPN es un desorden crónico. El diagnóstico es más frecuente en adultos jóvenes,
con edad media alrededor de 30 años, sin embargo ocurre también en niños y edades avanzadas. La
supervivencia media de 10 a 15 años. (1) La enfermedad afecta igualmente ambos sexos, se ha
encontrado en todas partes del mundo y ocurre en individuos de cualquier estrato socioeconómico.
La hemoglobinuria nocturna de la cual la HPN deriva su nombre, es decir el paso de orina marronácea
roja en la mañana al levantarse, ocurre en solo una pequeña proporción de pacientes. Las crisis de
hemólisis pueden originarse por infecciones, cirugía y posiblemente, ejercicio extenuante (2). La
hemólisis es central en la patogénesis de la HPN y como consecuencia de la hemólisis intravascular
crónica, las manifestaciones clínicas de pacientes con HPN son derivadas de anemia hemolítica,
trombofilia y falla de la médula ósea, pero sólo la anemia hemolítica es la consecuencia directa de
inequívoca de la mutación somática del PIG-A (3).
La variabilidad de las manifestaciones clínicas ha llevado a la clasificación de HPN en subgrupos
clínicos que incluyen: HPN Hemolítica, HPN Trombótica o Clásica , HPN en el contexto de otras
enfermedades de la médula ósea como: Aplasia Medular (AA/HPN) y Sindromes Mielodisplásicos
(SMD/HPN) y HPN Subclínica o HPN de Laboratorio: referido a pacientes con un pequeño clon por
citometría de flujo, sin signos clínicos o de laboratorio de hemólisis (4).
Todos los pacientes con HPN manifiestan los signos clínicos y de laboratorio de anemia hemolítica
crónica: debilidad, disnea y palidez son frecuentes, particularmente cuando la anemia es bastante
grave. La esplenomegalia está presente en algunos pacientes, pero el del bazo es moderado (5). La
calidad de vida de los pacientes con HPN se ve seriamente afectada ya que el 96% de los pacientes
informa padecer fatiga, independientemete de la anemia y de las necesidades transfusionales. El 35%
de los pacientes con HPN mueren dentro de los primeros cinco años del diagnóstico, fundamentalmente
como consecuencia de ltrombosis e Insuficiencia Renal. Aunque la trombosis es la principal causa de
muerte, algunos mueren por complicaciones de falla medular, síndrome mielodisplásico, insuficiencia
renal y leucemia (6).
Manifestaciones Clínicas de HPN:
Debido a Hemólisis Intravascular: Anemia, Hemoglobinuria, Fatiga, Insuficiencia Renal aguda y
crónica,Infección urinaria recurrente, dolor abdominal, dolor en región dorsal, cefalea, edema.
Esofagoespasmo, disfunción eréctil, coledocolitiasis. Raramente: Pancreatitis Aguda, Disquinesia del
colédoco. Ulcera e isquemia de Duodeno o Colon.
Debido a Trombosis: Trombosis en venas abdominales: Budd-Chiari,
esplénica, mesentérica,
trombosis de vena renal. Hipertensión portal, varices esofágicas, venas abdominales dilatadas (cabeza
de medusa). Trombosis de vena cerebral: cefalea, trombosis de vena retiniana: pérdida de la visión,
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embolismo pulmonar. Rara: Trombosis de venas cutáneas, pioderma gangrenosa, Trombosis Arterial
(menos común), Infarto al Miocardio y Cerebral.
Debido a falla de Médula Ósea: Anemia, Infecciones, sangrado, dolor óseo, Sindrome Mielodisplásico.
Raro: Transformación a Leucemia Mieloide Aguda (7).
La lísis de los glóbulos rojos lleva a la liberación de la hemoglobina dentro de la circulación. La
hemoglobina se une a la haptoglobina siendo eficazmente depurada de la circulación. Sin embargo,
después que la capacidad de unión de la haptoglobina está saturada, la hemoglobina libre se encuentra
en el plasma de pacientes con HPN. La hemoglobina libre rápida e irreversiblemente se une al oxido
nítrico, lleva a la caída del nivel del óxido nítrico en sangre periférica. El óxido nítrico es un regulador del
tono del músculo liso .El oxido nítrico capturado por la hemoglobina libre lleva a la contracción del
musculo liso y como consecuencia vasoconstricción, contracción del intestino e hipertensión pulmonar.
Esos efectos podrían explicar muchos de los síntomas clínicos, que mejoran después del tratamiento
con inhibidores del complemento, como son: dolor abdominal, cefalea, edema, espasmo esofágico,
fatiga, dolor en espalda, disfunción eréctil (8).
HPN Hemolisis e IRC
Insuficiencia renal ha sido reportada como una complicación de HPN, el riesgo de disfunción renal se
incrementa con el tiempo del diagnóstico de HPN y el riesgo es de un 75% a los 30 años, con una
mortalidad entre el 8% y 18% (9).
Trombosis de la Vena Renal, Tubulonecrosis Aguda debido a nefropatía pigmentaria e infecciones
urinarias son las mayores causas de Insuficiencia Renal en pacientes con HPN. Trombosis de la Vena
Renal
está asociada con dolor en flanco y hematuria macroscópica. Tubulonecrosis Aguda e
Insuficiencia Renal Aguda, usualmente ocurre después de un ataque hemolítico mayor y es debido a
hemoglobinuria, toxicidad por del hierro y el hem, disminución de la perfusión renal y obstrucción tubular
con cilindros pigmentarios. Insuficiencia Renal progresiva ocurre después
de varios años de
hemoglobinuria y está asociado con glomerulonefritis, atrofia tubular y fibrosis intersticial.
Hemoglobinuria asociado con infecciones del tracto urinario recurrente, particularmente en pacientes del
sexo femenino con HPN. Siderosis del Riñon es encontrado por resonancia magnetic (9).
Trombosis en HPN
Los pacientes con HPN son más propensos a desarrollar trombosis venosa que compromete la vida,
particularmente en venas: cerebral, hepática, portal, mesentérica, esplénica y renal.
La trombosis es la complicación más temida, se presenta en 40% - 50% de los pacientes, incluso
recibiendo anticoagulantes y es la mayor causa de muerte en el 40% al 67% de los pacientes con HPN
(10), reportándose que el primer evento trombótico puede ser fatal o incrementar el riesgo de muerte 5 a
10 veces. La mediana de tiempo de aparición del primer episodio de tromboembolismo es entre 2.1 y
2.3 años después de haberse realizado el diagnóstico (11). La presentación clínica más frecuente en
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pacientes con HPN que desarrollan fenómenos trombóticos son las trombosis venosa profunda (TVP) y
el tromboembolismo pulmonar (TEP). Se pensaba que la trombosis venosa era más frecuente que la
arterial, más recientes datos clínicos obtenidos durante pruebas internacionales con inhibidores del
complemento en 195 pacientes con HPN, sugieren que la frecuencia de trombosis arterial está también
incrementada. La fisiopatología de trombosis en pacientes con HPN no está completamente entendida.
Los pacientes con un clon de HPN grande tienen más alto riesgo de desarrollar trombosis que con un
clon de HPN pequeño. Numerosos estudios se han realizado para explicar la trombofilia en pacientes
con HPN, ha sido identificado un incremento de la actividad fibrinolítica y procoagulante, sugiriendo
incremento de la generación de fibrina. Adicionalmente, varios defectos en el sistema fibrinolítico han
sido identificadas, incluyendo deficiencia del receptor activador del plasminógeno en los granulocitos
HPN. Las plaquetas de pacientes con HPN son deficientes en proteínas unidas a glicosilfosfatidilinositol
( GPI ) (12).
La trombosis evidente desde el punto de vista clínico puede presentarse en pacientes con hemólisis
mínima, sin antecedentes de transfusiones y con clones de HPN de tamaño pequeño. Las trombosis
venosas que comprometen la vida son particularmente venas cerebrales, hepática, portal, mesentérica y
renal (13). El riesgo de trombosis aumenta 4 veces por cada 10% de aumento en el tamaño del clon
(14). La cuantificación del dímero D de Fibrina en los pacientes con HPN podría ser de utilidad
diagnóstica y de seguimiento, así como el estudio de trombosis subclínica a través de imágenes por
resonancia magnética. La trombosis venosa es más frecuente que la arterial.
El 47% de los pacientes con HPN está en riesgo de tener hipertensión arterial pulmonar, ya que la
hemólisis resulta de la hemoglobina celular libre y consumo de oxido nítrico, manifestada por disnea en
el 66% de ellos (15). La exploración de la función cardiaca con un ecocardiograma y fracción de
eyección de ventrículo derecho, cuantificación del péptido natriurético de origen cerebral son de utilidad
en el diagnóstico y seguimiento de la hipertensión pulmonar y disfunción cardíaca derecha.
Las manifestaciones neurológicas: cefalea severa o dolor ocular en pacientes con HPN ,sin otra
manifestación neurológica puede ser debido a pequeñas oclusiones venosas. La trombosis venosa
cerebral franca es una complicación grave y poco frecuente de la HPN.
El embarazo en pacientes con HPN se ha asociado con aborto y tromboembolismo venoso, la tasa de
mortalidad materna y fetal es 8% y 4% respectivamente. Las mujeres jóvenes con HPN son un grupo
vulnerable de pacientes que debe ser atendido con especial interés y deben recibir anticoagulación
profiláctica durante el embarazo y post parto 65 semanas (16), (17), (18).
El riesgo de Leucemia es de 1% (10 a 100 veces más que la población sana), probablemente
relacionado con la aparición previa de Síndromes Mielodisplásicos. Sin embargo, el 25% de los
pacientes con HPN sobreviven más de 25 años y se ha reportado que 12% a 15% pueden experimentar
remisión espontánea.
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REFERENCIAS
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Hemoglobinuia. Hematology 2008. American Society of Hematology. Program Book 2008: 104-109.
8- Bessler M. and Hiken J: The Pathophysiology of Disease in Patients with Paroxysmal Nocturnal
Hemoglobinuia. Hematology 2008. American Society of Hematology. Program Book 2008: 104-109.
9- Bessler M. and Hiken J: The Pathophysiology of Disease in Patients with Paroxysmal Nocturnal
Hemoglobinuia. Hematology 2008. American Society of Hematology. Program Book 2008: 104-109.
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SECCIÓN II. DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE PACIENTES CON HPN
A. DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE PACIENTES CON HPN
Elena Lisot, Médica Hematóloga, Unidad de Trasplante Abrahan Sumoza, Valencia
La Hemoglobinuria paroxística nocturna es un diagnóstico clínico que debe ser confirmado mediante
citometría de flujo en sangre periférica para detectar la ausencia o deficiencia severa de PIG-A en dos o
más líneas celulares sanguíneas(1). El diagnóstico mediante citometría de flujo, será tratado aparte.
En cuanto al esquema de clasificación propuesto por el grupo internacional de interés en HPN, éste
incluye tres grandes categorías: 1. HPN clásica, abarca los pacientes con manifestaciones hemolíticas y
trombóticas; 2. HPN en el contexto de otros desórdenes primarios de médula ósea, como anemia
aplásica y síndrome mielodisplásico hipoplásico y 3. HPN subclínica, en la que existen pacientes con
pequeños clones de HPN pero sin evidencia clínica ni de laboratorio de hemólisis y trombosis (2).
Las manifestaciones clínicas incluyen:
Anemia: La anemia de la HPN usualmente es multifactorial y puede resultar de la combinación de
hemólisis y falla medular. La hemólisis intravascular con anemia moderada a severa, reticulocitosis e
incremento de LDH hasta 10 veces su valor es común en la HPN clásica(2). En los pacientes con falla
medular y clones de HPN, la médula ósea generalmente es hipocelular, trombocitopenia severa,
reticulocitopenia, y elevación modesta o LDH normal(3).
Trombosis: Las complicaciones trombóticas en HPN conllevan a morbilidad severa y constituyen la
causa más común de mortalidad en HPN. Pueden ocurrir en cualquier sitio, de cualquier manera, las
trombosis venosas son más comúnes que las arteriales. Los sitios frecuentes incluyen intraabdominal
(hepática, portal, mesentérica, esplénica, síndrome de Budd-Chiari) y cerebrales (seno sagital y
cavernoso). Asimismo son también frecuentes las trombosis venosas profundas, embolismo pulmonar y
dérmico(4)
Distonía de músculo liso: Dolor abdominal, espasmo esofágico, disfagia y disfunción eréctil son
síntomas comúnes asociados con HPN clásica, y son consecuencia directa de hemólisis intravascular y
liberación de hemoglobina libre(5).
Otras manifestaciones clínicas: Los pacientes con HPN tienen un incremento de 6 veces el riesgo de
enfermedad renal crónica e hipertensión arterial pulmonar leve a moderada(6)
Indicaciones de estudio
La HPN es una enfermedad sistémica caracterizada por la presencia de múltiples manifestaciones
derivadas tanto de la presencia de una hemólisis crónica intravascular como de los frecuentes
fenómenos trombóticos asociados. Es imprescindible la realización de una historia clínica detallada que
incluya una exhaustiva anamnesis y exploración física destinadas a detectar la presencia de los
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síntomas y signos más característicos, como los derivados de la hemólisis intravascular (orinas oscuras,
ictericia), de la anemia (astenia, disnea), de la disfunción de la musculatura lisa (letargia, disfagia, dolor
abdominal e impotencia) y de trombosis previas (dolor abdominal, disnea, focalización neurológica,
cefalea crónica). Debe descartarse la presencia de una clona GPI (-) mediante estudio de citometría de
flujo en aquellos pacientes con las siguientes manifestaciones:

Hemoglobinuria.

Hemólisis con prueba de antiglobulina directa negativa de causa no explicada.

Trombosis venosa en localizaciones inusuales (síndrome de Budd Chiari, vena mesentérica, eje
portal, venas cerebrales).

Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con evidencia de hemólisis.

Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente).

Síndrome mielodisplásico hipoplásico (especialmente en pacientes jóvenes).

Citopenias idiopáticas o mantenidas de significado incierto.
Evaluación inicial de los pacientes con HPN
Una vez confirmado el diagnóstico de HPN, y con el fin de determinar el grado de afectación por la
enfermedad y detectar aquellos eventos subclínicos, es necesario realizar de forma sistemática una
serie de exploraciones (8):
Exploraciones obligatorias
Análisis de laboratorio: Es imprescindible la realización de un hemograma completo con recuento de
reticulocitos y estudios bioquÍmicos que incluyan parámetros de hemólisis intravascular (lactato
deshidrogenasa [LDH], bilirrubina libre, haptoglobina, hemoglobinuria y hemosiderinuria) y control de la
función renal (creatinina y aclaramiento de creatinina), además del perfil ferrocinético y los valores de
vitamina B12, ácido fólico y eritropoyetina sérica(2). También es imprescindible la realización de un test
de la antiglobulina directa que descarte la anemia hemolítica autoinmune. Inicialmente, el diagnóstico de
HPN se basaba en un ensayo bioquímico, el test de HAM, en el que los glóbulos rojos eran expuestos a
suero acidificado. Bajo estas condiciones el complemento se activa mediante la vía alterna ocasionando
la lisis de las células con clona HPN. Este test consumía tiempo, no era específico y le faltaba
sensibilidad y estandarización. Fue reemplazado por la citometría de flujo en la década de los 90´s(9).
Aspirado de médula ósea: Debido a la frecuente asociación de la HPN con otras hemopatías, es
imprescindible la práctica de un estudio morfológico de médula ósea mediante aspirado, que incluya
tinción de hierro, para detectar rasgos displásicos. Se recomienda la realización de un estudio
citogenético para establecer el diagnóstico diferencial, puesto que si bien no se han identificado
14
GUÍA DE HPN ‐ SVH
alteraciones citogenéticas características asociadas a la HPN, puede ser de ayuda para establecer el
diagnóstico diferencial con los SMD(2).
Biopsia de médula ósea: Necesaria para descartar la presencia de una aplasia medular o mielodisplasia
asociadas. Aunque poco frecuente, está descrita la presencia de pequeñas clonas de hematíes GPI
negativos en casos de mielofibrosis(2).
Ecografía doppler abdominal: Hasta un 40% de los pacientes con HPN presentan enfermedad
tromboembólica clínicamente evidente, pero se desconoce la incidencia de episodios subclínicos. Una
de las localizaciones más frecuentes es la abdominal, sobre todo afectando las venas suprahepáticas
(síndrome de Budd-Chiari).
Ecocardiografía doppler y tomografía computarizada (TC) vascular pulmonar: La presencia de
hipertensión arterial pulmonar, ya sea por la existencia de tromboembolias pulmonares crónicas o por la
vasoconstricción secundaria a la depleción de óxido nıtrico es más frecuente en la HPN (50%) que en
otras anemias hemolíticas. Constituye una complicación grave y a menudo infradiagnosticada, puesto
que se tiende a atribuir la disnea a la anemia existente. Si en la ecocardiografía doppler hay evidencia
de hipertensión pulmonar, habrá que proceder a la realización de una TC vascular pulmonar para
descartar la presencia de tromboembolias pulmonares.
Exploraciones optativas (a valorar según cada caso concreto y a criterio clínico)
- Detección del propéptido natriurético cerebral (ProBNP) como marcador de daño miocárdico en caso
de detectarse hipertensión pulmonar, puesto que a menudo ésta se complica con disfunción del
ventrículo derecho.
- TC o resonancia magnética (RM) craneal en caso de síntomas neurológicos (crisis comiciales,
focalidad neurológica, cefalea, etc.) para descartar la presencia de complicaciones tromboembólicas en
esta localización.
- Tipaje HLA en vistas a un eventual trasplante de progenitores hematopoyéticos en aquellos pacientes
jóvenes, sobre todo si existe un componente de insuficiencia medular asociado.
- Es recomendable la realización de estudios de trombofilia para descartar situaciones que podrían
aumentar el riesgo trombótico.
Seguimiento
Estos pacientes requieren una monitorización estrecha con exámenes analíticos trimestrales que
incluyan un estricto control de la función renal, puesto que se han observado casos tanto de
insuficiencia renal aguda coincidiendo con los episodios agudos de hemólisis, como de insuficiencia
renal crónica por la hemoglobinuria persistente. Los estudios de citometrıa de flujo se repetirán
inicialmente a los 6 meses y posteriormente de forma anual para valorar la evolución de la enfermedad
mediante la cuantificación de la clona GPI (-)(7).
15
GUÍA DE HPN ‐ SVH
Figura 1. Exploraciones complementarias a realizar en pacientes con hemoglobinuria paroxística
DETECCIÓN DE CLON DE HPN POSITIVO
nocturna (tomado de 8)
REFERENCIAS
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2. Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. Blood. 2005; 106(12):3699-3709
3. Pu JJ, Mukhina G, Wang H, Savage WJ, Brodsky RA. Natural history of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria clones in patients presenting as aplastic anemia. Eur J Haematol. 2011;87(1):3745.
4. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood.
2013;121(25):4985-4996.
5. Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and
extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA.
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6. Hill A, Sapsford Rj, Scally A, et al. Under recognized complications in patients with paroxysmal
nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2012;158(3):409-414.
7. Socie G, Mary JY, de Gramont A, Rio B, Leporrier M, Rose C, et al. Paroxysmal nocturnal
aemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology.
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8. Urbano-Ispizua A, Gaya A, Colado E, et al. Diagnosis and treatment of nocturnal paroxysmal
hemoglobinuria. Med Clin (Barc). 2011;136(3):121–127.
16
GUÍA DE HPN ‐ SVH
9. Rosse WF. Dr Ham’s test revisited. Blood. 1991;78:547–550.
17
GUÍA DE HPN ‐ SVH
B. ESTANDARIZACIÓN DE DETECCIÓN DE CLONES HPN POR CITOMETRÍA DE FLUJO
Patricia Rodríguez Domínguez, Bioanalista, Banco Municipal de Sangre, Caracas.
El uso complementario de la CMF en el estudio de HPN, fue descrito por primera vez en 1985 y se ha convertido
en la prueba de oro para el diagnóstico de HPN, siendo recomendada por el Grupo Internacional de Interés en
HPN (de las siglas en inglés, I-PIG) (1,2). Ha sustituido las técnicas como la prueba de lisis de sacarosa y la
prueba de Ham (3), ya que permite la determinación específica y sensible en distintos linajes celulares e, incluso,
de pequeñas poblaciones con deficiencias parciales de proteínas ancladas a la molécula Glucosilfosfatidilinositol
(GPI-AP). Esto es importante en la aplicación clínica porque la mayoría de los pacientes con HPN nocturna tipo III
en más de 20% de los eritrocitos, tienen hemólisis clínicamente significativa, mientras que casi la mitad de los
pacientes con más de 50% de deficiencia de GPI en los granulocitos tienen un episodio de trombosis venosa en
los primeros años de diagnóstico (3).
En la actualidad el diagnóstico inequívoco de HPN requiere la demostración de la deficiencia de, al menos, dos
proteínas deficientes ancladas a GPI en; al menos, dos poblaciones celulares diferentes, con el fin de excluir los
casos que presentan deficiencias congénitas de un solo antígeno y obviar algunos problemas técnicos(2). En este
sentido se deben investigar como mínimo, dos proteínas o marcadores por línea celular. La detección de estas
células con déficit de GPI-AP, es decir clones tipo HPN, por CMF está basada en el estudio de la expresión de
dichas proteínas mediante el uso de anticuerpos monoclonales (AcMo) específicos contra las mismas en GR y
leucocitos (granulocitos y monocitos) o por unión directa a la molécula GPI misma, utilizando el FLAER(4). El
FLAER, (del inglés fluorecinated inactive aerolysin variant )es un derivado fluorescente de la toxina bacteriana de
la Aeromonas Hydrophila que se une directamente a la molécula GPI, y aunque se limita únicamente a leucocitos
(no a GR ni plaquetas), ha demostrado ser más sensible y eficiente en la separación entre los clones tipo I, II y III y
que además combinado con AcMo aumenta la especificidad y sensibilidad de la técnica (1, 3,4 5) de las cuales las
poblacione 2 y 3 sestan presentes en HPN y la 1 es normal. Aparte de la elección de AcMo , existe un importante
número de consideraciones en términos de conservación y método de procesamiento de la muestra, poblaciones
celulares a ser estudiadas, estrategias de selección de poblaciones, entre otros, que afectan la calidad y exactitud
del análisis por CMF , los cuales están recogidos en las tablas 1,2 y 3. ENVIAR INFORMACION CLINICA Y LDH
EN UI/L
DADA LA ALTA PREVALENCIA DE CLONAS DEFICIENTES DE GPI EN AAS Y EN MENOR GRADO EN
PACIENTES CON SMD, SE RECOMIENDA CUANTIFICARLAS EN AMBAS PATOLOGIAS.
DEBIDO A QUE SE CONOCE QUE EXISTE UNA PROPORCION DE 10 A 15% DE ENFERMOS CON
TROMBOSIS VENOSA O ARTERIAL EN QUIENES NO SE IDENTIFICAN ALTERACIONES DE LA
HEMOSTASIA, SE RECOMIENDA EL ESTUDIO
EN TODO PACIENTE QUE TENGA ANEMIA HEMOLITICA NO INMUNE, HEMOGLOBINURIA O CITOPENIAS
DE CAUSA DESCONOCIDAS
Tabla1.Consideraciones técnicas para el ensayo de rutina (tamaño del clon superior a 0,1%)
TIPO
DE ENSAYO
INDICACIÓN CLINICA
TIPO DE
MUESTRA
LÍNEAS CON
LIMITES DE
REFERENCIA
CÉLULARES#
Glóbulos
Rojos
MÉTODO
SENSIBILIDAD
Incubar
No Lisar
0,1%
(100.000 eventos en
(1,4,5)
ESTRATEGIA DE
SELECCIÓN DE
POBLACIONES
MARCADORES
INFORMATIVOS
Log SSC/FSC
ó
CD59*
18
GUÍA DE HPN ‐ SVH
RUTINA
HPN
CLÁSICA
Ó HPN
ASOCIADA A FALLA
MEDULAR
AA /SMD
SANGRE
PERIFÉRICA
Lavar
GR)
Log SSC/CD235a
Granulocitos●
Incubar
Lisar
Lavar
0,1%
(5-10.000 eventos
en
granulocitos)
SSC/CD45/CD33
ó
SSC/CD45/CD15
FLAER/CD24°
Monocitos●
Incubar
Lisar
Lavar
0,1%
(5-10.000 eventos
en
monocitos)
SSC/CD45/CD33
ó
SS/CD45/CD64
FLAER/CD14
*CD55, no recomendado por su expresión débil y heterogénea en GR.
°
Inconvenientes del uso de CD16; existencia de variantes polimórficas y pérdida en granulocitos displásicos y en eosinófilos.
CD59 no recomendado en leucocitos, por su expresión heterogénea en granulocitos y monocitos.
#Los linfocitos no son evaluables, debido a su vida media más prolongada
●CD55 y CD59 no recomendados en leucocitos debido a su altos coeficientes de variación en sujetos normales.
.
La tabla muestra 2 formas de analisis de las clonas HPN. En el método denominado de rutina se analizan
5.000 células o más y en el método de alta sensibilidad se analizan 250mil o más células en cada población
celular (eritrocitos, graniulocitos o monocitos).
La sensibilidad de la prueba aumenta en la medida en que se cuenten mayor cantidad de celulas. Las
estrategias para el análisis se muestran en la tabla 2
Tabla2. Consideraciones técnicas para el ensayo de Alta Sensibilidad (tamaño del clon inferior a
0,1%)(1,4,5)
TIPO
DE ENSAYO
ALTA
SENSIBILIDAD
INDICACIÓN
CLINICA
HPN
SUBCLÍNICA
(AA/ SMD)
TIPO DE
MUESTRA
SANGRE
PERIFÉRICA
(SP)
LÍNEAS
CÉLULARES
TÉCNICA
SENSIBILIDAD
Glóbulos
Rojos
Marcar
No Lisar
Lavar
Granulocitos
Marcar
Lisar
Lavar
0,01%
(1000.000 eventos
en GR)
0,01%
(100-250.000
eventos en
granulocitos)
0,01%
(100 -250.000
eventos en
monocitos)
Monocitos
Limitado*
Marcar
Lisar
Lavar
ESTRATEGIA DE
SELECCIÓN DE
POBLACIONES
MARCADORES
INFORMATIVOS
Log SSC/CD235a
CD59
SSC/CD45/CD15
FLAER/CD24
SSC/CD45/CD64
ó
SS/CD45/CD33
FLAER/CD14
´*Bajo % de monocitos en la sp.
DIAGNOSTICO DE HPN: se requiere la detección de deficiencia de 2 proteínas ancladas a GPI en al menos 2 de
las poblaciones (eritrocitos, granulocitos y monolitos)
PONER TODOS LOS PIES DE LA TABLA ORIGINAL
Tabla 3: Requerimientos de la Muestra para la Determinación de HPN por CMF(5)
RECOMENDACIONES DE LA MUESTRA. Cualquier anticoagulante, se prefiere EDTA. La muestra debe ser
analizada antes de 48 horas por que empiezan a morir leucocitos a temperatura ambiente
TIPO DE MUESTRA
SANGRE PERIFÉRICA*
ANTICOAGULANTE
VOLUMEN
CONSERVACIÓN
ESTABILIDAD
EDTA
HEPARINA
ACD
3 a 5 mL
20 a 28 °C
Hasta 48 horas
* No se recomienda usar médula ósea ya que dificulta la interpretación debido a la expresión heterogénea de las proteínas asociadas
a GPI, en los diferentes estadíos de maduración en las poblaciones, tanto de GR como de Leucocitos (5)
19
GUÍA DE HPN ‐ SVH
Uso de Controles Normales: Recomendado por la Sociedad de Citometría Clínica, con el objeto de asegurar un
ensayo bajo las condiciones de células normales expresando el 100% de los antígenos evaluados: Igualmente se
aconseja la verificación de controles internos; tanto positivos como negativos, en las poblaciones residuales de
muestras sospechosas de HPN, para confirmar la óptima reactividad de los marcadores usados en el
procedimiento.(5)
CONSIDERACIONES DEL REPORTE: En el reporte de Citometría deben indicarse los siguientes aspectos (5):
-Poblaciones Celulares Evaluadas
-Marcadores asociados a GPI-PA utilizados
-Estrategias de selección de las poblaciones celulares POR DISPERSION LATERAL Y FRONTAL
-Se deben identificar y clasificar cada tipo de clon (I, II y II) con su respectivo tamaño, en porcentaje, por línea
celular estudiada. Se reportará todas las poblaciones deficientes de gpi encontradas y su proporcion, precisando si
son tipon II o tipo III
-anexar imagenes informativas del análisis de CMF Representaciones tipo “Dot Plot” de las poblaciones de GR y
granulocitos evaluadas (Ver figura1)
-Conclusión y observaciones.
Figura 1. Representaciones tipo “Dot Plot” de las poblaciones de : A Granulocitos y B: Glóbulos Rojos.(5)
A
B
A .Granulocitos: combinación FLAER Alexa fluor 488/ CD24PE, donde se aprecian los tres tipos de clones: I (rosa), II (verde) y
III (azul). B. Glóbulos Rojos: Combinación CD235a FITC/CD59 PE y Clones tipo: I (rojo), II (azul) y III (verde)
PONER 3 EJEMPLOS DE REPORTE DE PATRICIA
REFERENCIAS
(1) Hernández-Campo P, Almeida J y Orfao Alberto. Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna.Med Clin (Barc)2008,
131(16):617-630.
(2)Richards S and Barnett David. The role of Flow Cytometry in the Diagnosis of Paroxysmal Nocturnal
Haemoglobinuria in the Clinical Laboratory . Clin Lab Med (2007) 27 577-590.
(3)Ceballos-López A, Saldaña-Vázquez R y col. Detección de clonas de hemoglobinuria paroxística nocturna por
citofluorometría de cuatro colores en un laboratorio de hematología del Noreste de México. Rev Hematol Mex
2012:13(3):95-98.
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
(4)Madkaikar
M, Maya G, Jijina
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and Ghosh K . Paroxymal nocturnal haemoglobinuria: diagnostic tests,
advantages, and limitations. Europ J of Haematology (2009) 83(503-511).
(5) Borowitz M, Craig F, DiGiuseppe J, Illingworth A, Rosse W, Sutherland R, Wittwer, C and Richards S.
Guidelines for the Diagnosis and Monitoring of Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria and Related Disorders by
Flow Cytometry. Cytometry Part B (Clinical Cytometry). 2010:78B:211-230.
21
GUÍA DE HPN ‐ SVH
SECCIÓN III. TRATAMIENTO DE HPN
A. ECULIZUMAB
Osiris da Costa, Médica Hematóloga, Banco Municipal de Sangre
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado indicado para el tratamiento de la hemoglobinuria
paroxística nocturna (HPN) que evita la formación del complejo terminal del complemento. Se une
específicamente y con alta afinidad a la proteína C5 del complemento previniendo su ruptura para
generar C5a un potente mediador pro inflamatorio y C5b el cual lleva a la subsecuente generación del
complejo terminal de complemento (C5b -9), el cual media la lisis celular.
En pacientes con HPN Eculizumab inhibe la hemólisis intravascular mediada por complemento. Los
componentes del complemento proximal a C5 los cuales son necesarios para la opsonización de
microorganismos y aclaramiento de complejos inmunes, permanece intacto
Eculizumab llevó a significativa mejoría en la medida de hipertensión pulmonar en un subgrupo de
pacientes en el estudio TRIUMPH (Transfusion reduction efficacy and safety clinical investigation), un
estudio multicéntrico doble ciego, placebo-control que usó Eculizumab en HPN y realizó evaluación a
las 26 semanas. Similarmente este estudio demostró que el consumo de óxido nítrico plasmático el cual
estaba marcadamente elevado a nivel basal, se reducía significativamente con eculizumab comparado
con placebo. Los niveles de péptido pro BNP que son marcador de resistencia vascular pulmonar y
disfunción del ventrículo derecho, que se encontraban elevados a nivel basal también se redujeron
significativamente en el grupo de eculizumab comparado con placebo.
Los niveles de ferritina se incrementaron en la medida que se redujo la hemólisis intravascular y se
redujo la pérdida de hierro en forma de hemoglobinuria.
En algunos pacientes tratados con eculizumab ocurre hemólisis a bajo nivel a pesar del adecuado
bloqueo del complemento a nivel de C5 y se debe al menos en parte a la persistente activación de las
fases tempranas de la cascada del complemento que lleva al depósito de C3 sobre los eritrocitos y
subsecuente hemólisis extravascular vía el sistema reticuloendotelial.
Eculizumab también disminuye la activación del sistema hemostático plasmático. Los niveles de
fragmento F1+2 de protrombina se redujeron significativamente en la semana 5 de tratamiento y esto se
mantuvo en la semana 11, tanto en los pacientes con ó sin tratamiento anticoagulante. Tambien se
redujeron los niveles plasmáticos de Dimeros D y de plasmina-antiplasmina. También se redujeron los
niveles de activador del plasminógeno tipo tisular, de moléculas de adhesión a las células vasculares
(VCAM) y factor de Von Willebrand. Después de la descontinuación de Eculizumab los pacientes tienen
alta posibilidad de riesgo trombótico.
22
GUÍA DE HPN ‐ SVH
En el estudio TRIUMPH se evidenció rápida disminución de los niveles de LDH y mejoría en los
instrumentos que evalúan la calidad de vida (HR-QOL. EORTC QLQ-C30 y FACIT.
Otro ensayo el SHEPHERD (Safety and efficacy of the terminal complememnt inhibitor Eculizumab in
patients with paroxismal nocturnal hemoglobinuria), fue un estudio abierto de brazo simple, para evaluar
un mayor rango de pacientes con HPN, también demostró disminución de la LDH y de la hemólisis, así
como el riesgo de tromboembolismo a las 52 semanas.
A largo plazo tanto en el estudio TRIUMPH como en el SHEPHERD, se
redujo el riesgo de
tromboembolismo en los pacientes que continuaron con eculizumab, con 81% de reducción en los
eventos tromboembólicos a los 36 meses de eculizumab en relación al pre tratamiento. y se mejoró la
función renal.
El eculizumab se ha usado en diferentes etapas del embarazo sin problemas.
La droga ha sido bien tolerada en adultos incluso los tratados por más de 5.5 años. La mayoría de los
eventos adverso fueron leves a moderados en intensidad e incluyeron cefalea (44-53%), nasofaringitis
(23-32%), dolor lumbar, tos fatiga. Las infecciones serias ocurrieron en 21% de los pacientes incluyendo
2 casos de sepsis por meningococo (a pesar de la vacunación previa) que fueron tratadas sin secuelas.
Otras infecciones fueron virales, respiratorias y urinarias. La inmunogenicidad que resulta de la
formación de anticuerpos contra el eculizumab, ocurrió en 1 paciente en el TRIUMPH y 2 pacientes en
el SHEPHERD, fueron transitorios, de bajo título y no redujeron la eficacia del tratamiento.
Dosis y administración de Eculizumab:
El Eculizumab debe guardarse refrigerado a 2-8ºC y requiere cadena de frío. Se administra por vía
endovenosa en una fase de inducción de 4 semanas, en la que se dan 600 mg cada semana, luego 900
mg en la semana 5, seguido de un mantenimiento de 900 mg cada 2 semanas. La infusión debe
administrarse en 25-45 minutos (preferiblemente 30 minutos) y los pacientes deben ser monitorizados
por una hora después de la infusión. No requiere pre medicación.
Para reducir el riesgo de infección meningocócica, todos los pacientes deben ser vacunados al menos 2
semanas antes del tratamiento con Eculizumab y revacunados si se requiere. Se usa la vacuna
conjugada que incluya los serogrupos A y C y es recomendada la vacuna conjugada tetravalente que
cubre los serogrupos A, C, Y y W 135
Durante el embarazo sólo se recomienda si el beneficio justifica el potencial riesgo para el feto. No se
conoce si Eculizumab se excreta por la leche humana.
Los ancianos pueden recibir Eculizumab y no hay evidencias de que se requieran precauciones
especiales.
23
GUÍA DE HPN ‐ SVH
Estudios preliminares en niños y adolescentes con las mismas dosis han demostrado reducción de la
LDH y de la hemólisis. Aunque los datos son limitados.
La seguridad y eficacia de Eculizumab en pacientes con deterioro renal ha sido la misma que en
pacientes con función renal normal y no se requiere ajuste de dosis. Los pacientes en diálisis pueden
ser tratados con las dosis standard ya que eculizumab no es removible durante la hemodiálisis.
Los pacientes que reciben Eculizumab pueden necesitar tratamiento con quelantes de hierro en caso de
sobrecarga, hierro en caso de deficiencia, ácido fólico, warfarina en el caso de antecedente de
trombosis antes del inicio de Eculizumab ó transfusiones si se requiere.
El tratamiento con Eculizumab es por tiempo prolongado y costoso, por lo que sólo está indicado en
aquellos casos con clínica de hemólisis severa, altos requerimientos transfusionales o con
complicaciones que pueden poner en peligro la vida. La HPN subclínica no se trata.
Indicaciones para el tratamiento con Eculizumab:

Requerimiento transfusional regular por hemólisis

Anemia hemolítica intravascular crónica con LDH > de 1.5 veces y clínica de hemólisis

Trombosis profunda

Insuficiencia pulmonar (disnea, dolor, hipertensión pulmonar)

Insuficiencia renal crónica grave atribuible a la hemoglobinuria paroxística

Afectación del músculo liso con episodios recurrentes de dolor intenso (lumbar, abdominal ó
espasmo esofágico)
REFERENCIAS
1.- Keating G, Lyseng Williamson K, McKeage K.Eculizumab: A guide to its use in paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. Biodrugs 2012; 26(2): 125-130
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3.-Luzzatto L, Risitano A, Notaro R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria AND Eculizumab. Hematológica 2010.
95(4): 523-526
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sustained decreces in markers of thrombin generation and inflammation in patients with PNH independent of its
effects on hemolysis and microparticle formation. Thrombosis research. 2012: 1-7.
24
GUÍA DE HPN ‐ SVH
5.- Helley D, Peffault de Latour R, Porcher R, Arrais C, Galy-Fauroux I, Matheron J et al. Evaluation of hemostasis
and endothelial function in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving eculizumab. Hematológica
2010. 95 (4): 574-580
6.- Parker Ch. Management of Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the Era of complement inhibitory therapy.
Hematology 2011: 21-29
Beneficios y limitaciones del Eculizumab en HPN.
Beneficios clínicos
Limitaciones
Rápida y sostenida disminución de la hemólisis
Aumento del riesgo de infección por Neisseria
con estabilización de los niveles de hemoglobina.
meningitidis. Por lo que los pacientes deben ser
Reducción de los requerimientos transfusionales
vacunados antes del inicio del tratamiento.
Mejoría de la calidad de vida
Información para la prescripción de Eculizumab (Soliris ®). Resumen.
Dosis
600 mg cada semana las primeras 4 semanas, seguido de 900 mg en la
semana 5 y luego 900 mg cada 2 semanas por tiempo indefinido
Administración
Infusión endovenosa en 100 ml de solución salina en 30 minutos
Disponibilidad
Vial de 300 mg en un volumen de 30 ml
Almacenaje
2-8ºC
Concentraciones séricas
Mediana del pico 194 ug /ml
Volumen de distribución
7.7. Lt
Eliminación
Mediana de 272 horas. Aclaramiento 22 ml/h
Contraindicaciones
Infección por Neisseria meningitis no resuelta ó que no hayan recibido la
vacuna.
Poblaciones especiales
No ajuste por función renal. No contraindicación en ancianos. Durante el
embarazo sólo si beneficio mayor que el riesgo. En mujeres con
potencial de embarazarse usar métodos anticonceptivos y descontinuar
lactancia durante el tratamiento
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
B. ANTICOAGULACIÓN
Elena Nagy, Médica Hematóloga, Hospital Miguel Pérez Carreño, IVSS, Caracas
La trombosis (principalmente venosa, pero también arterial) aparece en un porcentaje significativo
(entre el 40%) de los pacientes con HPN, representando el mayor factor pronóstico negativo en esta
enfermedad, respondiendo al 40-67 % de las muertes. Un primer evento Tromboembólico (TE) puede
ser fatal y aumenta 5 a 10 veces la incidencia de muerte en estos pacientes. El tiempo promedio de
presentar un evento TE es de 2,1-2,3 años del diagnóstico. 1, 2, 3, 4, 5
De estos eventos trombóticos, 25-33% son Trombosis Venosa Profunda (TVP) / Embolismo Pulmonar
(EP); 15-16% de los eventos trombóticos son Trombosis Arterial (TA) /Infarto Miocárdica (IM); 27-29%
son Trombosis en sitios inusuales, especialmente: venas hepáticas (Budd-Chiari, el cual se presenta
entre el 15 y 30% de los pacientes con HPN), esplénicas y venas cerebrales. 1, 2, 3, 4, 5, 6
Gracias a la realización de estudios de imagen sistematizados con resonancia magnética de alta
resolución en pacientes con HPN, ha sido posible demostrar la existencia de trombosis silentes a nivel
miocárdico especialmente. Estas investigaciones demuestran que quizás la prevalencia de la trombosis
en los pacientes HPN haya sido subestimada. 1, 2, 3, 4, 5, 6
La patogénesis de estos eventos trombóticos, muchas veces recurrente y progresivo a medida que el
daño endotelial es mayor, aún no está aclarado por completo y probablemente es multifactorial. 7, 8
Se plantean los siguientes mecanismos:
 hiperactividad de las plaquetas: está relacionada con la activación de las plaquetas por el
complemento. Las plaquetas en los pacientes con HPN por el ataque del complemento presentan
exocitosis formando microvesículas de fosfatidil-serina en su superficie externa. Esta fosfatidil-serina
es un potente pro-coagulante, la cual, normalmente está confinada en el interior de la membrana
plasmática, las microvesículas circulantes de las plaquetas de la HPN activa la coagulación
y
probablemente contribuye a la trombofilia en la HPN. 9, 10
 depleción Óxido Nítrico (ON): la depleción del óxido nítrico está asociada con el incremento de la
agregación y adhesión plaquetaria y aceleración de la formación del coágulo. 11
 actividad pro-coagulante de las membranas eritrocitarias o la liberación intravascular de ADP por los
eritrocitos.
 hipercoagulabilidad: está relacionado a la deficiencia de la proteína GPI: la vía del inhibidor del factor
tisular, el mayor inhibidor del pro-coagulante Factor Tisular, requiere de la proteína GPI (glicosilfosfatidil-inositol) como co-factor. 12
 deterioro de la fibrinólisis: La Fibinolisis puede también estar comprometido en la HPN, porque las
células sanguíneas han perdido el receptor GPI para el activador del plasminógeno tipo uroquinasa.
La uroquinasa normalmente fracciona el plasminógeno para generar la plasmina, regulando la
26
GUÍA DE HPN ‐ SVH
fibrinólisis. Finalmente, la vía del inhibitor del factor tisular, el mayor inhibidor del procoagulante factor
tisular, requiere GPI como cofactor. 13
La probabilidad de aparición de un evento trombótico es directamente proporcional a la cantidad de
polimorfonucleares HPN de tipo III, pero incluso en pacientes con clones HPN de menor tamaño este
riesgo es superior a la población normal.
PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS
La mayoría de los pacientes fallecen por complicaciones trombóticas y hemorrágicas, por lo que estas
posibilidades deben manejarse con especial interés.
El uso de agentes fibrinolíticos (estreptoquinasa, uroquinasa , r-tPA) debe considerarse en pacientes
con trombosis de grandes vasos, si el trombo tiene menos de 3-4 días de evolución y no hay
contraindicaciones. 14, 15,16,17
Estreptokinasa
rt-PA
5.000 IU/h
0,5, 1, 3 o 10mg/h (max. 30 mg)
En los pacientes con síndrome de Budd-Chiari este manejo puede disminuir considerablemente la
aparición de complicaciones a largo plazo. Sin embargo la fibrinólisis debe emplearse con precaución
en fenómenos de trombosis venosa cerebral debido a la posibilidad de hemorragia a dicho nivel.
El siguiente paso en el manejo de la trombosis consiste en la instauración de tratamiento con heparina
utilizando las pautas habituales de dosificación y seguimiento. En raros casos, el empleo de heparina se
ha relacionado con activación del complemento y agravamiento o desencadenamiento de episodios
hemolíticos. 15,16, 17
HNF
(Heparina No Fraccionada)
5.000 UI/8h
Hacer ajustes con controles de
PTTa manteniendo una R 2,0
HBPM
(Heparina Bajo Peso Molecular)
Riesgo moderado:
Bemiparina 2500UI/24 h
Dalteparina 2500 UI/24h
Enoxaparina 20mg/24h
Nadroparina 2850 UI/24h
Alto riesgo:
Bemiparina 3500 UI/24h
Dalteparina 5000 UI/24h
Enoxaparina 40mg/24h
Nadroparina 3800 UI/24 h
Fondaparinux
ER* severa:
Enoxaparina 20 mg/24h
ER* severa:
(DC <30 mL/min) NO
2,5mg/día
*ER(Enfermedad Renal)
Por último, cabe destacar el papel de los anticoagulantes orales durante al menos 6 meses después del
primer episodio, manteniendo un rango terapéutico de PT-INR entre 2,0 y 3,0 (recordar hacer los
27
GUÍA DE HPN ‐ SVH
controles con reactivos con ISI < de 1,5) recomendándose en las recurrencias la anticoagulación
indefinida.
Las situaciones de alto riesgo como inmovilización, infección o cirugía se asocian con una elevada
incidencia de trombosis, por lo que se aconseja la profilaxis mediante la administración de heparina de
bajo peso molecular.18
REFERENCIAS
1. International PNH Group et al. Blood 2005; 106(12):3
2. Hillmen P et al. Blood 2007; 110(12): 4123-4128.
3. De Latour. Blood 2008; 112:3099-3106.
4. Ray JG et al. Haemostasis 2000; 30: 103-117.
5. Hill A et al. Br J Haematol 2007; 137: 181-192.
6. Lee JW et al. Hematologica 2010; 95 (s2): Abstract 505-506.
7. Meletis J et al. Haema 2001; 4: 79-88.
8. Brodsky RA. Ann Intern Med 2008; 148(8):587-595.
9. Wiedmer T et al. Blood 1993; 82:1192-1196.
10. Hugel B et al. Blood 1999; 93:3451-3456.
11. Rother RP et al. JAMA 2005; 293:1653-1662.
12. Maroney SA et al. J Thromb Haemost 2006; 4:1114-1124.
13. Ploug M et al. Blood 1992; 79:1447-55.
14. McMullin MF et al. J Intern Med 1994; 235:85-87.
15. IV Consenso de Enfermedad Tromboembólica Arterial y Venosa. Med Interna (Caracas) 2009;
25(3): 154–181.
16. Gómez-Outes A et al. Current Drug Discovery Technologies, 9: 83-104, 2012.
17. Guyatt GH et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. CHEST 2012;
141 (suppl 2): 7S-47S.
18. Luzzatto L. Hematology 2000; 18:82-87.
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
SECCIÓN IV. HPN Y EMBARAZO
EL EMBARAZO EN LA MUJER CON HPN
Jaime Bracho, Médico Hematólogo, Valle de la Pascua.
La HPN tiene su debut en la mayoría de los casos en edad juvenil, no es por tanto infrecuente que
muchas de las mujeres afectas de HPN estén en su periodo vital fértil y tengan embarazos una vez que
ya se ha diagnosticado la enfermedad. Hasta muy recientemente, a las mujeres con HPN se les sugería
no quedar embarazadas por el riesgo incrementado de sucesos tromboembólicos durante el embarazo
y el parto, con riesgo para la madre y el feto. Cerca de 100 casos de mujeres embarazadas con HPN
han sido reportados en la literatura (1).
Ray y colaboradores en el año 2000 (2) y luego Fieni y colaboradores en el 2006 (3) reportaron una tasa
de mortalidad materna del 12 al 20%, con un 12% de eventos trombóticos. También indicaron una tasa
de mortalidad fetal de 8%, con sólo un 50% de embarazos que llegan a término y cerca de un 30% de
partos por vía vaginal.
La mas reciente experiencia del grupo francés reportada por Guibert y colaboradores (4) en el 2011,
concluyen con una mortalidad materna de 8% y una mortalidad fetal de 4%.
La evaluación durante el embarazo, tanto por hematólogos como por obstetras es vital, dada las
diversas situaciones derivadas de los cambios fisiológicos y de las frecuentes complicaciones asociadas
con el embarazo que pueden similar una crisis de HPN (Tabla 1).
Tabla 1. Cuadro comparativo HPN / HELLP / Preeclampsia
Datos Clínicos/Laboratorio
Anemia
Hemólisis Microangiopática
Trombocitopenia
LDH aumentada
Dolor abdominal
Enzimas hepáticas aumentadas
Hipertensión
Proteinuria
Insuficiencia Renal Aguda
Cefalea/cambios visuales
HPN HELLP Preeclampsia
+++
+++
+
+/+++
+
+++
+++
++
+++
+++
+
++
++
++
+
+++
++
++
+++
+
+++
+++
+
+
+
+
+
++
Tomado de Danilov et al. Leuk Res. 2010 May;34(5):566-71
La Preeclampsia y el Síndrome HELLP pueden ser difíciles de distinguir de una crisis de HPN (5).
29
GUÍA DE HPN ‐ SVH
Durante el embarazo, tanto la hemólisis como la anemia son frecuentemente más severas, por lo que
requieren mayor número de transfusiones. Aun así, las complicaciones postparto son más frecuentes
que durante la gestación o durante el parto (4).
El manejo rutinario convencional se mantiene en base a la terapia transfusional con componentes
sanguíneos para la anemia o trombocitopenia sintomática y la mayoría los requerirán en algún momento
del embarazo (3,4). Es importante evitar la transfusión de componentes ricos en Complemento, tales
como el Plasma Fresco Congelado. Los Concentrados Globulares o Plaquetarios deben ser
leucodepletados (6) y ya se acepta que no requieren ser “lavados” (7).
En cuanto a los suplementos vitamínicos, se acepta que tienen una necesidad aumentada tanto de
hierro como de acido fólico y deben iniciarlos al detectar el embarazo (6).
Un punto inicialmente controversial, fue el manejo de la anticoagulación. En la actualidad, dado el
aumentado riesgo de eventos tromboembólicos que ocurren durante todo el embarazo y particularmente
en el primer trimestre, la recomendación general es que la Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM) se
inicie tan pronto se detecte el embarazo (6). Expertos como Brodsky (8) sugieren iniciar Enoxaparina a
1 mg/kg SC cada 12 horas durante todo el embarazo y se cambia a heparina no fraccionada, al
momento del parto, en caso de Cesárea planificada.
Para el parto, Melo A. y colaboradores (9), del grupo portugués, sugieren, siempre que sea posible, la
vía vaginal por su conocido menor riesgo de trombosis que la vía Cesárea. La dificultad para el parto
normal se ha atribuido a la distonía del músculo liso asociado a hemólisis, vasculopatía y disfunción
endotelial, por lo cual la Cesárea es frecuente (3). Así mismo, García-Re (10) y Stocche (11) preconizan
la analgesia epidural en la vía vaginal, para evitar el estrés intraparto y disminuir así las posibilidades de
aparición de una crisis hemolítica y cuadros de tromboembolia. Kjaer (12) sugiere la anestesia general
para las Cesáreas, en el caso de trombocitopenia severa.
Buenas nuevas han llegado para el manejo del embarazo en la mujer con HPN, gracias al empleo del
innovador bloqueante de la fracción C5 del complemento, Eculizumab. El grupo del Reino Unido,
liderado por Kelly (13), pionero en el tratamiento de la enfermedad, ha descrito siete pacientes tratadas
con Eculizumab en diferentes fases del embarazo, incluyendo las dos primeras mujeres tratadas desde
la concepción hasta el parto. El tratamiento fue seguro y parece disminuir la tasa y gravedad de
complicaciones derivadas de la HPN y el embarazo y parto. En los casos descritos no se afectaron
desfavorablemente los fetos. Así mismo, el fármaco no paso a la leche materna, por lo que no existe
problema alguno para los hijos de las pacientes que quieran emplear lactancia materna. Recomendaron
realizar ajustes de dosificación, debidos a los cambios en el volumen de distribución atribuible al
embarazo. Señalan además que la HBPM también se debe iniciar tan pronto como se confirme el
embarazo y continuarse durante 6 semanas después del parto.
30
GUÍA DE HPN ‐ SVH
Estos resultados han sido avalados por otros grupos médicos, tales como Danilov en Boston (6) y
Marasca en Italia (14), quienes reportan casos de pacientes con HPN tratadas con Eculizumab, con
curso muy favorable del embarazo y el parto.
La mas reciente experiencia del grupo del Reino Unido, es un caso reportado por Naeem (15), de una
paciente con HPN que ha estado tratada con Eculizumab durante 10 años y durante este tiempo ha
tenido 2 embarazos con éxito y ahora, en el 2012, está embarazada por tercera vez.
A la vista de estos resultados, actualmente puede plantearse un embarazo y parto con menos riesgos
para la madre y el feto en pacientes afectas de HPN, quienes deben ser estrechamente monitorizadas
durante el embarazo, por especialistas en Hematología así como de Obstetricia.
REFERENCIAS
1. Bjorge L, Ernst P, Haram KO. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pregnancy. Acta Obstet
Gynecol Scand 2003;82:1067–71.
2. Ray JG, Burows RF, Ginsberg JS, Burrows EA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the risk of
venous thrombosis: review and recommendations for management of the pregnant and nonpregnant
patient. Haemostasis 2000; 30: 103-17.
3. Fieni S, Bonfanti L, Gramellini D, Benassi L, Delsignore R. Clinical management of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria in pregnancy: a case report and updated review. Obstetrical and
Gynecological Survey 2006; 61: 593-601.
4. de Guibert S, Peffault de Latour R, Varoqueaux N, Labussière H, Rio B, Jaulmes D, Eveillard JR,
Dulucq S, Stoppa A-M, Bouscary D, Girodon F, Bonnotte B, Laskri D, Socié G, and Lamy T. Paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria and pregnancy before the eculizumab era: the French experience.
Haematologica 2011;96(9):1276-1283.
5. Mann-Ling Chen, Chen-Hsiang Yu, Fong-Ming Chang, Pao-Lin Kuo. Paroxysmal Nocturnal
Hemoglobinuria superimposed with preeclampsia. Taiwanese J Obstet Gynecol 2006;45(3):276–278.
6. Danilov AV, Brodsky RA, Craigo S, Smith H, Miller KB. Managing a pregnant patient with paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria in the era of eculizumab. Leuk Res. 2010 May;34(5):566-71.
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a myth revisited. Transfusion 1989;29:683–5.
8. Brodsky, Robert A. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2009;113:6522-6527.
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
9. Melo A., Gorgal-Carvalho R., Amaral J., Marques M. C., Andrade J., Guimarães J. T., Guimarães M.
Clinical management of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in pregnancy: three case reports. Blood
Transfus 2011;9:99-103.
10. García-Ré M.E., Guilabert A., Toledano C., Hijona J.J., Gómez-Arias J. y Torres J. Hemoglobinuria
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Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and Thrombocytopenia. Anesth Analg 2004;98:1471–2.
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paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab. Br J Haematol 2010; 149: 446-50.
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PNH: another eculizumab baby. Br J Haematol. 2010 Sep;150(6):707-8.
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Embarazo: caso clínico. Revista HPN: Casos clínicos. Julio 2012. www.casosclinicoshpn.com
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
SECCIÓN V. EMERGENCIAS EN HPN
MANEJO DEL PACIENTE CON HPN EN SITUACIONES DE EMERGENCIA
Dr. Joaquin Inaty Lamillo, Médico Hematólogo, Clínica la Florida, Caracas.
Considerando los polimorfismos de los síntomas en los pacientes con HPN, son diversas las situaciones
que se pueden presentar y que pudiéramos considerar emergencia. Siempre es importante recordar que
(1):
1. Los síntomas pueden imitar una situación quirúrgica
2. Las emergencias reales requieren tratamiento de urgencia (Síndrome Budd Chiari, insuficiencia
renal, trombosis venosa cerebral)
3. Las medidas terapéuticas para los problemas específicos en pacientes con HPN que han
recibido trasplante, son los mismos que para cualquier otro paciente que haya recibido trasplante
de células madres.
Crisis de dolor abdominal
Tienen una etiología incierta pero probablemente sean causadas por microtrombos mesentéricos. Ante
un dolor abdominal hay que considerar una crisis hemolítica pero también un Sindrome de Budd Chiari.
Como medida inmediata se debe hacer un diagnóstico diferencial con un cuadro quirúrgico agudo
(apendicitis, peritonitis, cólico biliar). Las medidas terapéuticas inmediatas incluyen el uso de
analgésicos con o sin antiespasmódicos. El uso de morfina solo para pacientes con dolor intenso
(>7/10) y después de habernos asegurado que no se trata de un abdomen quirúrgico.
El dolor abdominal está asociado con 2.2 veces incremento del riesgo de mortalidad comparado con
pacientes sin dolor abdominal (2).
Todavía está por determinar el papel de la anticoagulaciòn, inhibición del complemento y
suplementación con óxido nítrico en el manejo del dolor abdominal (3).
Sindrome de Budd Chiari
Se debe considerar un diagnóstico diferencia en todo paciente con dolor abdominal y ascitis
acompañada de severa autolisis hepática. Medida de diagnòstico inmediato: ecosonograma abdominal.
Medida terapéutica inmediata: ninguna antes de trasladar a una unidad de cuidados intensivos, excepto
en pacientes en shock (1).
Trombosis Venosa Cerebral
Ante un paciente con cefalea severa y persistente, con o sin focalización, se debe considerar una
trombosis venosa cerebral. De inmediato, para realizar el diagnòstico, se recomienda una angio RMN y
como medida terapéutica inmediata no se recomienda ninguna antes de trasladar a una unidad de
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
cuidados intensivo excepto pacientes en coma (1). Para trombosis cerebral se debe usar una terapia
antiedema (dexametasona o manitol) y anticoagulaciòn (4). Pacientes con trombosis deben recibir
profilaxis manteniendo INR de 2,0 a 2,5. En el pasado, los pacientes eran mantenidos con
anticoagulaciòn de por vida aunque esto ha cambiado con el uso de Eculizumab que parece reducir la
incidencia de trombosis (5).
Crisis hemolítica e Insuficiencia Renal
La insuficiencia renal debe ser considerada en todo paciente con crisis hemolítica severa, con
frecuencia acompañada de febrícula y de dolor abdominal. Como medida de diagnóstico inmediato
solicitar química sanguínea, que incluya urea y creatinina, y electrocardiograma debido a la
hipercalemia. Se debe hospitalizar en una unidad de cuidados intensivos (1). Los corticosteroides, tanto
para la hemólisis crónica como para la exacerbación hemolítica aguda, son objeto de debate y algunos
miembros del Grupo Internacional de Interés en HPN no apoyan su uso en ninguna circunstancia. Sin
embargo, algunos pacientes responden dramáticamente a una dosis de prednisona entre 0,25 mg a 1
mg/kg por día (3).
Las transfusiones además de incrementar la hemoglobina pueden disminuir la hemólisis por supresión
de la eritropoyesis, pero pudieran inducir hemólisis como consecuencia de la infusión de pequeñas
cantidades de plasma del donante (6). Se recomienda la hemofiltraciòn para prevenir las reacciones
transfusionales debido a la interacción entre leucocitos del donante y anticuerpos del receptor (3).
Pacientes tratados con Eculizumab
Ante cualquier paciente con febrícula considerar la posibilidad de infección por meningococo. Realizar
hemocultivos y punción lumbar ante la sospecha de Purpura fulminans. De inmediato transferir a una
unidad de cuidados intensivos (1)
Recordar (1):
-
Ninguna droga dispara las crisis hemolíticas. Precaución al usar anestesia general en un
paciente recibiendo Eculizumab por el riesgo de severa crisis hemolítica.
-
Medir la temperatura ante cualquier infección.
-
Evaluar factores de riesgos para eventos tromboembòlicos
-
Realizar hematologías y evaluar la necesidad de transfusiones.
-
Evaluar y localizar cualquier dolor
-
Monitorear el comienzo de infección en pacientes con catéteres
-
En caso de vómitos usar antieméticos
-
En caso de dolor abdominal usar analgésicos tipo II (opiodes suaves).
REFERENCIAS
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
1. http://www.orpha.net
2. Lee JW, Jang JH, Lee JH, Yoon SS, Kin JS, Cho DY et al. High prevalence and mortality
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Haematologica 2010;95(52) abstrat 505
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5. Endo M, Ware RE, Vreeke TM, Singh SP, Howard TA, Tomita A, et al. Molecular basis of the
heterogeneity of expression of glycosyl phosphatidylinositolanchored proteins in paroxismal
nocturnal hemoglobinuria. Blood 1996;87:2546-2557
6. Brecher ME and Taswell HF. Paroxismal nocturnal hemoglobinuria and the transfusión of washed
red cell: a myth revisited. Transfusion 1989;29:681-685
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
SECCIÓN VI. REGISTRO VENEZOLANO DE HPN
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
SECCIÓN VII. REFERENCIAS
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GUÍA DE HPN ‐ SVH
SECCIÓN VIII. ADDENDUM
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